引用本文： 陈巍, 刘敬花, 毛羽, 彭晓燕. RP1L1基因突变所致黄斑营养不良一例. 中华眼底病杂志, 2020, 36(3): 229-231. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20181204-00415 复制
患儿男，3岁2个月。因体检时发现双眼黄斑区爆米花样黄白色病变于2017年8月22日至北京市海淀区妇幼保健院眼科就诊。家长述未发现患儿有视物异常表现，无畏光及夜盲，无外伤史。足月顺产；既往身体健康，身高体重发育正常。眼部检查，双眼BCVA均为0.6；屈光度检测，右眼＋1.50 DS，左眼＋1.75 DS。双眼眼前节检查未见明显异常；晶状体、玻璃体透明。双眼视盘边界清楚，颜色正常；视网膜血管形态正常，黄斑区弥漫爆米花样黄白色病变，病灶范围约1 DD（图1A，1B），中心凹反光正常。为明确诊断转诊到北京同仁医院眼科中心。OCT检查，双眼黄斑交叉区结构紊乱（图1C，1D），右眼中心凹下椭圆体带断裂（图1C）。其母亲双眼视力均为1.0。双眼黄斑区散在点状样黄白色病变（图2A，2B）；眼前节未见明显异常。OCT检查，双眼黄斑区厚度正常；黄斑中心凹下交叉区结构稍紊乱（图2C，2D）。FAF检查，双眼黄斑中心凹周围环状强荧光（图3A，3B）。FFA检查，双眼黄斑区点状强荧光，未见荧光素渗漏（图3C，3D）。眼电图检查，右眼、左眼Arden比分别为184%、177%，光峰潜伏期无延长；全视网膜ERG检查未见异常。其父亲双眼BCVA均为1.0；双眼眼前节及眼底检查未见明显异常。患儿及其父母基因检测结果显示，患儿及其母亲均携带RP1L1基因新地杂合错义突变C275A突变（NM_178857：c.275C＞A，p.A92D），基因编码区第275位碱基由鸟嘌呤变为腺嘌呤，导致编码蛋白的第92位氨基酸由丙氨酸变为天冬氨酸；其父亲基因检测结果正常。诊断：双眼遗传性黄斑营养不良；隐匿性黄斑营养不良。
图1
患儿双眼彩色眼底、OCT像。1A、1B分别示右眼、左眼彩色眼底像。双眼黄斑区弥漫爆米花样黄白色病变（白箭）。1C、1D分别示右眼、左眼OCT像。右眼中心凹下椭圆体带断裂（白箭）；双眼黄斑交叉区结构紊乱
图2
患儿母亲双眼彩色眼底、OCT像。2A、2B分别示右眼、左眼彩色眼底像。双眼黄斑区散在点状黄白色病变（白箭）。2C、2D分别示右眼、左眼OCT像。双眼黄斑区中心凹下交叉区结构稍紊乱
图3
患儿母亲双眼FAF、FFA像。3A、3B分别示右眼、左眼FAF像。双眼黄斑区周围环状强荧光。3C、3D分别示右眼、左眼FFA晚期像。双眼黄斑区点状强荧光，未见荧光素渗漏
讨论 本例患儿表现为黄斑区黄白色病变，应与儿童遗传性黄斑疾病Best卵黄样黄斑营养不良和Stargardt 黄斑营养不良相鉴别。
Best卵黄样黄斑营养不良是一种常染色体显性遗传疾病，表现为幼年时双眼对称性黄斑部卵黄样病变，黄斑区病变一般为单个边界清晰、蛋黄样圆形或卵圆形特征性卵黄样改变[1]；FAF表现为强荧光[2]；OCT显示黄斑中心凹处位于外核层和RPE之间的强反射物质[3-4]；为BEST-1基因突变所致[5]。本例患儿和其母亲黄斑区均为多个散在斑片状和点状黄白色病变，FAF、OCT表现和基因检查与Best卵黄样黄斑营养不良不符，可以排除此病。
Stargardt 黄斑营养不良也表现为后极部散在的淡黄色不规则斑点，黄斑区呈青铜色金箔样反光，视力明显下降[6]；FFA早期特征性暗脉络膜征，RPE萎缩后的透见荧光[7]；OCT显示光感受器层和RPE层断裂[6,8]；多为ABCR基因突变所致[9]。本例患儿和其母亲视力无受损，FFA、OCT检查和基因检测均与Stargardt 黄斑营养不良不符，也可排除此病。
患儿及其母亲基因检测为RP1L1基因突变。RP1L1基因是2008年发现的与RP1基因相似的序列，在8p染色体上50 kb[10]。其主要表达于视锥细胞内，编码一个大的、高度多态性的视网膜特异性蛋白。RP1L1基因突变可导致隐匿性黄斑营养不良[11]。隐匿性黄斑营养不良属常染色体显性遗传，其最常见地基因突变是RP1L1 c.133C＞T，p.Arg45Trp[11-15]，其次是c.3596 C＞G，p.S1199P[11-12,16]，另有文献报道RP1L1基因多个其他位点的突变[12-13]。隐匿性黄斑营养不良典型病变特征为黄斑中心视锥细胞功能障碍致视力丧失，眼底和FFA正常，全视野ERG正常，局部黄斑ERG或多焦ERG异常，OCT表现为椭圆体带、交叉区和外界膜连续性破坏[17-18]。隐匿性黄斑营养不良具有临床和遗传的异质性，根据RP1L1突变不同，其视网膜病理学具有不同的形态学特征，基因型与表型相关[13,16]。
本例患儿和其母亲基因检测结果均为RP1L1基因新地杂合错义突变C275A（c.275C＞A，p.A92D），基因编码区第275位碱基由鸟嘌呤变为腺嘌呤，导致编码蛋白的第92位氨基酸由丙氨酸变为天冬氨酸。该突变在千人基因组计划、ExAC等公共数据库均无记录，SIFT和PolyPhen2预测该突变为有害。患儿及其母亲均携带该罕见突变，其正常父亲并不携带该突变。患儿和其母亲黄斑区均有明显黄白色病变，视力受损不明显，与典型隐匿性黄斑营养不良不符；但OCT检查均有轻微椭圆体带和交叉区异常，与隐匿性黄斑营养不良相符。因此我们认为本文2例患者为非典型隐匿性黄斑营养不良，是RP1L1基因突变的不同表型。
患儿男，3岁2个月。因体检时发现双眼黄斑区爆米花样黄白色病变于2017年8月22日至北京市海淀区妇幼保健院眼科就诊。家长述未发现患儿有视物异常表现，无畏光及夜盲，无外伤史。足月顺产；既往身体健康，身高体重发育正常。眼部检查，双眼BCVA均为0.6；屈光度检测，右眼＋1.50 DS，左眼＋1.75 DS。双眼眼前节检查未见明显异常；晶状体、玻璃体透明。双眼视盘边界清楚，颜色正常；视网膜血管形态正常，黄斑区弥漫爆米花样黄白色病变，病灶范围约1 DD（图1A，1B），中心凹反光正常。为明确诊断转诊到北京同仁医院眼科中心。OCT检查，双眼黄斑交叉区结构紊乱（图1C，1D），右眼中心凹下椭圆体带断裂（图1C）。其母亲双眼视力均为1.0。双眼黄斑区散在点状样黄白色病变（图2A，2B）；眼前节未见明显异常。OCT检查，双眼黄斑区厚度正常；黄斑中心凹下交叉区结构稍紊乱（图2C，2D）。FAF检查，双眼黄斑中心凹周围环状强荧光（图3A，3B）。FFA检查，双眼黄斑区点状强荧光，未见荧光素渗漏（图3C，3D）。眼电图检查，右眼、左眼Arden比分别为184%、177%，光峰潜伏期无延长；全视网膜ERG检查未见异常。其父亲双眼BCVA均为1.0；双眼眼前节及眼底检查未见明显异常。患儿及其父母基因检测结果显示，患儿及其母亲均携带RP1L1基因新地杂合错义突变C275A突变（NM_178857：c.275C＞A，p.A92D），基因编码区第275位碱基由鸟嘌呤变为腺嘌呤，导致编码蛋白的第92位氨基酸由丙氨酸变为天冬氨酸；其父亲基因检测结果正常。诊断：双眼遗传性黄斑营养不良；隐匿性黄斑营养不良。
图1
患儿双眼彩色眼底、OCT像。1A、1B分别示右眼、左眼彩色眼底像。双眼黄斑区弥漫爆米花样黄白色病变（白箭）。1C、1D分别示右眼、左眼OCT像。右眼中心凹下椭圆体带断裂（白箭）；双眼黄斑交叉区结构紊乱
图2
患儿母亲双眼彩色眼底、OCT像。2A、2B分别示右眼、左眼彩色眼底像。双眼黄斑区散在点状黄白色病变（白箭）。2C、2D分别示右眼、左眼OCT像。双眼黄斑区中心凹下交叉区结构稍紊乱
图3
患儿母亲双眼FAF、FFA像。3A、3B分别示右眼、左眼FAF像。双眼黄斑区周围环状强荧光。3C、3D分别示右眼、左眼FFA晚期像。双眼黄斑区点状强荧光，未见荧光素渗漏
讨论 本例患儿表现为黄斑区黄白色病变，应与儿童遗传性黄斑疾病Best卵黄样黄斑营养不良和Stargardt 黄斑营养不良相鉴别。
Best卵黄样黄斑营养不良是一种常染色体显性遗传疾病，表现为幼年时双眼对称性黄斑部卵黄样病变，黄斑区病变一般为单个边界清晰、蛋黄样圆形或卵圆形特征性卵黄样改变[1]；FAF表现为强荧光[2]；OCT显示黄斑中心凹处位于外核层和RPE之间的强反射物质[3-4]；为BEST-1基因突变所致[5]。本例患儿和其母亲黄斑区均为多个散在斑片状和点状黄白色病变，FAF、OCT表现和基因检查与Best卵黄样黄斑营养不良不符，可以排除此病。
Stargardt 黄斑营养不良也表现为后极部散在的淡黄色不规则斑点，黄斑区呈青铜色金箔样反光，视力明显下降[6]；FFA早期特征性暗脉络膜征，RPE萎缩后的透见荧光[7]；OCT显示光感受器层和RPE层断裂[6,8]；多为ABCR基因突变所致[9]。本例患儿和其母亲视力无受损，FFA、OCT检查和基因检测均与Stargardt 黄斑营养不良不符，也可排除此病。
患儿及其母亲基因检测为RP1L1基因突变。RP1L1基因是2008年发现的与RP1基因相似的序列，在8p染色体上50 kb[10]。其主要表达于视锥细胞内，编码一个大的、高度多态性的视网膜特异性蛋白。RP1L1基因突变可导致隐匿性黄斑营养不良[11]。隐匿性黄斑营养不良属常染色体显性遗传，其最常见地基因突变是RP1L1 c.133C＞T，p.Arg45Trp[11-15]，其次是c.3596 C＞G，p.S1199P[11-12,16]，另有文献报道RP1L1基因多个其他位点的突变[12-13]。隐匿性黄斑营养不良典型病变特征为黄斑中心视锥细胞功能障碍致视力丧失，眼底和FFA正常，全视野ERG正常，局部黄斑ERG或多焦ERG异常，OCT表现为椭圆体带、交叉区和外界膜连续性破坏[17-18]。隐匿性黄斑营养不良具有临床和遗传的异质性，根据RP1L1突变不同，其视网膜病理学具有不同的形态学特征，基因型与表型相关[13,16]。
本例患儿和其母亲基因检测结果均为RP1L1基因新地杂合错义突变C275A（c.275C＞A，p.A92D），基因编码区第275位碱基由鸟嘌呤变为腺嘌呤，导致编码蛋白的第92位氨基酸由丙氨酸变为天冬氨酸。该突变在千人基因组计划、ExAC等公共数据库均无记录，SIFT和PolyPhen2预测该突变为有害。患儿及其母亲均携带该罕见突变，其正常父亲并不携带该突变。患儿和其母亲黄斑区均有明显黄白色病变，视力受损不明显，与典型隐匿性黄斑营养不良不符；但OCT检查均有轻微椭圆体带和交叉区异常，与隐匿性黄斑营养不良相符。因此我们认为本文2例患者为非典型隐匿性黄斑营养不良，是RP1L1基因突变的不同表型。
