引用本文： 马宁, 李威, 刘珏君, 贺涛, 邢怡桥. 无明确高血压视网膜病变患者黄斑区血流密度观察. 中华眼底病杂志, 2020, 36(5): 358-361. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20190424-00156 复制
高血压视网膜病变（HRP）是高血压常见的微血管病变。高血压亚临床靶器官损害包括Keith-Wagener（K-W）分级为1级或2级的HRP[1]。K-W分级主要依照检眼镜或眼底照相结果，但其0级至2级临床中难以严格区分，特别是由于动脉血管缩窄、动静脉交叉压迫程度等无量化指标，主要依靠医生经验判断，受主观因素影响较多。有研究表明，40%以上高血压患者伴有HRP，而其中60%以上K-W分级为2级或以下[2]。早期发现高血压靶器官损害对改善患者生活质量及提高高血压病的防治效果具有重要意义。OCT血管成像（OCTA）是一种非侵入性快速成像技术，应用分频幅去相关血管造影重建视网膜和脉络膜层三维图像，可获得黄斑区或视盘区任一层次血管图像。本研究采用OCTA测量了一组原发性高血压无明确HRP患者的黄斑区血流密度，初步探讨OCTA评估高血压患者早期HRP改变的可行性。现将结果报道如下。
1 对象和方法
临床对照研究。本研究遵守赫尔辛基宣言，受检者均获知情并签署书面同意书。
2019年1～4月于武汉大学人民医院心内科检查确诊并住院治疗的2级或3级原发性高血压病患者23例（高血压组）纳入本研究。其中，男性13例，女性10例；平均年龄（61.6±5.6）岁，平均BCVA 0.74±0.16。纳入标准：（1）原发性高血压2级或3级诊断标准符合《中国高血压防治指南2018年修订版》[3]，包括可在药物控制下血压正常者；（2）高血压病程＞7年；（3）HRP分级标准符合K-W分级标准[4]，0级或1级，即未发现视网膜动脉血管明显缩窄、动静脉交叉压迫征、眼底渗出或出血、视盘水肿；（3）年龄50～70岁；（4）自愿配合相关检查，且OCTA信号强度≥6/10。排除标准：（1）继发性高血压或高血压急症者；（2）既往有糖尿病、心率失常、冠心病等影响微血管灌注的全身性疾病病史；（3）高度近视或远视，屈光度＞－6.0 D或＋4.0 D；（4）角膜、眼内疾病或影响检查结果的白内障者。选取同期年龄、性别匹配且无高血压病史的正常人15名作为正常对照组。其中，男性8名，女性7名；平均年龄（59.7±4.4岁），平均BCVA 0.79±0.17。K-W分级0级。排除标准同高血压组。两组患者年龄（t=1.739）、性别构成比（χ2=0.036）、BCVA（t=0.585）比较，差异均无统计学意义（P=0.265、1.000、0.563）。
受检者均行BCVA、眼底彩色照相、OCTA检查。所有检查由同一医师独立操作完成。采用标准对数视力表行BCVA检查。采用英国欧堡公司全景眼底照相系统（Optomap 200Tx）行超广角眼底彩色照相，检查重复2次。排除动脉血管明显缩窄、反光增强，有动静脉交叉压迫征（动静脉交叉处静脉偏移、远端膨胀或被压成梭型、直角偏离），或眼底渗出或出血、视盘水肿者。两名医师独立阅片分析，如意见不一致时由第三名医师裁定。
采用美国Optovue公司RTVue XR Avanti OCT仪行OCTA检查。扫描程序AngioVue Retina，扫描范围3 mm×3 mm，A扫描为70 000次/s，光源波长840 nm，频宽50 nm。每次A扫描包含304×304条B扫描线。软件自动将黄斑中心凹3 mm范围内视网膜划分为以黄斑中心凹为中心的2个同心圆，分别是直径为1 mm的内环（中心凹区），1～3 mm的外环。内环和外环之间放射线将其分为颞侧、上方、鼻侧、下方。采用设备自带软件（版本2017.1.0.151）测量黄斑区3 mm范围内总体及不同分区浅层毛细血管层血流密度以及中心凹无血管区（FAZ）面积（图1）、中心凹视网膜厚度（CFT）。测量2次，取平均值。
图1
FAZ面积、黄斑区血流密度测量示意图。内圈不规则黄色线内区域为FAZ面积
采用SPSS 24.0软件行统计学分析。以右眼数据纳入统计。符合正态分布的计量数据以均数±标准差（
）表示。组间计量数据比较行 t 检验，计数资料比较行χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
高血压组、正常对照组受检眼之间黄斑区总体血流密度以及颞侧、鼻侧、下方血流密度比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；中心凹区、上方血流密度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组受检眼FAZ 面积、CFT比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（图2，表1）。高血压组患者黄斑拱环结构均完整。
表1
两组受检眼黄斑区毛细血管平均血流密度、CFT比较（
）
图2
两组受检眼黄斑区OCTA像。2A示正常对照组；2B示高血压组。图中数据为血流密度值
3 讨论
本研究设计针对原发性高血压无明确HRP患者，由于年龄增长会引起黄斑区血流密度降低，FAZ面积扩大[5]，我们选取与高血压组年龄匹配的正常人作为对照。人类不同眼别黄斑区CFT不同[6]，可能存在血管密度差异，故均纳入受检者右眼检查结果进行分析。排除高度近视或远视患者，避免屈光不正导致眼球形态变化的影响。OCTA信号强度≥6/10。结果显示，与正常对照组比较，高血压组患者黄斑区总体及颞侧、鼻侧、下方血流密度降低，但FAZ面积未扩大，CFT未增加，黄斑拱环结构未见破坏。
既往已有研究者使用全景眼底照相对眼底动脉硬化等疾病进行筛查[7]。全景眼底照相可以观察眼底动脉血管缩窄、动静脉交叉压迫、眼底渗出或出血、视盘水肿等，且与传统免散瞳眼底照相比较，其在相同检查时间内可拍摄到更多视网膜区域，有利于排除周边部视网膜疾病患者[8]。
长期高血压引起小动脉内膜下玻璃样变、中层平滑肌细胞增生和增厚、弹力纤维增生，导致管腔狭窄、动脉变硬，进一步导致靶器官供血降低。黄斑区为视网膜厚度最薄、视锥细胞最密集区域，周围毛细血管网丰富。微动脉由视网膜分支动脉侧旁呈90º角发出，直接供应黄斑毛细血管网，血流注入这些微动脉需要较大灌注压[9]。而黄斑中心为无血管区，毛细血管网在此形成黄斑拱环结构并终末。黄斑区血管特殊的解剖结构导致其密度易受高血压小动脉病变影响。
既往文献报道，高血压患者黄斑区、视盘区脉络膜血流密度低于正常人群[10-11]。Lee等[12]应用OCTA测量一组高血压患者的黄斑区视网膜血管密度，发现其低于正常人群。高血压导致眼球多层面的血流密度改变，视网膜或脉络膜血流密度可以反映高血压对眼球的灌注影响，本研究结果与既往研究结果基本一致。Lee等[12]研究发现，无明确HRP的慢性高血压患者FAZ面积扩大，黄斑中心凹区血流密度降低，其原因是纳入患者的高血压病程较长。本研究中高血压组FAZ面积平均值大于正常对照组，但差异无统计学意义。我们通过原发性高血压无明确HRP患者与正常人OCTA检查结果比较，证实高血压在无明确HRP临床前期即可影响视网膜血流密度，即早期存在靶器官损害。但由于视网膜血流密度受个体差异、年龄、血管硬化、血流灌注等因素影响较多，黄斑区血流密度难以确定正常值。如能监测高血压患者黄斑区血流密度变化，形成纵向对比，相对于传统方法能在疾病早期为临床提供更多信息，有利于监测早期HRP的发生，并对评估高血压亚临床靶器官损害提供参考帮助。
本研究仍有较多不足。高血压组仅限于本院住院患者且样本量较少，需更大样本量以及研究范围对结果加以证实。受检者与仪器配合不佳、固视不良可能造成结果偏差过大，虽然使用了眼球追踪功能并排除了OCTA信号强度＜6/10或有明显运动伪影的报告，但或许仍然不能完全排除对数据造成影响的因素。虽然选取年龄匹配的正常人作为对照，且详细询问高血压组病史，排除了糖尿病、心率失常、冠心病等影响微血管灌注的全身性疾病病史，但高血压组受检者不良的生活习惯或较高的体重指数等潜在因素对数据产生的影响尚未可知。
高血压视网膜病变（HRP）是高血压常见的微血管病变。高血压亚临床靶器官损害包括Keith-Wagener（K-W）分级为1级或2级的HRP[1]。K-W分级主要依照检眼镜或眼底照相结果，但其0级至2级临床中难以严格区分，特别是由于动脉血管缩窄、动静脉交叉压迫程度等无量化指标，主要依靠医生经验判断，受主观因素影响较多。有研究表明，40%以上高血压患者伴有HRP，而其中60%以上K-W分级为2级或以下[2]。早期发现高血压靶器官损害对改善患者生活质量及提高高血压病的防治效果具有重要意义。OCT血管成像（OCTA）是一种非侵入性快速成像技术，应用分频幅去相关血管造影重建视网膜和脉络膜层三维图像，可获得黄斑区或视盘区任一层次血管图像。本研究采用OCTA测量了一组原发性高血压无明确HRP患者的黄斑区血流密度，初步探讨OCTA评估高血压患者早期HRP改变的可行性。现将结果报道如下。
1 对象和方法
临床对照研究。本研究遵守赫尔辛基宣言，受检者均获知情并签署书面同意书。
2019年1～4月于武汉大学人民医院心内科检查确诊并住院治疗的2级或3级原发性高血压病患者23例（高血压组）纳入本研究。其中，男性13例，女性10例；平均年龄（61.6±5.6）岁，平均BCVA 0.74±0.16。纳入标准：（1）原发性高血压2级或3级诊断标准符合《中国高血压防治指南2018年修订版》[3]，包括可在药物控制下血压正常者；（2）高血压病程＞7年；（3）HRP分级标准符合K-W分级标准[4]，0级或1级，即未发现视网膜动脉血管明显缩窄、动静脉交叉压迫征、眼底渗出或出血、视盘水肿；（3）年龄50～70岁；（4）自愿配合相关检查，且OCTA信号强度≥6/10。排除标准：（1）继发性高血压或高血压急症者；（2）既往有糖尿病、心率失常、冠心病等影响微血管灌注的全身性疾病病史；（3）高度近视或远视，屈光度＞－6.0 D或＋4.0 D；（4）角膜、眼内疾病或影响检查结果的白内障者。选取同期年龄、性别匹配且无高血压病史的正常人15名作为正常对照组。其中，男性8名，女性7名；平均年龄（59.7±4.4岁），平均BCVA 0.79±0.17。K-W分级0级。排除标准同高血压组。两组患者年龄（t=1.739）、性别构成比（χ2=0.036）、BCVA（t=0.585）比较，差异均无统计学意义（P=0.265、1.000、0.563）。
受检者均行BCVA、眼底彩色照相、OCTA检查。所有检查由同一医师独立操作完成。采用标准对数视力表行BCVA检查。采用英国欧堡公司全景眼底照相系统（Optomap 200Tx）行超广角眼底彩色照相，检查重复2次。排除动脉血管明显缩窄、反光增强，有动静脉交叉压迫征（动静脉交叉处静脉偏移、远端膨胀或被压成梭型、直角偏离），或眼底渗出或出血、视盘水肿者。两名医师独立阅片分析，如意见不一致时由第三名医师裁定。
采用美国Optovue公司RTVue XR Avanti OCT仪行OCTA检查。扫描程序AngioVue Retina，扫描范围3 mm×3 mm，A扫描为70 000次/s，光源波长840 nm，频宽50 nm。每次A扫描包含304×304条B扫描线。软件自动将黄斑中心凹3 mm范围内视网膜划分为以黄斑中心凹为中心的2个同心圆，分别是直径为1 mm的内环（中心凹区），1～3 mm的外环。内环和外环之间放射线将其分为颞侧、上方、鼻侧、下方。采用设备自带软件（版本2017.1.0.151）测量黄斑区3 mm范围内总体及不同分区浅层毛细血管层血流密度以及中心凹无血管区（FAZ）面积（图1）、中心凹视网膜厚度（CFT）。测量2次，取平均值。
图1
FAZ面积、黄斑区血流密度测量示意图。内圈不规则黄色线内区域为FAZ面积
采用SPSS 24.0软件行统计学分析。以右眼数据纳入统计。符合正态分布的计量数据以均数±标准差（）表示。组间计量数据比较行 t 检验，计数资料比较行χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
高血压组、正常对照组受检眼之间黄斑区总体血流密度以及颞侧、鼻侧、下方血流密度比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；中心凹区、上方血流密度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组受检眼FAZ 面积、CFT比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（图2，表1）。高血压组患者黄斑拱环结构均完整。
表1
两组受检眼黄斑区毛细血管平均血流密度、CFT比较（）
图2
两组受检眼黄斑区OCTA像。2A示正常对照组；2B示高血压组。图中数据为血流密度值
3 讨论
本研究设计针对原发性高血压无明确HRP患者，由于年龄增长会引起黄斑区血流密度降低，FAZ面积扩大[5]，我们选取与高血压组年龄匹配的正常人作为对照。人类不同眼别黄斑区CFT不同[6]，可能存在血管密度差异，故均纳入受检者右眼检查结果进行分析。排除高度近视或远视患者，避免屈光不正导致眼球形态变化的影响。OCTA信号强度≥6/10。结果显示，与正常对照组比较，高血压组患者黄斑区总体及颞侧、鼻侧、下方血流密度降低，但FAZ面积未扩大，CFT未增加，黄斑拱环结构未见破坏。
既往已有研究者使用全景眼底照相对眼底动脉硬化等疾病进行筛查[7]。全景眼底照相可以观察眼底动脉血管缩窄、动静脉交叉压迫、眼底渗出或出血、视盘水肿等，且与传统免散瞳眼底照相比较，其在相同检查时间内可拍摄到更多视网膜区域，有利于排除周边部视网膜疾病患者[8]。
长期高血压引起小动脉内膜下玻璃样变、中层平滑肌细胞增生和增厚、弹力纤维增生，导致管腔狭窄、动脉变硬，进一步导致靶器官供血降低。黄斑区为视网膜厚度最薄、视锥细胞最密集区域，周围毛细血管网丰富。微动脉由视网膜分支动脉侧旁呈90º角发出，直接供应黄斑毛细血管网，血流注入这些微动脉需要较大灌注压[9]。而黄斑中心为无血管区，毛细血管网在此形成黄斑拱环结构并终末。黄斑区血管特殊的解剖结构导致其密度易受高血压小动脉病变影响。
既往文献报道，高血压患者黄斑区、视盘区脉络膜血流密度低于正常人群[10-11]。Lee等[12]应用OCTA测量一组高血压患者的黄斑区视网膜血管密度，发现其低于正常人群。高血压导致眼球多层面的血流密度改变，视网膜或脉络膜血流密度可以反映高血压对眼球的灌注影响，本研究结果与既往研究结果基本一致。Lee等[12]研究发现，无明确HRP的慢性高血压患者FAZ面积扩大，黄斑中心凹区血流密度降低，其原因是纳入患者的高血压病程较长。本研究中高血压组FAZ面积平均值大于正常对照组，但差异无统计学意义。我们通过原发性高血压无明确HRP患者与正常人OCTA检查结果比较，证实高血压在无明确HRP临床前期即可影响视网膜血流密度，即早期存在靶器官损害。但由于视网膜血流密度受个体差异、年龄、血管硬化、血流灌注等因素影响较多，黄斑区血流密度难以确定正常值。如能监测高血压患者黄斑区血流密度变化，形成纵向对比，相对于传统方法能在疾病早期为临床提供更多信息，有利于监测早期HRP的发生，并对评估高血压亚临床靶器官损害提供参考帮助。
本研究仍有较多不足。高血压组仅限于本院住院患者且样本量较少，需更大样本量以及研究范围对结果加以证实。受检者与仪器配合不佳、固视不良可能造成结果偏差过大，虽然使用了眼球追踪功能并排除了OCTA信号强度＜6/10或有明显运动伪影的报告，但或许仍然不能完全排除对数据造成影响的因素。虽然选取年龄匹配的正常人作为对照，且详细询问高血压组病史，排除了糖尿病、心率失常、冠心病等影响微血管灌注的全身性疾病病史，但高血压组受检者不良的生活习惯或较高的体重指数等潜在因素对数据产生的影响尚未可知。
