引用本文： 梁雪梅, 陈善平, 尹瑰娜. 玻璃体腔注射小剂量更昔洛韦治疗获得性免疫缺陷综合征合并巨细胞病毒性视网膜炎的疗效观察. 中华眼底病杂志, 2020, 36(4): 280-284. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20190214-00048 复制
版权信息： ©四川大学华西医院华西期刊社《中华眼底病杂志》版权所有，未经授权不得转载、改编
巨细胞病毒（CMV）性视网膜炎（CMVR）是获得性免疫缺陷综合征（AIDS）患者最常见的眼部机会性感染，是导致AIDS患者视力丧失的常见原因[1-2]。更昔洛韦通过竞争性抑制病毒DNA聚合酶，抑制CMV-DNA病毒合成，1983年正式被批准用于CMVR玻璃体腔注射治疗[3-4]。全身静脉注射更昔洛韦（IVG）联合玻璃体腔注射更昔洛韦（IVTG）治疗可以有效地消退CMVR病灶。IVG有助于控制全身CMV数量并降低死亡率，但可引起全血细胞减少特别是中性粒细胞减少等严重副作用[5]；IVTG能较好控制CMVR病灶发展，且能迅速达到较高的眼内药物浓度[6]。对于IVTG治疗AIDS合并CMVR，有研究推荐诱导期剂量为0.2～5.0 mg，2次/周，共2周；维持期1次/周，直至视网膜活动性病变完全消失[7-9]。Yutthitham和Ruamviboonsuk[9]、Choopong等[10]发现高剂量更昔洛韦（4.0 mg/0.1 ml）虽具有较好的疗效，但可在玻璃体腔发生结晶，导致视网膜动脉阻塞和视神经萎缩。低剂量（0.2 mg）难于达到有效药物浓度，且需要增加注射次数，增加注射相关风险[11]。为此，本研究采用IVTG 0.4 mg/0.1 ml联合或不联合IVG治疗了一组AIDS合并CMVR患者。现总结其疗效结果报道如下。
1 对象和方法
前瞻性临床研究。本研究经南宁爱尔眼科医院伦理委员会审核批准。患者均获知情并签署书面知情同意书。
2016年1月至2018年1月于南宁爱尔眼科医院眼底病专科就诊的AIDS合并CMVR患者15例28只眼纳入本研究。其中，男性13例（86.7%），女性2例（13.3%）。年龄21～56岁，平均年龄（38.3±10.9）岁。双眼发病13例（86.7%），单眼发病2例（13.3%）。均以视力下降或眼前漂浮物遮挡就诊；眼部出现症状至就诊时间5～67 d，平均就诊时间（25.8±20.2）d。所有患者本次就诊前均在外院确诊AIDS并正在进行高效抗逆转录病毒治疗（HAART）。
CMVR确诊基于AIDS诊断标准及检眼镜检查[12]。眼底检查表现为“番茄炒鸡蛋样”改变，沿血管分布的浓厚黄白色视网膜损伤，伴或不伴视网膜内出血。单眼且玻璃体严重混浊患者房水PCR检测CMV阳性。排除既往已接受治疗的CMVR；合并视网膜脱离的CMVR；急性视网膜坏死。
患者均行BCVA、眼压、裂隙灯显微镜联合90 D前置镜、三面镜检查。首次就诊及隔周行欧堡眼底照相、必要时行OCT检查。BCVA检查采用国际标准对数视力表；眼压检查采用日本Topcon公司CT80A型非接触眼压计；眼底照相采用英国欧堡公司全景200Tx；OCT检查采用德国海德堡公司Spectralis OCT仪。
28只眼中，BCVA手动者6只眼（21.4%）；数指～0.1者15只眼（53.6%）；＞0.1 者7只眼（25.0%）。平均眼压（13.5±4.4）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），其中眼压＞20 mmHg者2只眼；应用局部降眼压药物控制正常。所有患眼房水、玻璃体细胞≥2+。CMVR表现为大量黄白色渗出及点状、片状出血，呈“番茄炒鸡蛋样”改变，部分血管闭塞（图1A）19只眼（67.9%）；病灶累及黄斑（图1B，1C）21只眼（75.0%）；视神经受累10只眼（35.7%）。
图1
AIDS合并CMVR患者治疗前彩色眼底、OCT像。1A示左眼彩色眼底像，后极部可见片状黄白色渗出及点状、片状出血点，呈“番茄炒鸡蛋样”改变，部分血管白线状；1B示右眼彩色眼底像，后极部可见类三角形黄白色渗出，三角形内部小片状出血，周边散在点状出血点及黄白色渗出；1C示图1B同眼OCT像，黄斑区神经上皮脱离，视网膜层间点状强反射，视网膜渗出合并水肿
所有患眼均给予玻璃体注射4.0 mg/ml更昔洛韦0.1 ml（含更昔洛韦0.4 mg）治疗，诱导期2次/周，共4次；维持期1次/周，直至病灶稳定或消退。无更昔洛韦全身使用禁忌症且住院患者给予IVG 5.0 mg/（kg·d），1次/12 h，治疗2周。
根据不同治疗方案将患者分为IVTG组、IVTG+IVG组，分别为5例8只眼和10例20只眼。IVTG组、IVTG+IVG组患者平均年龄分别为（34.6±13.2）、（40.1±9.8）岁；BCVA手动～数指、0.02～0.1、＞0.1者分别为1（12.5%）、4（50.0%）、3（37.5%）只眼和5（25.0%）、11（55.0%）、4（20.0%）只眼；平均眼压分别为（12.3±3.9）、（14.6±4.8）mmHg；CMVR表现为大量黄白色渗出及点状、片状出血者分别为5（62.5%）、14（50.0%）只眼；病灶累及黄斑者分别为4（50.0%）、17（85.0%）只眼；视神经受累者分别为2（25.0%）、8（40.0%）只眼。
治疗后随访时间≥6个月。观察BCVA、病灶吸收以及并发症发生情况。BCVA稳定定义为维持期治疗4周以上者，连续2周治疗视力无提高但眼底黄白色渗出病灶及出血消退；BCVA提高定义为与治疗前相比0.1以下视力提高1米以上，0.1以上视力提高1行以上。
采用SPSS 13.0软件行统计分析。计量资料采用均数±标准差（
±s）表示。病灶消退时间的比较行Wilcoxon秩和检验；因病例数＜40，IVTG组、IVTG+IVG组之间病灶治愈率比较行Fisher确切概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
治疗后6个月时，28只眼中，前房及玻璃体炎症减轻或消失；视网膜病灶稳定或消退（图2A，2B）20只眼（71.4%）。平均眼压为（14.3±2.5）mmHg。视网膜病灶稳定或消退时间为25～156 d，平均时间为（91.3±31.7）d。平均IVTG次数为（7.1±1.7）次。BCVA提高者24只眼，稳定者4只眼。BCVA≤数指者2只眼（7.1%），0.02～0.1者7只眼（25.0%），＞0.1者19只眼（67.9%）；与治疗前比较，BCVA≤数指、0.02～0.1者百分率降低，＞0.1者百分率提高。
图2
AIDS合并CMVR患者治疗后彩色眼底、OCT像。2A示图1A同眼彩色眼底像，黄白色渗出及出血吸收，遗留色素沉着，部分血管闭塞白线状，视盘略苍白萎缩；2B示图1B同眼OCT像，黄斑区神经上皮脱离恢复，可见视网膜层间点状强反射，视网膜水肿明显减轻
IVTG+IVG组、IVTG组患眼病灶稳定或消退时间分别为（85.3±24.4）、（83.2±25.2）d；病灶稳定或消退分别为15（75.0%）、5（62.5%）只眼；平均眼压分别为（15.2±2.8）、（13.4±1.9）mmHg。IVTG+IVG组、IVTG组患眼病灶稳定或消退时间比较，差异无统计学意义（Z=0.17，P=0.87）；病灶消退率比较，差异无统计学意义（F=0.42，P=0.51）。
玻璃体腔注射后24 h眼压＞25 mmHg者5只眼；未做特殊处理，3 d内眼压均恢复正常。结膜下出血者2只眼，穿刺部位疼痛者2只眼，玻璃体少量积血者1只眼；均未处理，自行恢复。随访期间所有患眼CMVR无复发，单眼患者对侧眼未出现CMVR；未出现眼内炎、玻璃体积血、视网膜脱离等严重并发症。
3 讨论
CMVR是AIDS晚期常见眼部并发症。全身静脉和（或）联合IVTG治疗可以有效地消退CMVR病灶。文献报道IVTG剂量不一，但短期内均可取得明显疗效[7-10]。本研究选择小剂量0.4 mg更昔洛韦治疗方案，寻求达到治疗效果前提下，减少药物毒副作用，减少患者住院时间及费用，增加患者随访的依从性。结果显示，治疗后6个月，71.4%的患眼前房及玻璃体炎症反应减轻或消失；视网膜病灶稳定或消退。病灶稳定或消退的平均时间为（91.3±31.7）d，平均注射次数为7.1次。提示小剂量IVTG治疗对控制CMVR病灶同样有效，且未出现更昔洛韦结晶化改变。尽管IVG+IVTG组患眼视网膜病灶稳定或消退更快，稳定或消退率较IVG组更高，但差异均无统计学意义，结果与文献报道相符[13-15]。我们也认为全身静脉用药对CMVR病灶恢复并非必须；但全身静脉用药降低了全身人类免疫缺陷病毒（HIV）载量，可阻止眼外发病或另一眼感染，同时降低因HIV导致的死亡率。因此，对于没有全身禁忌症的患者仍推荐IVG联合IVTG治疗方案。
本研究结果显示，治疗后6个月时，85.7%的患眼BCVA有不同程度提高，其余患眼视力稳定无加重趋势。与治疗前比较，患眼BCVA≤数指、0.02～0.1者百分率较治疗前降低，＞0.1者百分率提高。说明初始治疗视力对判断预后非常重要，初始视力越好，治疗后视力恢复越好。是否联合IVG对BCVA恢复无明显影响。Fan等[13]比较单纯IVG（3.0 mg/0.1 ml）及静脉抗病毒联合玻璃体腔注射两种方式治疗CMVR的疗效，发现单药或联合用药在降低病毒载量、改善视力及眼压等方面均无明显差异，推荐单纯IVG治疗CMVR。既往有文献报道，每2周1次IVG 4.0 mg/0.1 ml，3个月内病灶消退率达82.4%，但仅有51.0%患眼视力得到恢复[7]。这提示高浓度可能提高了病灶消退率，但可能同时也增加药物的毒性作用，导致视力恢复不佳。Young等[16]采用另一种治疗方案，每周2次IVG 2.0 mg/0.1 ml，3周后同样剂量改为每周1次，所有患眼病灶消退，但其复发率达7%，中位复发时间为42周；单纯IVG复发的中位时间为8周。本组患眼随访期间未见CMVR复发，其原因可能与本研究随访时间较短，未能观察到CMVR复发有关。
文献报道IVTG的并发症发生率为8.3%～20.6%，其中严重并发症为眼内炎[7, 17]。本组患眼玻璃体腔注射并发症发生率为17.8%，但多数为结膜下出血、疼痛等，仅1只眼玻璃体少量积血，未出现眼内炎、视网膜脱离等严重并发症。
本研究结果显示，小剂量IVTG治疗CMVR安全、有效，但存在缺乏对照组、样本量小等不足。其结果仍需更多临床大样本对照研究加以证实，其远期疗效及安全性也有待进一步观察。
巨细胞病毒（CMV）性视网膜炎（CMVR）是获得性免疫缺陷综合征（AIDS）患者最常见的眼部机会性感染，是导致AIDS患者视力丧失的常见原因[1-2]。更昔洛韦通过竞争性抑制病毒DNA聚合酶，抑制CMV-DNA病毒合成，1983年正式被批准用于CMVR玻璃体腔注射治疗[3-4]。全身静脉注射更昔洛韦（IVG）联合玻璃体腔注射更昔洛韦（IVTG）治疗可以有效地消退CMVR病灶。IVG有助于控制全身CMV数量并降低死亡率，但可引起全血细胞减少特别是中性粒细胞减少等严重副作用[5]；IVTG能较好控制CMVR病灶发展，且能迅速达到较高的眼内药物浓度[6]。对于IVTG治疗AIDS合并CMVR，有研究推荐诱导期剂量为0.2～5.0 mg，2次/周，共2周；维持期1次/周，直至视网膜活动性病变完全消失[7-9]。Yutthitham和Ruamviboonsuk[9]、Choopong等[10]发现高剂量更昔洛韦（4.0 mg/0.1 ml）虽具有较好的疗效，但可在玻璃体腔发生结晶，导致视网膜动脉阻塞和视神经萎缩。低剂量（0.2 mg）难于达到有效药物浓度，且需要增加注射次数，增加注射相关风险[11]。为此，本研究采用IVTG 0.4 mg/0.1 ml联合或不联合IVG治疗了一组AIDS合并CMVR患者。现总结其疗效结果报道如下。
1 对象和方法
前瞻性临床研究。本研究经南宁爱尔眼科医院伦理委员会审核批准。患者均获知情并签署书面知情同意书。
2016年1月至2018年1月于南宁爱尔眼科医院眼底病专科就诊的AIDS合并CMVR患者15例28只眼纳入本研究。其中，男性13例（86.7%），女性2例（13.3%）。年龄21～56岁，平均年龄（38.3±10.9）岁。双眼发病13例（86.7%），单眼发病2例（13.3%）。均以视力下降或眼前漂浮物遮挡就诊；眼部出现症状至就诊时间5～67 d，平均就诊时间（25.8±20.2）d。所有患者本次就诊前均在外院确诊AIDS并正在进行高效抗逆转录病毒治疗（HAART）。
CMVR确诊基于AIDS诊断标准及检眼镜检查[12]。眼底检查表现为“番茄炒鸡蛋样”改变，沿血管分布的浓厚黄白色视网膜损伤，伴或不伴视网膜内出血。单眼且玻璃体严重混浊患者房水PCR检测CMV阳性。排除既往已接受治疗的CMVR；合并视网膜脱离的CMVR；急性视网膜坏死。
患者均行BCVA、眼压、裂隙灯显微镜联合90 D前置镜、三面镜检查。首次就诊及隔周行欧堡眼底照相、必要时行OCT检查。BCVA检查采用国际标准对数视力表；眼压检查采用日本Topcon公司CT80A型非接触眼压计；眼底照相采用英国欧堡公司全景200Tx；OCT检查采用德国海德堡公司Spectralis OCT仪。
28只眼中，BCVA手动者6只眼（21.4%）；数指～0.1者15只眼（53.6%）；＞0.1 者7只眼（25.0%）。平均眼压（13.5±4.4）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），其中眼压＞20 mmHg者2只眼；应用局部降眼压药物控制正常。所有患眼房水、玻璃体细胞≥2+。CMVR表现为大量黄白色渗出及点状、片状出血，呈“番茄炒鸡蛋样”改变，部分血管闭塞（图1A）19只眼（67.9%）；病灶累及黄斑（图1B，1C）21只眼（75.0%）；视神经受累10只眼（35.7%）。
图1
AIDS合并CMVR患者治疗前彩色眼底、OCT像。1A示左眼彩色眼底像，后极部可见片状黄白色渗出及点状、片状出血点，呈“番茄炒鸡蛋样”改变，部分血管白线状；1B示右眼彩色眼底像，后极部可见类三角形黄白色渗出，三角形内部小片状出血，周边散在点状出血点及黄白色渗出；1C示图1B同眼OCT像，黄斑区神经上皮脱离，视网膜层间点状强反射，视网膜渗出合并水肿
所有患眼均给予玻璃体注射4.0 mg/ml更昔洛韦0.1 ml（含更昔洛韦0.4 mg）治疗，诱导期2次/周，共4次；维持期1次/周，直至病灶稳定或消退。无更昔洛韦全身使用禁忌症且住院患者给予IVG 5.0 mg/（kg·d），1次/12 h，治疗2周。
根据不同治疗方案将患者分为IVTG组、IVTG+IVG组，分别为5例8只眼和10例20只眼。IVTG组、IVTG+IVG组患者平均年龄分别为（34.6±13.2）、（40.1±9.8）岁；BCVA手动～数指、0.02～0.1、＞0.1者分别为1（12.5%）、4（50.0%）、3（37.5%）只眼和5（25.0%）、11（55.0%）、4（20.0%）只眼；平均眼压分别为（12.3±3.9）、（14.6±4.8）mmHg；CMVR表现为大量黄白色渗出及点状、片状出血者分别为5（62.5%）、14（50.0%）只眼；病灶累及黄斑者分别为4（50.0%）、17（85.0%）只眼；视神经受累者分别为2（25.0%）、8（40.0%）只眼。
治疗后随访时间≥6个月。观察BCVA、病灶吸收以及并发症发生情况。BCVA稳定定义为维持期治疗4周以上者，连续2周治疗视力无提高但眼底黄白色渗出病灶及出血消退；BCVA提高定义为与治疗前相比0.1以下视力提高1米以上，0.1以上视力提高1行以上。
采用SPSS 13.0软件行统计分析。计量资料采用均数±标准差（±s）表示。病灶消退时间的比较行Wilcoxon秩和检验；因病例数＜40，IVTG组、IVTG+IVG组之间病灶治愈率比较行Fisher确切概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
治疗后6个月时，28只眼中，前房及玻璃体炎症减轻或消失；视网膜病灶稳定或消退（图2A，2B）20只眼（71.4%）。平均眼压为（14.3±2.5）mmHg。视网膜病灶稳定或消退时间为25～156 d，平均时间为（91.3±31.7）d。平均IVTG次数为（7.1±1.7）次。BCVA提高者24只眼，稳定者4只眼。BCVA≤数指者2只眼（7.1%），0.02～0.1者7只眼（25.0%），＞0.1者19只眼（67.9%）；与治疗前比较，BCVA≤数指、0.02～0.1者百分率降低，＞0.1者百分率提高。
图2
AIDS合并CMVR患者治疗后彩色眼底、OCT像。2A示图1A同眼彩色眼底像，黄白色渗出及出血吸收，遗留色素沉着，部分血管闭塞白线状，视盘略苍白萎缩；2B示图1B同眼OCT像，黄斑区神经上皮脱离恢复，可见视网膜层间点状强反射，视网膜水肿明显减轻
IVTG+IVG组、IVTG组患眼病灶稳定或消退时间分别为（85.3±24.4）、（83.2±25.2）d；病灶稳定或消退分别为15（75.0%）、5（62.5%）只眼；平均眼压分别为（15.2±2.8）、（13.4±1.9）mmHg。IVTG+IVG组、IVTG组患眼病灶稳定或消退时间比较，差异无统计学意义（Z=0.17，P=0.87）；病灶消退率比较，差异无统计学意义（F=0.42，P=0.51）。
玻璃体腔注射后24 h眼压＞25 mmHg者5只眼；未做特殊处理，3 d内眼压均恢复正常。结膜下出血者2只眼，穿刺部位疼痛者2只眼，玻璃体少量积血者1只眼；均未处理，自行恢复。随访期间所有患眼CMVR无复发，单眼患者对侧眼未出现CMVR；未出现眼内炎、玻璃体积血、视网膜脱离等严重并发症。
3 讨论
CMVR是AIDS晚期常见眼部并发症。全身静脉和（或）联合IVTG治疗可以有效地消退CMVR病灶。文献报道IVTG剂量不一，但短期内均可取得明显疗效[7-10]。本研究选择小剂量0.4 mg更昔洛韦治疗方案，寻求达到治疗效果前提下，减少药物毒副作用，减少患者住院时间及费用，增加患者随访的依从性。结果显示，治疗后6个月，71.4%的患眼前房及玻璃体炎症反应减轻或消失；视网膜病灶稳定或消退。病灶稳定或消退的平均时间为（91.3±31.7）d，平均注射次数为7.1次。提示小剂量IVTG治疗对控制CMVR病灶同样有效，且未出现更昔洛韦结晶化改变。尽管IVG+IVTG组患眼视网膜病灶稳定或消退更快，稳定或消退率较IVG组更高，但差异均无统计学意义，结果与文献报道相符[13-15]。我们也认为全身静脉用药对CMVR病灶恢复并非必须；但全身静脉用药降低了全身人类免疫缺陷病毒（HIV）载量，可阻止眼外发病或另一眼感染，同时降低因HIV导致的死亡率。因此，对于没有全身禁忌症的患者仍推荐IVG联合IVTG治疗方案。
本研究结果显示，治疗后6个月时，85.7%的患眼BCVA有不同程度提高，其余患眼视力稳定无加重趋势。与治疗前比较，患眼BCVA≤数指、0.02～0.1者百分率较治疗前降低，＞0.1者百分率提高。说明初始治疗视力对判断预后非常重要，初始视力越好，治疗后视力恢复越好。是否联合IVG对BCVA恢复无明显影响。Fan等[13]比较单纯IVG（3.0 mg/0.1 ml）及静脉抗病毒联合玻璃体腔注射两种方式治疗CMVR的疗效，发现单药或联合用药在降低病毒载量、改善视力及眼压等方面均无明显差异，推荐单纯IVG治疗CMVR。既往有文献报道，每2周1次IVG 4.0 mg/0.1 ml，3个月内病灶消退率达82.4%，但仅有51.0%患眼视力得到恢复[7]。这提示高浓度可能提高了病灶消退率，但可能同时也增加药物的毒性作用，导致视力恢复不佳。Young等[16]采用另一种治疗方案，每周2次IVG 2.0 mg/0.1 ml，3周后同样剂量改为每周1次，所有患眼病灶消退，但其复发率达7%，中位复发时间为42周；单纯IVG复发的中位时间为8周。本组患眼随访期间未见CMVR复发，其原因可能与本研究随访时间较短，未能观察到CMVR复发有关。
文献报道IVTG的并发症发生率为8.3%～20.6%，其中严重并发症为眼内炎[7, 17]。本组患眼玻璃体腔注射并发症发生率为17.8%，但多数为结膜下出血、疼痛等，仅1只眼玻璃体少量积血，未出现眼内炎、视网膜脱离等严重并发症。
本研究结果显示，小剂量IVTG治疗CMVR安全、有效，但存在缺乏对照组、样本量小等不足。其结果仍需更多临床大样本对照研究加以证实，其远期疗效及安全性也有待进一步观察。
