引用本文: 曾苗, 陈晓, 洪玲, 蔡春艳, 丁琴. 特发性黄斑前膜内层视网膜不规则指数与手术后视功能的相关性研究. 中华眼底病杂志, 2020, 36(11): 874-879. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20200117-00028 复制
特发性黄斑前膜(IMEM)多见于老年人,视物变形及视力下降是其主要临床症状。IMEM确切发病机制目前尚不清楚,多数学者认为可能与玻璃体不完全后脱离或玻璃体劈裂引起玻璃体细胞、视网膜胶质细胞、RPE细胞及成纤维细胞的迁移、增生有关[1-2]。玻璃体切割联合黄斑前膜剥离是其有效治疗手段[3]。然而,临床上部分IMEM患者手术后视力并未获得明显改善[4]。有研究者认为,黄斑部视网膜结构的损害程度是影响视力预后的重要因素[5-7]。内层视网膜不规则指数(IRII)是黄斑部视网膜内丛状层与相应RPE长度的比值,其数值变化往往提示黄斑部视网膜内层结构的破坏程度[8]。目前国内对IMEM患者IRII的研究较少,本研究通过观察IMEM患者手术后IRII的变化,评估黄斑前膜手术对IRII的影响,并初步分析手术后IRII与视物变形之间的相关性。现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性系列研究。本研究经解放军中部战区总医院伦理委员会审核(批准号:[2017]-003-6)。所有患者均获得知情并签署书面知情同意书。
2017年3月至2018年5月于解放军中部战区总医院眼科检查确诊的IMEM患者46例46只眼纳入本研究。纳入标准:间接检眼镜及扫频光源OCT(SS-OCT)检查明确黄斑区有金箔样反光带、黄斑部视网膜增厚及黄斑视网膜前中强反射信号条带,符合IMEM临床诊断标准[9]。排除标准:(1)既往有玻璃体视网膜手术史;(2)既往有视网膜血管性疾病、黄斑变性、葡萄膜炎、眼外伤、视网膜脱离、黄斑裂孔、青光眼以及中、重度白内障等其他眼部疾病史;(3)患眼眼轴长度(AL)>26 mm或近视屈光度>6.00 D;(4)患眼logMAR BCVA>1;(5)合并有全身其他器官疾病不适宜手术者。
患眼均行BCVA、眼压、裂隙灯显微镜、间接检眼镜、SS-OCT、视物变形检查以及AL测量。BCVA检查由同一位经验丰富的验光师采用国际标准视力表进行,并将结果转换为logMAR视力记录。眼压检查采用非接触式眼压计进行。AL采用IOL Master测量。视物变形检查采用M-chart表进行,分别记录受检眼的垂直及水平视物变形度(M),取其平均值作为测量值[10]。同一受检眼均由两名经验丰富的医师分别进行检查。
采用日本Topcon公司DRI OCT-1 Atlantis行SS-OCT检查,以黄斑为中心进行水平及垂直扫描。黄斑中心视网膜厚度(CMT)为黄斑中心1 mm范围视网膜内界膜(ILM)内界至RPE层外界的平均垂直距离;内层视网膜厚度(IRT)为中心凹1 mm范围视网膜神经上皮层内界至内核层外界的平均厚度;椭圆体带(EZ)为视网膜外界膜外的第一条强反射光带。若中心凹1 mm×1 mm范围内EZ连续,则视为EZ完整;若不连续则视为EZ不完整。IRII为黄斑中心凹3 mm范围内内丛状层外界长度与RPE长度的比值。内丛状层外界及PRE采用SS-OCT自带软件进行标定,若软件标定偏差较大则手动标定校正。采用Image J软件分别测量水平及垂直长度[8],并计算比值,取其平均值作为最终IRII。同一患眼SS-OCT均由两名经验丰富的眼科医师分别进行检查,取两者平均值作为测量值。
46例46只眼中,男性19例19只眼,女性27例27只眼;年龄48~76岁,平均年龄(63.91±6.99)岁;病程45 d~3年,平均病程为(224.7±213.5)d。主述视物变形41只眼。患眼平均IRII为1.255±0.048;平均logMAR BCVA为0.63±0.21;平均M值为0.68±0.38;平均CMT为(353.57±73.92)μm(图1);平均IRT为(181.50±40.91)μm。EZ完整、不完整分别为17、29只眼。

患眼均行25G经睫状体平坦部三切口闭合式玻璃体切割手术。切除玻璃体后皮质,剥除黄斑部视网膜前膜,0.25 mg/ml吲哚青绿辅助染色,剥除黄斑血管弓区域内ILM。灌注液眼内填充。
手术后随访时间12~21个月,平均随访时间15.8个月。随访期间采用与手术前相同的设备和方法行相关检查。记录手术后1、3、6、12个月患眼的IRII、BCVA、M值、CMT、IRT及EZ完整性。以手术后12个月为疗效判定时间点,对比分析手术前后患眼IRII、BCVA、M值、CMT、IRT及EZ完整性的变化情况。同时分析手术前后IRII与BCVA、M值、CMT、IRT及EZ完整性之间的相关性。
采用SPSS13.0软件行统计学分析。手术前后IRII、BCVA、M值、CMT及IRT比较采用单因素重复测量资料的方差分析。手术前后EZ完整性采用CMH χ2检验;手术前后IRII与BCVA、M值、CMT、IRT及EZ完整性之间的相关性分析均采用Spearman秩相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
手术后12个月,患眼平均IRII较手术前明显改善,差异有统计学意义(F=22.273,P<0.001)。手术后1、3、6、12个月,患眼平均IRII分别为1.223±0.041、1.202±0.037、1.196±0.054、1.175±0.032;与手术前比较,均明显改善,差异有统计学意义(P=0.001,P<0.001、<0.001、<0.001)(图2)。

手术后1、3、6、12个月,患眼平均logMAR BCVA分别为0.60±0.22、0.51±0.20、0.48±0.18、0.47±0.16;与手术前比较,均明显改善,差异有统计学意义(F=5.453,P>0.001)。手术后1个月,BCVA较手术前提高,但差异无统计学意义(P=0.489);手术后3、6、12个月,BCVA较手术前明显提高,差异有统计学意义(P>0.05)。手术后3、6、12个月BCVA变化差异无统计学意义(P>0.05)(图3)。末次随访时,46只眼中,BCVA明显提高、不变、下降分别为32、12、2只眼。

手术后1、3、6、12个月,患眼平均M值分别为0.52±0.34、0.41±0.31、0.29±0.30、0.13±0.23;与手术前比较,均明显降低,差异有统计学意义(F=20.109,P<0.001)。手术后6、12个月M值较手术后1个月明显降低,差异有统计学意义(P<0.05)。手术后12个月M值较手术后3、6个月明显降低,差异有统计学意义(P<0.05)(图4)。末次随访时,手术前主述视物变形的41只眼中,视物变形明显改善35只眼(85.4%)。

手术后1、3、6、12个月,患眼平均CMT值分别为(325.83±59.23)、(304.89±48.70)、(291.02±40.84)、(278.41±34.76)μm;与手术前比较,均明显下降(图5),差异有统计学意义(F=14.273,P<0.001)(图6)。


手术后1、3、6、12个月,患眼平均IRT分别为(166.15±32.93)、(154.57±25.89)、(147.85±22.68)、(140.63±20.34)μm;与手术前比较,均明显下降,差异有统计学意义(F=13.665,P<0.001)(图7)。

手术前EZ不完整29只眼中,手术后12个月EZ不完整12只眼;与手术前比较,EZ完整性得到明显改善,差异有统计学意义(χ2=12.715,P<0.001)。
Spearman相关性分析结果显示,手术前IRII与性别、年龄、病程、手术前BCVA、EZ完整性无明显相关性(P>0.05);与手术前M值、CMT以及手术后12个月M值、logMAR BCVA、CMT、EZ完整性呈正相关(P<0.001)(表1)。手术后12个月,IRII与手术前IRII、M值、CMT及手术后12个月logMAR BCVA、M值、CMT、EZ完整性呈正相关(P<0.001);与手术前logMAR BCVA、EZ完整性无明显相关性(P>0.05)(表1)。

3 讨论
玻璃体切割联合黄斑前膜及ILM剥除是目前已被证实对IMEM安全、有效的治疗方式。但部分患者手术后视力及视物变形并无明显改善。近年,有学者采用OCT评估IMEM患眼黄斑部视网膜各层结构改变,并通过分析视网膜组织变化与视功能预后的关系以预测手术效果[3-4]。但目前尚无确实可靠的检测指标评估视功能预后。
本研究将IRII作为评估视网膜内层结构损害的主要指标。结果显示,手术后患眼IRII较手术前明显下降,其中以前3个月下降最为明显,此与Cho等[8]的研究结果相似。通过观察手术后EZ完整性发现,手术后3个月内EZ完整性与手术前比较并无明显改善。内层视网膜恢复快于外层视网膜恢复的原因可能是黄斑前膜直接与视网膜内层组织接触,首先破坏视网膜内层结构,且越靠近黄斑前膜,破坏作用越强,当黄斑前膜及ILM被剥除后,其对视网膜内层组织的直接牵拉作用首先得到解除,因此视网膜内层结构的恢复先于视网膜外层结构的恢复。
本研究结果显示,末次随访时BCVA较手术前明显提高32只眼。与本研究结果相似,Cho等[8]、Bae等[11]发现联合ILM剥除的IMEM患眼手术后末次随访时BCVA较手术前显著提高。对本研究结果进一步分析发现,手术后1个月患眼BCVA与手术前比较并无明显提高,少数患眼甚至出现视力下降;手术后3个月BCVA则较手术前明显改善,并逐渐提高。我们推测手术后早期视力不改善甚至下降可能与手术过程中剥除ILM时损伤视网膜内层组织,导致黄斑部视功能的损害有关。Clark等[12]通过观察IMEM患眼手术前后FAF发现,ILM剥除后在剥离区域出现视网膜神经纤维层肿胀及排列紊乱,但这种改变持续时间一般不超过2个月,之后逐渐恢复。此结果与本研究患眼视力变化时间基本一致。但也有研究者认为,ILM剥除对视网膜组织的损害可能持续数月或更长时间[13]。然而,与本研究结果不同的是,Cho等[8]、Bae等[11]发现IMEM患眼手术后早期BCVA即较手术前明显提高。其原因可能与上述研究中部分患眼同时行白内障超声乳化手术有关。
本研究结果显示,手术前存在视物变形的41只眼中,手术后视物变形明显改善35只眼(85.4%),与国外相关研究结果基本一致[8, 11, 14-15]。本组患眼手术后1个月平均M值较手术前明显改善,而BCVA在手术后3个月才出现明显提高。其原因可能与黄斑前膜及ILM剥除后,视网膜内层组织恢复快于外层组织恢复有关。视物变形与视网膜内层组织结构损害程度有关,视力变化与视网膜外层组织结构改变相关[10]。然而,与本研究结果略有不同,Bae等[11]对29只IMEM患眼手术后视物变形观察发现,手术后3个月,患眼平均M值才较手术前明显改善。其差异原因目前尚不清楚。Cho等[8]认为,手术后前3个月视物变形快速得到恢复,之后视物变形趋于稳定。而本研究直到末次随访,患眼视物变形亦有明显改善。
本研究相关性分析结果显示,手术前后IRII与手术后BCVA、M值明显相关。其原因我们推测,IRII与手术后BCVA及视物变形密切相关可能是由于IRII的变化直接反映内层视网膜,尤其是内核层视网膜组织的改变,位于该层的水平细胞及双极细胞是光感受器细胞向RGC传递视觉信息的重要神经元细胞。IRII值越大,视网膜内核层损伤程度越重,其内的双极细胞及水平细胞遭受破坏越明显,从而使视觉信息的传导受阻,最终导致视力下降。我们既往研究结果显示,视网膜内层组织与视物变形具有密切相关性[10]。而IRII值的大小即体现内层视网膜的损伤程度,因此IRII值越大,视物变形就越明显。然而,Cho等[8]的研究结果显示,手术前IRII与手术后视物变形相关性并不显著。其原因目前尚不清楚。
本研究亦存在一些不足之处。首先,部分患眼视网膜内层结构紊乱,各层边界分辨不清,因此其内丛状层外界长度的测量值存在一定误差。其次,手术中ILM剥除范围无统一标准,其大小是否会对手术后IRII值造成一定的影响,目前尚不清楚。此外,由于本研究为回顾性临床分析,样本量小、随访时间偏短,因此其结果存在一定局限性。今后的研究中还需增加样本量、延长随访时间,并进行多中心对照研究进一步证实本研究结论。
特发性黄斑前膜(IMEM)多见于老年人,视物变形及视力下降是其主要临床症状。IMEM确切发病机制目前尚不清楚,多数学者认为可能与玻璃体不完全后脱离或玻璃体劈裂引起玻璃体细胞、视网膜胶质细胞、RPE细胞及成纤维细胞的迁移、增生有关[1-2]。玻璃体切割联合黄斑前膜剥离是其有效治疗手段[3]。然而,临床上部分IMEM患者手术后视力并未获得明显改善[4]。有研究者认为,黄斑部视网膜结构的损害程度是影响视力预后的重要因素[5-7]。内层视网膜不规则指数(IRII)是黄斑部视网膜内丛状层与相应RPE长度的比值,其数值变化往往提示黄斑部视网膜内层结构的破坏程度[8]。目前国内对IMEM患者IRII的研究较少,本研究通过观察IMEM患者手术后IRII的变化,评估黄斑前膜手术对IRII的影响,并初步分析手术后IRII与视物变形之间的相关性。现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性系列研究。本研究经解放军中部战区总医院伦理委员会审核(批准号:[2017]-003-6)。所有患者均获得知情并签署书面知情同意书。
2017年3月至2018年5月于解放军中部战区总医院眼科检查确诊的IMEM患者46例46只眼纳入本研究。纳入标准:间接检眼镜及扫频光源OCT(SS-OCT)检查明确黄斑区有金箔样反光带、黄斑部视网膜增厚及黄斑视网膜前中强反射信号条带,符合IMEM临床诊断标准[9]。排除标准:(1)既往有玻璃体视网膜手术史;(2)既往有视网膜血管性疾病、黄斑变性、葡萄膜炎、眼外伤、视网膜脱离、黄斑裂孔、青光眼以及中、重度白内障等其他眼部疾病史;(3)患眼眼轴长度(AL)>26 mm或近视屈光度>6.00 D;(4)患眼logMAR BCVA>1;(5)合并有全身其他器官疾病不适宜手术者。
患眼均行BCVA、眼压、裂隙灯显微镜、间接检眼镜、SS-OCT、视物变形检查以及AL测量。BCVA检查由同一位经验丰富的验光师采用国际标准视力表进行,并将结果转换为logMAR视力记录。眼压检查采用非接触式眼压计进行。AL采用IOL Master测量。视物变形检查采用M-chart表进行,分别记录受检眼的垂直及水平视物变形度(M),取其平均值作为测量值[10]。同一受检眼均由两名经验丰富的医师分别进行检查。
采用日本Topcon公司DRI OCT-1 Atlantis行SS-OCT检查,以黄斑为中心进行水平及垂直扫描。黄斑中心视网膜厚度(CMT)为黄斑中心1 mm范围视网膜内界膜(ILM)内界至RPE层外界的平均垂直距离;内层视网膜厚度(IRT)为中心凹1 mm范围视网膜神经上皮层内界至内核层外界的平均厚度;椭圆体带(EZ)为视网膜外界膜外的第一条强反射光带。若中心凹1 mm×1 mm范围内EZ连续,则视为EZ完整;若不连续则视为EZ不完整。IRII为黄斑中心凹3 mm范围内内丛状层外界长度与RPE长度的比值。内丛状层外界及PRE采用SS-OCT自带软件进行标定,若软件标定偏差较大则手动标定校正。采用Image J软件分别测量水平及垂直长度[8],并计算比值,取其平均值作为最终IRII。同一患眼SS-OCT均由两名经验丰富的眼科医师分别进行检查,取两者平均值作为测量值。
46例46只眼中,男性19例19只眼,女性27例27只眼;年龄48~76岁,平均年龄(63.91±6.99)岁;病程45 d~3年,平均病程为(224.7±213.5)d。主述视物变形41只眼。患眼平均IRII为1.255±0.048;平均logMAR BCVA为0.63±0.21;平均M值为0.68±0.38;平均CMT为(353.57±73.92)μm(图1);平均IRT为(181.50±40.91)μm。EZ完整、不完整分别为17、29只眼。

患眼均行25G经睫状体平坦部三切口闭合式玻璃体切割手术。切除玻璃体后皮质,剥除黄斑部视网膜前膜,0.25 mg/ml吲哚青绿辅助染色,剥除黄斑血管弓区域内ILM。灌注液眼内填充。
手术后随访时间12~21个月,平均随访时间15.8个月。随访期间采用与手术前相同的设备和方法行相关检查。记录手术后1、3、6、12个月患眼的IRII、BCVA、M值、CMT、IRT及EZ完整性。以手术后12个月为疗效判定时间点,对比分析手术前后患眼IRII、BCVA、M值、CMT、IRT及EZ完整性的变化情况。同时分析手术前后IRII与BCVA、M值、CMT、IRT及EZ完整性之间的相关性。
采用SPSS13.0软件行统计学分析。手术前后IRII、BCVA、M值、CMT及IRT比较采用单因素重复测量资料的方差分析。手术前后EZ完整性采用CMH χ2检验;手术前后IRII与BCVA、M值、CMT、IRT及EZ完整性之间的相关性分析均采用Spearman秩相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
手术后12个月,患眼平均IRII较手术前明显改善,差异有统计学意义(F=22.273,P<0.001)。手术后1、3、6、12个月,患眼平均IRII分别为1.223±0.041、1.202±0.037、1.196±0.054、1.175±0.032;与手术前比较,均明显改善,差异有统计学意义(P=0.001,P<0.001、<0.001、<0.001)(图2)。

手术后1、3、6、12个月,患眼平均logMAR BCVA分别为0.60±0.22、0.51±0.20、0.48±0.18、0.47±0.16;与手术前比较,均明显改善,差异有统计学意义(F=5.453,P>0.001)。手术后1个月,BCVA较手术前提高,但差异无统计学意义(P=0.489);手术后3、6、12个月,BCVA较手术前明显提高,差异有统计学意义(P>0.05)。手术后3、6、12个月BCVA变化差异无统计学意义(P>0.05)(图3)。末次随访时,46只眼中,BCVA明显提高、不变、下降分别为32、12、2只眼。

手术后1、3、6、12个月,患眼平均M值分别为0.52±0.34、0.41±0.31、0.29±0.30、0.13±0.23;与手术前比较,均明显降低,差异有统计学意义(F=20.109,P<0.001)。手术后6、12个月M值较手术后1个月明显降低,差异有统计学意义(P<0.05)。手术后12个月M值较手术后3、6个月明显降低,差异有统计学意义(P<0.05)(图4)。末次随访时,手术前主述视物变形的41只眼中,视物变形明显改善35只眼(85.4%)。

手术后1、3、6、12个月,患眼平均CMT值分别为(325.83±59.23)、(304.89±48.70)、(291.02±40.84)、(278.41±34.76)μm;与手术前比较,均明显下降(图5),差异有统计学意义(F=14.273,P<0.001)(图6)。


手术后1、3、6、12个月,患眼平均IRT分别为(166.15±32.93)、(154.57±25.89)、(147.85±22.68)、(140.63±20.34)μm;与手术前比较,均明显下降,差异有统计学意义(F=13.665,P<0.001)(图7)。

手术前EZ不完整29只眼中,手术后12个月EZ不完整12只眼;与手术前比较,EZ完整性得到明显改善,差异有统计学意义(χ2=12.715,P<0.001)。
Spearman相关性分析结果显示,手术前IRII与性别、年龄、病程、手术前BCVA、EZ完整性无明显相关性(P>0.05);与手术前M值、CMT以及手术后12个月M值、logMAR BCVA、CMT、EZ完整性呈正相关(P<0.001)(表1)。手术后12个月,IRII与手术前IRII、M值、CMT及手术后12个月logMAR BCVA、M值、CMT、EZ完整性呈正相关(P<0.001);与手术前logMAR BCVA、EZ完整性无明显相关性(P>0.05)(表1)。

3 讨论
玻璃体切割联合黄斑前膜及ILM剥除是目前已被证实对IMEM安全、有效的治疗方式。但部分患者手术后视力及视物变形并无明显改善。近年,有学者采用OCT评估IMEM患眼黄斑部视网膜各层结构改变,并通过分析视网膜组织变化与视功能预后的关系以预测手术效果[3-4]。但目前尚无确实可靠的检测指标评估视功能预后。
本研究将IRII作为评估视网膜内层结构损害的主要指标。结果显示,手术后患眼IRII较手术前明显下降,其中以前3个月下降最为明显,此与Cho等[8]的研究结果相似。通过观察手术后EZ完整性发现,手术后3个月内EZ完整性与手术前比较并无明显改善。内层视网膜恢复快于外层视网膜恢复的原因可能是黄斑前膜直接与视网膜内层组织接触,首先破坏视网膜内层结构,且越靠近黄斑前膜,破坏作用越强,当黄斑前膜及ILM被剥除后,其对视网膜内层组织的直接牵拉作用首先得到解除,因此视网膜内层结构的恢复先于视网膜外层结构的恢复。
本研究结果显示,末次随访时BCVA较手术前明显提高32只眼。与本研究结果相似,Cho等[8]、Bae等[11]发现联合ILM剥除的IMEM患眼手术后末次随访时BCVA较手术前显著提高。对本研究结果进一步分析发现,手术后1个月患眼BCVA与手术前比较并无明显提高,少数患眼甚至出现视力下降;手术后3个月BCVA则较手术前明显改善,并逐渐提高。我们推测手术后早期视力不改善甚至下降可能与手术过程中剥除ILM时损伤视网膜内层组织,导致黄斑部视功能的损害有关。Clark等[12]通过观察IMEM患眼手术前后FAF发现,ILM剥除后在剥离区域出现视网膜神经纤维层肿胀及排列紊乱,但这种改变持续时间一般不超过2个月,之后逐渐恢复。此结果与本研究患眼视力变化时间基本一致。但也有研究者认为,ILM剥除对视网膜组织的损害可能持续数月或更长时间[13]。然而,与本研究结果不同的是,Cho等[8]、Bae等[11]发现IMEM患眼手术后早期BCVA即较手术前明显提高。其原因可能与上述研究中部分患眼同时行白内障超声乳化手术有关。
本研究结果显示,手术前存在视物变形的41只眼中,手术后视物变形明显改善35只眼(85.4%),与国外相关研究结果基本一致[8, 11, 14-15]。本组患眼手术后1个月平均M值较手术前明显改善,而BCVA在手术后3个月才出现明显提高。其原因可能与黄斑前膜及ILM剥除后,视网膜内层组织恢复快于外层组织恢复有关。视物变形与视网膜内层组织结构损害程度有关,视力变化与视网膜外层组织结构改变相关[10]。然而,与本研究结果略有不同,Bae等[11]对29只IMEM患眼手术后视物变形观察发现,手术后3个月,患眼平均M值才较手术前明显改善。其差异原因目前尚不清楚。Cho等[8]认为,手术后前3个月视物变形快速得到恢复,之后视物变形趋于稳定。而本研究直到末次随访,患眼视物变形亦有明显改善。
本研究相关性分析结果显示,手术前后IRII与手术后BCVA、M值明显相关。其原因我们推测,IRII与手术后BCVA及视物变形密切相关可能是由于IRII的变化直接反映内层视网膜,尤其是内核层视网膜组织的改变,位于该层的水平细胞及双极细胞是光感受器细胞向RGC传递视觉信息的重要神经元细胞。IRII值越大,视网膜内核层损伤程度越重,其内的双极细胞及水平细胞遭受破坏越明显,从而使视觉信息的传导受阻,最终导致视力下降。我们既往研究结果显示,视网膜内层组织与视物变形具有密切相关性[10]。而IRII值的大小即体现内层视网膜的损伤程度,因此IRII值越大,视物变形就越明显。然而,Cho等[8]的研究结果显示,手术前IRII与手术后视物变形相关性并不显著。其原因目前尚不清楚。
本研究亦存在一些不足之处。首先,部分患眼视网膜内层结构紊乱,各层边界分辨不清,因此其内丛状层外界长度的测量值存在一定误差。其次,手术中ILM剥除范围无统一标准,其大小是否会对手术后IRII值造成一定的影响,目前尚不清楚。此外,由于本研究为回顾性临床分析,样本量小、随访时间偏短,因此其结果存在一定局限性。今后的研究中还需增加样本量、延长随访时间,并进行多中心对照研究进一步证实本研究结论。