玻璃体腔注射抗VEGF药物是目前治疗视网膜静脉阻塞（RVO）黄斑水肿的主要手段，其能明显抑制新生血管，减轻水肿，提高患者视力。但VEGF是血管内皮细胞的存活因子，其是否会导致视网膜缺血进展以及是否对视网膜毛细血管产生影响值得临床关注。就目前来看，大多学者认为，从拱环形态改变以及浅层、深层视网膜毛细血管层量化黄斑中心凹无血管区面积、视网膜无灌注区大小及黄斑区视网膜血流密度等方面观察，抗VEGF药物治疗RVO黄斑水肿并不会加重视网膜毛细血管的闭塞。并且，这些指标的变化可能与患者需要治疗的次数、视力预后等有一定的关系。今后随着OCT血管成像的逐渐普及以及抗VEGF药物治疗次数和时间的延长，期待更大样本、更长随访时间的研究深入分析抗VEGF药物治疗对RVO黄斑水肿患者视网膜毛细血管的确切影响。
引用本文： 李瑾. 抗血管内皮生长因子药物治疗对视网膜静脉阻塞黄斑水肿患者视网膜毛细血管影响的研究现状. 中华眼底病杂志, 2020, 36(3): 253-255. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20180427-00282 复制
黄斑水肿、黄斑区缺血、视网膜无灌注区形成引起视网膜新生血管产生导致的眼底出血、玻璃体积血和新生血管性青光眼等是造成视网膜静脉阻塞（RVO）患者视力丧失的主要原因[1]。玻璃体腔注射抗VEGF药物是目前治疗RVO黄斑水肿的主要手段，其能明显抑制新生血管，减轻水肿，提高患者视力。但临床上很多患者经抗VEGF药物治疗后黄斑水肿容易复发，甚至反复复发后病情越来越重。VEGF是导致病理情况下异常血管生长的重要细胞因子，但同时也是正常血管内皮细胞的存活因子，因此RVO黄斑水肿患者抗VEGF药物治疗是否会导致视网膜缺血进展以及是否对视网膜毛细血管产生影响目前尚不清楚。为此，现就目前应用OCT血管成像（OCTA）观察玻璃体腔注射抗VEGF药物后RVO患者黄斑中心凹无血管区面积（FAZ）、视网膜无灌注区大小及黄斑区视网膜血流密度的变化情况作一综述。
1 FAZ
1995年Parodi等[2]通过FFA观察发现，RVO患者FAZ扩大变形，并将FFA测量FAZ的增大程度作为RVO患者黄斑缺血以及最终视力的预测因素。但FFA中后期荧光素渗漏导致的遮盖效应会导致FAZ和无灌注区之间的边界模糊，影响FAZ面积的测量。近年来开始应用OCTA测量FAZ平均面积，其能将FAZ和无灌注区区分开来，较FFA测量更精细量化和具体[3]。Samara等[4]应用OCTA观察发现，视网膜分支静脉阻塞（BRVO）患者FAZ面积较对侧眼扩大，但仅在视网膜深层扩大。与之类似，Suzuki等[5]也报道，BRVO和视网膜中央静脉阻塞（CRVO）患者FAZ面积均较对侧眼扩大，尤其是在视网膜浅层毛细血管层，而且CRVO较BRVO患者FAZ面积更大。
Ghasemi等[6]应用OCTA观察发现，5例RVO黄斑水肿患者经单次注射抗VEGF药物后（32.5±9.4）d，在浅层和深层视网膜毛细血管网，位于中心凹和旁中心凹的FAZ面积较注射前均无明显差异。这与Michaelides等[7]观察到的糖尿病黄斑水肿患者抗VEGF药物治疗后4个月FAZ面积较治疗前无明显变化的结果基本一致。但也有其他研究发现与此相反的结果，即RVO黄斑水肿患者抗VEGF药物治疗后加速了FAZ面积的扩大。Suzuki等[5]应用OCTA观察12例RVO患者（8例BRVO和4例CRVO）抗VEGF药物治疗前及治疗后6个月FAZ面积的变化情况，其发现视网膜浅层和深层毛细血管层FAZ面积均增大，尤其在视网膜浅层毛细血管层；据此该研究认为，FAZ面积扩大可能与眼内VEGF水平升高有关。同时，Suzuki等[5]还发现，与抗VEGF药物治疗次数多的患者比较，治疗次数少的患者视网膜浅层和深层毛细血管网FAZ面积均更大。因此，其推测更频繁的抗VEGF药物治疗可能抑制FAZ面积的扩大。以上结果说明，抗VEGF药物治疗前后FAZ面积均在视网膜深层更大，但治疗后视网膜浅层FAZ面积扩大率较深层更大。Balaratnasingam等[8]发现，RVO患者的FAZ面积与BCVA密切相关。Suzuki等[5]发现，抗VEGF药物治疗后，虽然RVO患者FAZ面积逐渐扩大，但BCVA却有所提高。
由于目前对于RVO黄斑水肿患者抗VEGF药物治疗后FAZ面积变化的研究多存在样本量小、注射次数少、观察时间短等问题，因此有关RVO黄斑水肿患者在抗VEGF药物治疗后对FAZ面积的更长远影响及FAZ面积与视力预后的相关性需要今后多样本、多次治疗和长期的研究进行探讨。
2 视网膜无灌注区
Campochiaro等[9]应用FFA分析RVO黄斑水肿患者抗VEGF药物治疗后视网膜毛细血管无灌注区的变化，尽管没有明确证据证明患者后极部视网膜无灌注有变化，但治疗后6个月治疗组较对照组视网膜无灌注区更少。因此该研究认为，抗VEGF药物不仅能阻止无灌注区的减少，或许还能够改善视网膜的灌注状态。Suzuki等[5]应用OCTA观察分析13例患者（8例BRVO和5例CRVO）治疗前后视网膜无灌注区的变化也得到了与此相似的结论；与治疗前相比，抗VEGF药物治疗后6个月患者视网膜无灌注区减少，尤其在视网膜深层毛细血管层更为明显。因此其推测，抗VEGF药物治疗能够改善RVO患者富含毛细血管的视网膜深层缺血。同样，有学者随访观察12个月发现，黄斑区视网膜无灌注区在缺血性RVO患者中较为常见，给予其抗VEGF药物治疗后，无灌注区随时间的推移而保持稳定，但少数患者仍有明显的进展[10]。
目前有关抗VEGF药物治疗后视网膜无灌注区面积的变化与治疗次数是否相关尚存争议。Abri等[11]按视网膜无灌注区大小将54例CRVO黄斑水肿患者分为组1（小于5 DD）和组2（大于5 DD），其应用频域OCT和超广角FFA随访观察（16±3）个月发现，抗VEGF药物治疗后两组患者视网膜中心凹厚度无明显差异，但组2平均治疗次数明显多于组1。因此其推测，视网膜无灌注区面积与抗VEGF药物治疗次数呈正相关。但相反，Spaide[12]随访观察28.5个月发现，22例CRVO患者抗VEGF药物治疗后周边视网膜无灌注区面积的变化与注药次数不相关。不同研究得出相反结论的原因可能与样本量和观察时间等因素有关。
3 黄斑区视网膜血流密度
Sellam等[13]应用OCTA观察发现，28例RVO患者（13例CRVO、11例BRVO和4例半侧主干静脉阻塞）治疗前黄斑区血流密度均较健康对照组明显降低；但经抗VEGF药物治疗后平均19周，其毛细血管丛和黄斑拱环形态明显恢复，视网膜浅层及深层毛细血管丛囊肿数量明显减少，浅层毛细血管丛血流密度从治疗前的46.4%稍降低至治疗后的45.0%，浅层和深层毛细血管丛血流密度较治疗前无明显差异。这与Ghasemi等[6]的研究结果类似。Ghasemi等[6]应用OCTA观察发现，5例CRVO黄斑水肿患者经单次抗VEGF药物治疗后（32.5±9.4）d，在浅层和深层视网膜毛细血管网，位于中心凹和旁中心凹的视网膜毛细血管血流密度较治疗前均无明显变化。这些结论也与RVO患者抗VEGF药物治疗后不加重视网膜无灌注区的结论一致[9]。
李可嘉等[14]观察发现，BRVO黄斑水肿患者经连续3次抗VEGF药物治疗后，视网膜浅层毛细血管丛血流密度下降，深层毛细血管丛血流密度变化不明显，FAZ面积逐渐扩大；但与第1次治疗后比较，第2次治疗后深层毛细血管丛血流密度增加，考虑深层毛细血管丛血流密度的改变可能与黄斑水肿多位于深层，抗VEGF药物治疗后黄斑水肿消退，深层视网膜毛细血管重新排列有关。Suzuki等[5]研究结果更为积极，其发现抗VEGF药物治疗能改善视网膜血流，尤其在视网膜深层毛细血管网。既往研究发现，视网膜深层毛细血管层的血流密度远远大于视网膜浅层毛细血管层[15]。这提示视网膜深层毛细血管层对于血流的观察可能更敏感。此结论也与Suzuki等[5]认为抗VEGF药物治疗能够减少视网膜无灌注区的结论相一致。
4 小结
抗VEGF药物治疗RVO黄斑水肿，无论是从拱环形态改变，还是从浅层及深层视网膜毛细血管层量化FAZ面积、视网膜无灌注区大小及黄斑区视网膜血流密度这三个指标，绝大部分学者观察认为抗VEGF药物治疗RVO黄斑水肿并不会加重视网膜毛细血管的闭塞。并且，这些指标可能与患者需要治疗的次数、视力预后等有一定的关系。但目前这方面文献有限，而且大多数研究样本偏少、观察时间较短、治疗次数较少且缺乏对照研究。今后随着OCTA逐渐普及以及抗VEGF药物治疗次数和时间的延长，会有更大样本、更长随访时间的研究去进一步观察和发现RVO黄斑水肿患者抗VEGF药物治疗后的长远疗效。
黄斑水肿、黄斑区缺血、视网膜无灌注区形成引起视网膜新生血管产生导致的眼底出血、玻璃体积血和新生血管性青光眼等是造成视网膜静脉阻塞（RVO）患者视力丧失的主要原因[1]。玻璃体腔注射抗VEGF药物是目前治疗RVO黄斑水肿的主要手段，其能明显抑制新生血管，减轻水肿，提高患者视力。但临床上很多患者经抗VEGF药物治疗后黄斑水肿容易复发，甚至反复复发后病情越来越重。VEGF是导致病理情况下异常血管生长的重要细胞因子，但同时也是正常血管内皮细胞的存活因子，因此RVO黄斑水肿患者抗VEGF药物治疗是否会导致视网膜缺血进展以及是否对视网膜毛细血管产生影响目前尚不清楚。为此，现就目前应用OCT血管成像（OCTA）观察玻璃体腔注射抗VEGF药物后RVO患者黄斑中心凹无血管区面积（FAZ）、视网膜无灌注区大小及黄斑区视网膜血流密度的变化情况作一综述。
1 FAZ
1995年Parodi等[2]通过FFA观察发现，RVO患者FAZ扩大变形，并将FFA测量FAZ的增大程度作为RVO患者黄斑缺血以及最终视力的预测因素。但FFA中后期荧光素渗漏导致的遮盖效应会导致FAZ和无灌注区之间的边界模糊，影响FAZ面积的测量。近年来开始应用OCTA测量FAZ平均面积，其能将FAZ和无灌注区区分开来，较FFA测量更精细量化和具体[3]。Samara等[4]应用OCTA观察发现，视网膜分支静脉阻塞（BRVO）患者FAZ面积较对侧眼扩大，但仅在视网膜深层扩大。与之类似，Suzuki等[5]也报道，BRVO和视网膜中央静脉阻塞（CRVO）患者FAZ面积均较对侧眼扩大，尤其是在视网膜浅层毛细血管层，而且CRVO较BRVO患者FAZ面积更大。
Ghasemi等[6]应用OCTA观察发现，5例RVO黄斑水肿患者经单次注射抗VEGF药物后（32.5±9.4）d，在浅层和深层视网膜毛细血管网，位于中心凹和旁中心凹的FAZ面积较注射前均无明显差异。这与Michaelides等[7]观察到的糖尿病黄斑水肿患者抗VEGF药物治疗后4个月FAZ面积较治疗前无明显变化的结果基本一致。但也有其他研究发现与此相反的结果，即RVO黄斑水肿患者抗VEGF药物治疗后加速了FAZ面积的扩大。Suzuki等[5]应用OCTA观察12例RVO患者（8例BRVO和4例CRVO）抗VEGF药物治疗前及治疗后6个月FAZ面积的变化情况，其发现视网膜浅层和深层毛细血管层FAZ面积均增大，尤其在视网膜浅层毛细血管层；据此该研究认为，FAZ面积扩大可能与眼内VEGF水平升高有关。同时，Suzuki等[5]还发现，与抗VEGF药物治疗次数多的患者比较，治疗次数少的患者视网膜浅层和深层毛细血管网FAZ面积均更大。因此，其推测更频繁的抗VEGF药物治疗可能抑制FAZ面积的扩大。以上结果说明，抗VEGF药物治疗前后FAZ面积均在视网膜深层更大，但治疗后视网膜浅层FAZ面积扩大率较深层更大。Balaratnasingam等[8]发现，RVO患者的FAZ面积与BCVA密切相关。Suzuki等[5]发现，抗VEGF药物治疗后，虽然RVO患者FAZ面积逐渐扩大，但BCVA却有所提高。
由于目前对于RVO黄斑水肿患者抗VEGF药物治疗后FAZ面积变化的研究多存在样本量小、注射次数少、观察时间短等问题，因此有关RVO黄斑水肿患者在抗VEGF药物治疗后对FAZ面积的更长远影响及FAZ面积与视力预后的相关性需要今后多样本、多次治疗和长期的研究进行探讨。
2 视网膜无灌注区
Campochiaro等[9]应用FFA分析RVO黄斑水肿患者抗VEGF药物治疗后视网膜毛细血管无灌注区的变化，尽管没有明确证据证明患者后极部视网膜无灌注有变化，但治疗后6个月治疗组较对照组视网膜无灌注区更少。因此该研究认为，抗VEGF药物不仅能阻止无灌注区的减少，或许还能够改善视网膜的灌注状态。Suzuki等[5]应用OCTA观察分析13例患者（8例BRVO和5例CRVO）治疗前后视网膜无灌注区的变化也得到了与此相似的结论；与治疗前相比，抗VEGF药物治疗后6个月患者视网膜无灌注区减少，尤其在视网膜深层毛细血管层更为明显。因此其推测，抗VEGF药物治疗能够改善RVO患者富含毛细血管的视网膜深层缺血。同样，有学者随访观察12个月发现，黄斑区视网膜无灌注区在缺血性RVO患者中较为常见，给予其抗VEGF药物治疗后，无灌注区随时间的推移而保持稳定，但少数患者仍有明显的进展[10]。
目前有关抗VEGF药物治疗后视网膜无灌注区面积的变化与治疗次数是否相关尚存争议。Abri等[11]按视网膜无灌注区大小将54例CRVO黄斑水肿患者分为组1（小于5 DD）和组2（大于5 DD），其应用频域OCT和超广角FFA随访观察（16±3）个月发现，抗VEGF药物治疗后两组患者视网膜中心凹厚度无明显差异，但组2平均治疗次数明显多于组1。因此其推测，视网膜无灌注区面积与抗VEGF药物治疗次数呈正相关。但相反，Spaide[12]随访观察28.5个月发现，22例CRVO患者抗VEGF药物治疗后周边视网膜无灌注区面积的变化与注药次数不相关。不同研究得出相反结论的原因可能与样本量和观察时间等因素有关。
3 黄斑区视网膜血流密度
Sellam等[13]应用OCTA观察发现，28例RVO患者（13例CRVO、11例BRVO和4例半侧主干静脉阻塞）治疗前黄斑区血流密度均较健康对照组明显降低；但经抗VEGF药物治疗后平均19周，其毛细血管丛和黄斑拱环形态明显恢复，视网膜浅层及深层毛细血管丛囊肿数量明显减少，浅层毛细血管丛血流密度从治疗前的46.4%稍降低至治疗后的45.0%，浅层和深层毛细血管丛血流密度较治疗前无明显差异。这与Ghasemi等[6]的研究结果类似。Ghasemi等[6]应用OCTA观察发现，5例CRVO黄斑水肿患者经单次抗VEGF药物治疗后（32.5±9.4）d，在浅层和深层视网膜毛细血管网，位于中心凹和旁中心凹的视网膜毛细血管血流密度较治疗前均无明显变化。这些结论也与RVO患者抗VEGF药物治疗后不加重视网膜无灌注区的结论一致[9]。
李可嘉等[14]观察发现，BRVO黄斑水肿患者经连续3次抗VEGF药物治疗后，视网膜浅层毛细血管丛血流密度下降，深层毛细血管丛血流密度变化不明显，FAZ面积逐渐扩大；但与第1次治疗后比较，第2次治疗后深层毛细血管丛血流密度增加，考虑深层毛细血管丛血流密度的改变可能与黄斑水肿多位于深层，抗VEGF药物治疗后黄斑水肿消退，深层视网膜毛细血管重新排列有关。Suzuki等[5]研究结果更为积极，其发现抗VEGF药物治疗能改善视网膜血流，尤其在视网膜深层毛细血管网。既往研究发现，视网膜深层毛细血管层的血流密度远远大于视网膜浅层毛细血管层[15]。这提示视网膜深层毛细血管层对于血流的观察可能更敏感。此结论也与Suzuki等[5]认为抗VEGF药物治疗能够减少视网膜无灌注区的结论相一致。
4 小结
抗VEGF药物治疗RVO黄斑水肿，无论是从拱环形态改变，还是从浅层及深层视网膜毛细血管层量化FAZ面积、视网膜无灌注区大小及黄斑区视网膜血流密度这三个指标，绝大部分学者观察认为抗VEGF药物治疗RVO黄斑水肿并不会加重视网膜毛细血管的闭塞。并且，这些指标可能与患者需要治疗的次数、视力预后等有一定的关系。但目前这方面文献有限，而且大多数研究样本偏少、观察时间较短、治疗次数较少且缺乏对照研究。今后随着OCTA逐渐普及以及抗VEGF药物治疗次数和时间的延长，会有更大样本、更长随访时间的研究去进一步观察和发现RVO黄斑水肿患者抗VEGF药物治疗后的长远疗效。