光相干断层扫描(OCT)技术在神经眼科的应用日益广泛。研究发现, 视神经炎(ON)、非动脉炎性前部缺血性视神经病变及外伤性视神经病变视盘周围神经纤维层(RNFL)厚度均变薄。遗传性视神经病变视盘RNFL厚度变薄部位局限在颞侧; 黄斑部视网膜厚度变薄部位发生在鼻侧, 与盘斑束位置一致。随着高清OCT的普及, 黄斑部神经节细胞复合体(GCC)的变化在神经眼科疾病的意义也日益受到重视, 已有研究发现, GCC与ON视功能预后密切相关。神经眼科疾病的这些OCT特征将为其诊断及鉴别诊断带来更多帮助。
引用本文： 彭春霞, 魏世辉. 光相干断层扫描技术在神经眼科应用的现状. 中华眼底病杂志, 2014, 30(6): 633-636. doi: 10.3760/cam.j.issn.1005-1015.2014.06.030 复制
随着影像学技术的快速发展，高清、频域光相干断层扫描(OCT)的轴向分辨率已达到1 μm，使活体视网膜的观察达到病理组织检查效果，为神经眼科疾病的诊断及鉴别诊断，特别是多发性硬化(MS)及视神经脊髓炎(NMO)相关性视神经炎的鉴别诊断带来突破性进展[1, 2]。但是关于OCT检查在神经眼科疾病的诊断与研究的综合性文章刊出尚少。现就视网膜神经纤维层(RNFL)厚度、黄斑厚度及视网膜各层厚度在视神经炎(ON)、非动脉炎性前部缺血性视神经病变(NAION)、外伤性视神经病变(TON)及遗传性视神经病变等神经眼科疾病的典型变化进行综述。
1 OCT技术工作原理及发展史
OCT技术基于弱相干干涉测量法的基本原理[3]，对生物组织不同深度入射弱相干光的背向反射或散射信号，通过扫描得到二位或三维的成像[4]。1987年Takada研究出的低相干测量法和Youngquist[3]研究出的光学相干反射计，为OCT的发明奠定了基础。1991年以Huang等[5]为首的美国麻省理工学院团队，首先报道了OCT技术，并应用此技术观察了第一幅离体视网膜和视盘图像。1995年OCT作为划时代的非侵入性的影像学诊断技术, 正式应用于眼科临床。1996年德国Carl Zeiss公司生产OCT1(100 A扫描/s，16 μm轴向分辨率)。2006年频域OCT原型机问世，它采用了Fourier变换将信号函数从时域转换为频域，将扫描速度提高到25000～40000A扫描/s，轴向分辨率提高到2 μm。最近微OCT技术使轴向及水平方向分辨率均达到1 μm，使活体视网膜检测接近病理组织学检查水平[6-8]。新一代频域OCT不仅在测量轴向分辨率上有质的飞跃，而且在测量范围上也逐渐扩大。在扫描面积上, 可以测量后极部、任一选定区域视网膜厚度。在深度上，深度加强成像技术、偏振敏感OCT及扫描光源OCT, 使扫描深度达到脉络膜、巩膜层面[9-11]。另外，德国Heidelberg公司的Spectralis OCT将OCT成像与眼底血管造影联合，实现了视网膜形态学检查与血管功能学检查的实时、共定位，给眼科疾病的诊断及治疗带来新的突破[12]。
2 OCT技术在神经眼科领域的应用
神经眼科疾病主要包括ON、NAION、遗传性视神经病变、Behbehani[13]。NAION是除了青光眼外导致50岁以上人群视力丧失的最常见原因；TON常见于年轻人，造成的社会影响较大[14, 15]。这些疾病除了早期的视盘水肿和晚期的视神经萎缩外，眼底视神经及视网膜形态学改变常规的眼科检查难以观察。高清OCT可以观察到神经纤维及神经节细胞层(GCL)的变化，为观察这些疾病的形态学特点提供良好的技术平台。另外此类眼病的发病机制不同，造成视神经及视网膜损伤部位及程度也各有其特点。如ON是由于炎症导致的视神经轴索的脱髓鞘损伤，随着炎症消退视功能可再恢复。它主要造成视神经的损伤及神经节细胞的功能下降[16, 17]。而NAION是由于后睫状动脉阻塞，视神经节段性的、急性、缺血性损伤，导致神经节细胞死亡及视神经萎缩[17]。遗传性视神经病变主要包括Leber病(LHON)和显性遗传性视神经萎缩(DOA), 均是由于线粒体呼吸链功能障碍，能量缺乏导致神经节细胞及其轴索的损伤，首先累及乳斑束(PMB)[18-20]。虽然这些疾病的发病机制不同，但发病早期的表现相似，均表现视盘水肿或正常眼底。发病晚期却由于发病机制不同，视神经及视网膜损伤形态学变化各有其特点，这给采用OCT观察及研究不同神经眼科疾病的视神经及视网膜损伤的形态学特点奠定了理论基础。
2.1 ON视神经及视网膜损伤
ON是由于炎症造成视神经轴索的脱髓鞘损伤，随着炎症消退视功能可再恢复。它主要造成视神经的损伤及神经节细胞的功能下降。根据ON的表型特征分为，MS相关性ON(MS-ON)、NMO相关性ON(NMO-ON)、单次发作孤立性ON、复发孤立性ON、慢性复发性炎性视神经病变和其它未分型的ON[18]。其中关于MS-ON和NMO-ON的研究较多。OCT检查不仅为两种ON的鉴别诊断带来帮助，也给研究中枢神经脱髓鞘病变提供了窗口[16-23]。多项研究表明，在MS及NMO-ON中，黄斑部神经节细胞复合体(GCC)厚度及内丛状层(IPL)厚度明显下降，较视盘RNFL厚度更能反应视神经损伤的程度[23-25]。而且在未患ON的MS、NMO及长节段脊髓炎的患者，这些指标也较正常人降低。在MS-ON与NMO-ON对照研究中发现，NMO-ON视盘周围RNFL、GCL厚度变薄比MS-ON的程度重，视功能损伤也相应加重[1]。当视盘周围RNFL厚度丢失大于15 μm时, 应考虑是否患有NMO的可能[26]。另有研究表明，内核层的增厚与MS及NMO与全身病情严重程度呈正相关[27]。这些研究结果为ON与其它视神经病变鉴别诊断，及MS和NMO的诊断提供帮助。但是以上关于MS-ON与NMO-ON的研究结果多为神经内科医生完成，对于其它类型ON的研究及视神经损伤与视功能损伤相关性研究的较少。
在对ON的研究中发现，在一些MS-ON及NMO-ON患者的黄斑部内核层出现囊样水肿，范围一般超过2个连续的OCT扫描层面，称为微囊样黄斑水肿(MME)。它是2012年由Gelfand等[28]首次在MS-ON中发现并定义的，后来又在NMO-ON中发现。并发现MME预示神经炎症病变重，是视功能损伤及全身病情严重的程度的危险因素[27, 28]。MME曾被认为是脱髓鞘性ON所特有的现象, 接着又在遗传性视神经病变、NAION及TON等多种病因造成视神经萎缩的眼中发现，证明MME并不是脱髓鞘性视神经病变所特有的[29]。Abegg等[30]多个研究结果发现, MME的出现与GCL及RNFL层变薄有关。推测它是逆行性的视网膜内核层退行性病变，导致液体重吸收障碍所致。但是MME是否伴有血视网膜屏障的损伤，或液体重吸收的障碍还有待于证实。
2.2 NAION视神经及视网膜损伤
NAION有典型的临床表现，诊断并不困难。但随着糖尿病及高血压等基础病发病的年轻化，临床表现也呈复杂多样化，有时难以与ON相鉴别。NAION是由于后睫状动脉阻塞，造成神经节细胞缺血性死亡及视神经萎缩。在OCT上的表现与ON相比，黄斑部GCL及视盘周围RNFL变薄的程度重、发展快，而且呈不可逆性。研究表明，NAION患者出现视力下降同时出现视神经水肿，很快转变为视神经萎缩。80%的患者发病后2个月视盘周围RNFL变薄，6个月后RNFL厚度稳定，不再丢失[31, 32]，而ON发病6个月后，RNFL厚度仍持续变薄[33]。在损伤部位上与视野损伤有高度一致性，视盘周围RNFL、黄斑厚度及GCC厚度与相应部位视野损伤有高度相关性，其中黄斑厚度与视野损伤相关性最大[14, 34, 35]。另外与陈旧性视网膜动脉阻塞相比，NAION的黄斑厚度变薄的程度要轻[36]。这些损伤特点，给NAION的诊断及鉴别诊断提供了线索。
2.3 遗传性视神经病变视神经及视网膜损伤
LHON和DOA等遗传性视神经病变, 均是由于线粒体呼吸链功能障碍造成能量缺乏，导致神经节细胞及其轴索的损伤。由于PMB的神经纤维直径较细、主要传递黄斑部的视觉信息，耗能高，所以最先受累[20]。目前这方面的研究多为观察视盘周围RNFL的厚度。3种眼病均首先累及视盘颞侧及下方的RNFL，这与LHON患者尸体解剖观察到的视盘颞下方RNFL最薄结果一致[37, 38]。LHON患者早期出现视盘周围RNFL增厚，晚期上、下方及鼻侧相继变薄，最后仅留鼻上方未受损[38], 这也与我们课题组前期的研究结果一致[39]。另外我们最近研究发现，LHON患者黄斑部3 mm半径内环的上、鼻、颞及下方四个象限，与6 mm直径外环鼻侧视网膜容积变薄[40]。这些研究报道证实了，遗传性视神经病变首先累及PMB的结论。与LHON患者相比，DOA患者的视盘周围RNFL呈渐进性的变薄，范围大、变薄程度重，有全身症状的DOA患者变薄程度更重[41-43]。这给临床诊断提供线索，但是目前关于这类疾病黄斑部RNFL及GCC等亚层视网膜变化的研究还未见报道。
2.4 其它视神经病变视神经及视网膜损伤
放射性视神经病变(RION)发病率虽然较低，但可造成视力严重下降[44, 45]。其发病机制存在较多争议，多数认为放射线首先造成神经胶质细胞和血管内皮细胞的损伤。但具体发病机制还不清楚，也无明确有效的治疗方法。临床上主要表现视神经萎缩，少数直接损伤视盘的患者表现视盘水肿[46]。它在RNFL、GCC等视网膜形态学上的特征性变化，以及其与视功能损伤的相关性的研究较少。另外对于TON，机械损伤和血循环的障碍，是造成视神经纤维丢失及神经节细胞减少的主要原因[47-49]。但目前的研究仍局限在视盘周围RNFL及黄斑容积的观察。对TON的GCC变化，还处在研究动物模型阶段。临床上观察外伤后2周内视盘周围RNFL略有增厚，4周后开始迅速变薄，12周时减少58%~59%[50, 51]。动物实验研究结果表明视神经损伤后21 d时，神经节细胞丢失约60%~80%，而且神经节细胞的丢失出现在神经纤维丢失之前[52, 53]。
3 存在的问题与展望
OCT对不同神经眼科疾病视盘周围RNFL、黄斑容积、GCC等视网膜亚层损伤特点的观察，给神经眼科疾病的诊断、鉴别诊断及临床上治疗方案的制定提供了有利的帮助。但是研究多局限于ON、NAION及遗传性视神经病变，对RON、TON及乙胺丁醇中毒性视神经病变等其它神经眼科疾病研究较少。另外由于人种的不同视神经疾病临床特点也不同，正常参数也存在差异[16, 54]。而目前上述研究结果均以美国或欧洲人群为观察对象，中国人群在这方面有何特点，还有待于进一步研究。另外国内临床上使用的OCT，其测量软件中正常参考值也是基于美国及欧洲人群，用于中国人群会出现误差，这些都有待于研究、更正。
随着影像学技术的快速发展，高清、频域光相干断层扫描(OCT)的轴向分辨率已达到1 μm，使活体视网膜的观察达到病理组织检查效果，为神经眼科疾病的诊断及鉴别诊断，特别是多发性硬化(MS)及视神经脊髓炎(NMO)相关性视神经炎的鉴别诊断带来突破性进展[1, 2]。但是关于OCT检查在神经眼科疾病的诊断与研究的综合性文章刊出尚少。现就视网膜神经纤维层(RNFL)厚度、黄斑厚度及视网膜各层厚度在视神经炎(ON)、非动脉炎性前部缺血性视神经病变(NAION)、外伤性视神经病变(TON)及遗传性视神经病变等神经眼科疾病的典型变化进行综述。
1 OCT技术工作原理及发展史
OCT技术基于弱相干干涉测量法的基本原理[3]，对生物组织不同深度入射弱相干光的背向反射或散射信号，通过扫描得到二位或三维的成像[4]。1987年Takada研究出的低相干测量法和Youngquist[3]研究出的光学相干反射计，为OCT的发明奠定了基础。1991年以Huang等[5]为首的美国麻省理工学院团队，首先报道了OCT技术，并应用此技术观察了第一幅离体视网膜和视盘图像。1995年OCT作为划时代的非侵入性的影像学诊断技术, 正式应用于眼科临床。1996年德国Carl Zeiss公司生产OCT1(100 A扫描/s，16 μm轴向分辨率)。2006年频域OCT原型机问世，它采用了Fourier变换将信号函数从时域转换为频域，将扫描速度提高到25000～40000A扫描/s，轴向分辨率提高到2 μm。最近微OCT技术使轴向及水平方向分辨率均达到1 μm，使活体视网膜检测接近病理组织学检查水平[6-8]。新一代频域OCT不仅在测量轴向分辨率上有质的飞跃，而且在测量范围上也逐渐扩大。在扫描面积上, 可以测量后极部、任一选定区域视网膜厚度。在深度上，深度加强成像技术、偏振敏感OCT及扫描光源OCT, 使扫描深度达到脉络膜、巩膜层面[9-11]。另外，德国Heidelberg公司的Spectralis OCT将OCT成像与眼底血管造影联合，实现了视网膜形态学检查与血管功能学检查的实时、共定位，给眼科疾病的诊断及治疗带来新的突破[12]。
2 OCT技术在神经眼科领域的应用
神经眼科疾病主要包括ON、NAION、遗传性视神经病变、Behbehani[13]。NAION是除了青光眼外导致50岁以上人群视力丧失的最常见原因；TON常见于年轻人，造成的社会影响较大[14, 15]。这些疾病除了早期的视盘水肿和晚期的视神经萎缩外，眼底视神经及视网膜形态学改变常规的眼科检查难以观察。高清OCT可以观察到神经纤维及神经节细胞层(GCL)的变化，为观察这些疾病的形态学特点提供良好的技术平台。另外此类眼病的发病机制不同，造成视神经及视网膜损伤部位及程度也各有其特点。如ON是由于炎症导致的视神经轴索的脱髓鞘损伤，随着炎症消退视功能可再恢复。它主要造成视神经的损伤及神经节细胞的功能下降[16, 17]。而NAION是由于后睫状动脉阻塞，视神经节段性的、急性、缺血性损伤，导致神经节细胞死亡及视神经萎缩[17]。遗传性视神经病变主要包括Leber病(LHON)和显性遗传性视神经萎缩(DOA), 均是由于线粒体呼吸链功能障碍，能量缺乏导致神经节细胞及其轴索的损伤，首先累及乳斑束(PMB)[18-20]。虽然这些疾病的发病机制不同，但发病早期的表现相似，均表现视盘水肿或正常眼底。发病晚期却由于发病机制不同，视神经及视网膜损伤形态学变化各有其特点，这给采用OCT观察及研究不同神经眼科疾病的视神经及视网膜损伤的形态学特点奠定了理论基础。
2.1 ON视神经及视网膜损伤
ON是由于炎症造成视神经轴索的脱髓鞘损伤，随着炎症消退视功能可再恢复。它主要造成视神经的损伤及神经节细胞的功能下降。根据ON的表型特征分为，MS相关性ON(MS-ON)、NMO相关性ON(NMO-ON)、单次发作孤立性ON、复发孤立性ON、慢性复发性炎性视神经病变和其它未分型的ON[18]。其中关于MS-ON和NMO-ON的研究较多。OCT检查不仅为两种ON的鉴别诊断带来帮助，也给研究中枢神经脱髓鞘病变提供了窗口[16-23]。多项研究表明，在MS及NMO-ON中，黄斑部神经节细胞复合体(GCC)厚度及内丛状层(IPL)厚度明显下降，较视盘RNFL厚度更能反应视神经损伤的程度[23-25]。而且在未患ON的MS、NMO及长节段脊髓炎的患者，这些指标也较正常人降低。在MS-ON与NMO-ON对照研究中发现，NMO-ON视盘周围RNFL、GCL厚度变薄比MS-ON的程度重，视功能损伤也相应加重[1]。当视盘周围RNFL厚度丢失大于15 μm时, 应考虑是否患有NMO的可能[26]。另有研究表明，内核层的增厚与MS及NMO与全身病情严重程度呈正相关[27]。这些研究结果为ON与其它视神经病变鉴别诊断，及MS和NMO的诊断提供帮助。但是以上关于MS-ON与NMO-ON的研究结果多为神经内科医生完成，对于其它类型ON的研究及视神经损伤与视功能损伤相关性研究的较少。
在对ON的研究中发现，在一些MS-ON及NMO-ON患者的黄斑部内核层出现囊样水肿，范围一般超过2个连续的OCT扫描层面，称为微囊样黄斑水肿(MME)。它是2012年由Gelfand等[28]首次在MS-ON中发现并定义的，后来又在NMO-ON中发现。并发现MME预示神经炎症病变重，是视功能损伤及全身病情严重的程度的危险因素[27, 28]。MME曾被认为是脱髓鞘性ON所特有的现象, 接着又在遗传性视神经病变、NAION及TON等多种病因造成视神经萎缩的眼中发现，证明MME并不是脱髓鞘性视神经病变所特有的[29]。Abegg等[30]多个研究结果发现, MME的出现与GCL及RNFL层变薄有关。推测它是逆行性的视网膜内核层退行性病变，导致液体重吸收障碍所致。但是MME是否伴有血视网膜屏障的损伤，或液体重吸收的障碍还有待于证实。
2.2 NAION视神经及视网膜损伤
NAION有典型的临床表现，诊断并不困难。但随着糖尿病及高血压等基础病发病的年轻化，临床表现也呈复杂多样化，有时难以与ON相鉴别。NAION是由于后睫状动脉阻塞，造成神经节细胞缺血性死亡及视神经萎缩。在OCT上的表现与ON相比，黄斑部GCL及视盘周围RNFL变薄的程度重、发展快，而且呈不可逆性。研究表明，NAION患者出现视力下降同时出现视神经水肿，很快转变为视神经萎缩。80%的患者发病后2个月视盘周围RNFL变薄，6个月后RNFL厚度稳定，不再丢失[31, 32]，而ON发病6个月后，RNFL厚度仍持续变薄[33]。在损伤部位上与视野损伤有高度一致性，视盘周围RNFL、黄斑厚度及GCC厚度与相应部位视野损伤有高度相关性，其中黄斑厚度与视野损伤相关性最大[14, 34, 35]。另外与陈旧性视网膜动脉阻塞相比，NAION的黄斑厚度变薄的程度要轻[36]。这些损伤特点，给NAION的诊断及鉴别诊断提供了线索。
2.3 遗传性视神经病变视神经及视网膜损伤
LHON和DOA等遗传性视神经病变, 均是由于线粒体呼吸链功能障碍造成能量缺乏，导致神经节细胞及其轴索的损伤。由于PMB的神经纤维直径较细、主要传递黄斑部的视觉信息，耗能高，所以最先受累[20]。目前这方面的研究多为观察视盘周围RNFL的厚度。3种眼病均首先累及视盘颞侧及下方的RNFL，这与LHON患者尸体解剖观察到的视盘颞下方RNFL最薄结果一致[37, 38]。LHON患者早期出现视盘周围RNFL增厚，晚期上、下方及鼻侧相继变薄，最后仅留鼻上方未受损[38], 这也与我们课题组前期的研究结果一致[39]。另外我们最近研究发现，LHON患者黄斑部3 mm半径内环的上、鼻、颞及下方四个象限，与6 mm直径外环鼻侧视网膜容积变薄[40]。这些研究报道证实了，遗传性视神经病变首先累及PMB的结论。与LHON患者相比，DOA患者的视盘周围RNFL呈渐进性的变薄，范围大、变薄程度重，有全身症状的DOA患者变薄程度更重[41-43]。这给临床诊断提供线索，但是目前关于这类疾病黄斑部RNFL及GCC等亚层视网膜变化的研究还未见报道。
2.4 其它视神经病变视神经及视网膜损伤
放射性视神经病变(RION)发病率虽然较低，但可造成视力严重下降[44, 45]。其发病机制存在较多争议，多数认为放射线首先造成神经胶质细胞和血管内皮细胞的损伤。但具体发病机制还不清楚，也无明确有效的治疗方法。临床上主要表现视神经萎缩，少数直接损伤视盘的患者表现视盘水肿[46]。它在RNFL、GCC等视网膜形态学上的特征性变化，以及其与视功能损伤的相关性的研究较少。另外对于TON，机械损伤和血循环的障碍，是造成视神经纤维丢失及神经节细胞减少的主要原因[47-49]。但目前的研究仍局限在视盘周围RNFL及黄斑容积的观察。对TON的GCC变化，还处在研究动物模型阶段。临床上观察外伤后2周内视盘周围RNFL略有增厚，4周后开始迅速变薄，12周时减少58%~59%[50, 51]。动物实验研究结果表明视神经损伤后21 d时，神经节细胞丢失约60%~80%，而且神经节细胞的丢失出现在神经纤维丢失之前[52, 53]。
3 存在的问题与展望
OCT对不同神经眼科疾病视盘周围RNFL、黄斑容积、GCC等视网膜亚层损伤特点的观察，给神经眼科疾病的诊断、鉴别诊断及临床上治疗方案的制定提供了有利的帮助。但是研究多局限于ON、NAION及遗传性视神经病变，对RON、TON及乙胺丁醇中毒性视神经病变等其它神经眼科疾病研究较少。另外由于人种的不同视神经疾病临床特点也不同，正常参数也存在差异[16, 54]。而目前上述研究结果均以美国或欧洲人群为观察对象，中国人群在这方面有何特点，还有待于进一步研究。另外国内临床上使用的OCT，其测量软件中正常参考值也是基于美国及欧洲人群，用于中国人群会出现误差，这些都有待于研究、更正。