自身免疫性视网膜病变（AIR）是一组罕见的自身免疫相关的视网膜变性疾病，考虑与血清自身抗体和视网膜抗原发生交叉免疫反应有关，主要包括癌症相关性视网膜病变、黑色素瘤相关性视网膜病变以及非副肿瘤性自身免疫性视网膜病变等。该类疾病以无痛性进行性视力下降、视网膜电图检查明显异常以及血清抗视网膜抗体检测阳性为主要临床特征。由于AIR发病率较低，早期临床症状隐匿，且缺乏特异敏感的实验室指标加大了疾病诊断的难度，但及时的诊断及治疗对避免形成不可逆性视网膜免疫损伤有重要意义。
引用本文： 陈玥, 姜利斌. 自身免疫性视网膜病变的临床特征与研究进展. 中华眼底病杂志, 2021, 37(11): 901-905. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20201112-00547 复制
自身免疫性视网膜病变（AIR）是一组与体内循环抗体有关的可致盲性视网膜变性疾病。根据患者是否存在全身恶性肿瘤，AIR可以分为副肿瘤性AIR（p-AIR）和非副肿瘤相关性AIR（np-AIR）两类，其中p-AIR主要包括癌症相关性视网膜病变（CAR）和黑色素瘤相关性视网膜病变（MAR）[1]。目前AIR的诊断缺乏统一标准，临床确诊需结合患者临床表现、相关眼科和实验室检查尤其是视网膜电图（ERG）和血清抗视网膜抗体（ARA）的检测结果。血液中存在ARA是AIR一个重要的临床特征。然而由于AIR的临床症状不典型且ARA缺乏特异性，此病临床诊断仍面临很大的挑战。现就自身免疫性视网膜病变的临床特征与研究进展作一综述。
1 实验室检查
ARA既是造成AIR视网膜病变的主要原因，也决定了各类型患者的临床表现，其滴度对于评估患者疾病进程以及预后也有一定作用，是重要的实验室检测指标。多种实验室检测技术可用于ARA的检测，包括免疫组织化学、蛋白质免疫印迹法及酶联免疫吸附测定等。近几十年来，各国学者针对ARA开展了大量研究，截至目前共发现17种与AIR有关的ARA，主要包括抗恢复蛋白抗体、抗α-烯醇化酶抗体、抗热休克70蛋白抗体和抗碳酸酐酶Ⅱ（CAⅡ）抗体等[2]。ARA在视网膜病变中所发挥的作用机制尚未完全明确，其是否是造成视网膜病变的直接原因尚存争议。有学者提出，恶性肿瘤以及病毒或细菌感染有可能是触发ARA与视网膜蛋白发生交叉免疫反应的原因，ARA只是继发于组织损伤的自身免疫产物，其对视网膜组织无直接损伤作用，但对视网膜病变的形成具有促进作用[3]。ARA的种类数量也有一定的临床意义，有研究发现患者血清中ARA种类数量越多，出现视觉损伤的可能性越大[4]。47.1%～76.5%的AIR患者血清中可检出ARA，其中CAR患者血清ARA阳性率（65.0%）略高于np-AIR患者（41.1%）[4]。但ARA并不是AIR特异性血清分子标志物，其在白内障、感染性或非感染性葡萄膜炎、视网膜色素变性（RP）及老年性黄斑变性等患者体内均有存在[5]。除此之外，ARA还可见于多种自身免疫性疾病，如Behçet's病、系统性红斑狼疮、多发性硬化等[1]。大约42%～62%的健康人体内也存在ARA [6]。至于上述疾病患者血清中ARA存在却未表现出致病性的原因尚不清楚，考虑可能跟其与视网膜抗原结合位点有关。ARA可在AIR患者血清中持续存在数月至数年不等。虽然ARA是AIR的基本诊断标准之一，但由于目前缺乏统一的实验室检测标准，造成了ARA检测结果的准确性上存在一定的局限。因此仅有血清ARA阳性结果，并不能独立诊断AIR。
1.1 抗恢复蛋白抗体
1987年，Thirkill等[7]在CAR患者中发现了抗恢复蛋白抗体，其相对分子质量为23×103，是一种钙结合蛋白，特异性存在于视网膜光感受器细胞中，通过视紫红质磷酸化作用调节明、暗适应。在10％恶性肿瘤细胞内存在着人恢复蛋白异常的表达[8]。既往认为抗恢复蛋白抗体是CAR最常见且最重要的抗体，然而进一步研究发现，该抗体在CAR中阳性率仅为3.0%～12.5%[6,9]，远低于抗α-烯醇化酶抗体的表达。抗恢复蛋白抗体的致病机制已基本明确，其识别视网膜恢复蛋白并发生交叉免疫反应，引起细胞内钙离子内流，并通过半胱天冬酶通路导致视网膜光感受器细胞发生变性和凋亡。大量体内外实验已证实了抗恢复蛋白抗体对视网膜的损伤作用，如Ohhuro等[10]在CAR患者的血清及房水中检测出抗恢复蛋白抗体，并通过体外实验证明该抗体可通过血视网膜屏障进入玻璃体腔及房水，并可造成视网膜的损伤。Adamus等[11]将抗恢复蛋白抗体注入Lewis大鼠的玻璃体腔，96 h后发现视网膜光感受器细胞及双极细胞发生变性凋亡，而注入常规免疫球蛋白（IgG）的对照组未出现类似改变。此外，有研究发现，体内存在该抗体的患者，其视力损伤更为严重，甚至患者视力可迅速降至无光感[12]。
1.2 抗α-烯醇化酶抗体
烯醇化酶是相对分子质量为46×103的糖酵解酶，广泛存在于正常的视网膜视杆细胞、双极细胞和神经节细胞内。烯醇化酶存在α、β和γ三种异构体，其中α-烯醇化酶与AIR关系最为密切。α-烯醇化酶异常表达可见于肿瘤、阿尔茨海默病以及类风湿性关节炎[13]。抗α-烯醇化酶抗体是CAR最常见的自身抗体，超过30%的CAR患者该抗体为阳性[14]，最常见于乳腺癌，其次在肺癌、膀胱癌及消化道肿瘤等恶性肿瘤患者体内也有表达[10]。另外约有10%的健康人循环血清中此抗体为阳性[15]。相对于抗恢复蛋白抗体阳性的患者，抗α-烯醇化酶抗体阳性的患者眼部症状通常相对较轻，临床表现以视锥细胞功能异常为主，疾病进展速度较慢。该抗体阳性的CAR及np-AIR患者视力几乎不会低于20/300，且全视野ERG检查波形基本正常，但可通过多焦ERG（mfERG）发现视网膜部分区域功能的异常。
1.3 CAⅡ抗体
CAⅡ普遍存在于机体各系统组织，如视网膜光感受器、内核层以及神经节细胞层。CAR患者抗CAⅡ抗体阳性率为14%[15]。除肿瘤以外，抗CAⅡ抗体在干燥综合征、系统性红斑狼疮等全身自身免疫性疾病、1型糖尿病、溃疡性结肠炎和青光眼等患者血清中均有存在，亦有部分健康人体内存在此抗体，但其阳性率远低于上述疾病患者。抗CAⅡ抗体通过抑制CAⅡ酶活性、降低细胞内pH值以及增加钙离子内流来造成细胞损伤及凋亡。Adamus等[16]对216例抗CAⅡ抗体阳性的CAR、np-AIR患者以及健康人研究发现，三组人群抗体与抗原的结合位点并不相同，在CAR组，77%的患者抗体的结合位点位于CAⅡ酶催化中心肽段内；并观察到1例np-AIR患者在确诊2年后发现有恶性肿瘤，其体内抗CAⅡ抗体结合位点也发生相应改变，提示抗体存在分子内结合表位转移现象。
2 症状及体征
AIR临床表现多样，不同亚型间略有差异，多数患者出现急性或亚急性无痛性进行性视力下降、闪光感、暗点、视野缺损、夜盲、色觉异常和畏光等视功能异常表现。大多数患者双眼同时或先后受累，双眼损伤程度可能不对称。早期眼底大致正常，部分患者可能在病程进展过程中出现视网膜色素上皮（RPE）萎缩、视网膜小动脉变细、视盘颜色变苍白等改变；除少数患者有眼前节炎症或玻璃体炎症外，多数患者眼内无炎症表现[17]；视野损害多表现为周边视野缺损或环形暗点。全视野ERG和mfERG在AIR的诊断上起重要作用，几乎所有患者均可见全视野ERG振幅降低或波峰延迟，部分MAR患者可见负波形的b波，提示视锥细胞、视杆细胞或双极细胞功能障碍。近年来光相干断层扫描（OCT）在AIR诊断中的作用逐渐得到重视，检查显示外层视网膜变薄、椭圆体带结构异常或消失和中心黄斑厚度变薄。此外，黄斑囊样水肿（CME）也是AIR患者常见眼底改变[18]。眼底自身荧光（FAF）多显示黄斑中心凹或视盘旁强自身荧光，是该区域RPE代谢过度活跃从而引起脂褐素异常累积的结果，且强自身荧光环与OCT所示病变部位相一致[19]。
2.1 p-AIR
p-AIR是指非眼部原发恶性肿瘤相关的抗体与视网膜抗原发生异常交叉免疫反应而引发的一类视网膜功能障碍性疾病，是其他系统恶性肿瘤驱动的远程效应。根据原发肿瘤类型可分为CAR和MAR，以CAR最为常见。这是一类罕见的副肿瘤综合征且诊断难度较高。由于缺乏一定人群基数的多中心流行病学资料，目前尚无准确的发病率数据。据统计约1%的恶性肿瘤患者发生副肿瘤综合征，累及眼部的则更少见[20]，但可以肯定的是其发病率较累及视路及中枢神经系统的副肿瘤综合征0.01%的发病率要低[21]。
1976年，Sawyer等[22]首次报道了3例支气管肺癌的老年女性患者出现了视力下降的病例，并认为该视网膜病变可能与机体癌症相关。1984年，Klingele等[23]正式提出p-AIR这一疾病概念。CAR平均发病年龄为65岁，患者以女性为主，男女比例约为2：1。与其关系最密切的原发肿瘤是小细胞性肺癌，约占2/3，其次为卵巢癌、子宫内膜癌和乳腺癌等。值得注意的是，约15%～50%的患者以眼部症状为首发表现，在出现了视网膜病变后才发现其他系统恶性肿瘤的存在[6]。因此当患者出现视觉功能障碍并有血清ARA阳性时，应尽快完善全身其他系统检查并仔细询问家族史，以尽早发现或预防全身恶性肿瘤的发生。肿瘤确诊与首次出现眼部症状间隔0～15年不等，平均年限为3年[3]。CAR患者主要表现为视锥细胞及视杆细胞功能障碍，临床症状差异性较大，典型表现为与正常眼底表现不相符的双眼无痛性进行性视力下降、视野缺损、闪光、夜盲及色觉异常等。眼内极少有炎症表现。ERG显示在明、暗适应条件下a波、b波振幅一定程度降低且潜伏期延迟。ERG能在患者眼部症状不明显、眼底检查正常时客观地显示出视网膜功能异常，是在疾病早期即可有助于诊断的一项重要辅助检查。OCT可观察到外层视网膜变薄、中心黄斑厚度降低。FAF检查可见眼底强自身荧光区域，与OCT显示的外层视网膜结构异常区域相一致。荧光素眼底血管造影通常无明显特异性改变。
MAR是恶性黑色素瘤的罕见副肿瘤综合征。1988年，Berson和Lessell[24]首次报道了MAR病例。随后研究发现了相关血清抗体，并证明该抗体与视网膜双极细胞发生交叉免疫反应导致视网膜功能损伤。不同于CAR，MAR患者出现视觉障碍时大多数都已确诊恶性黑色素瘤，从确诊肿瘤到出现眼部症状间隔2个月到19年不等。患者平均发病年龄57.5岁，男性患者居多，男女比例约为4.7∶1。原发肿瘤多为皮肤黑色素瘤，少数为粘膜黑色素瘤和脉络膜黑色素瘤。MAR患者主要为视杆细胞及双极细胞功能异常，视功能异常比CAR普遍轻微，典型表现为双眼获得性夜盲、闪光感。Keltner等[25]回顾性研究发现，大多数患者视力损伤不明显，82%的患者就诊时视力≥20/60。部分转移性黑色素瘤MAR患者存在视网膜脱离。视野检查可见中心或旁中心暗点以及弓形视野缺损。ERG典型改变为b波振幅降低甚至出现负波形的b波，a波则多正常或仅有轻微降低，表明双极细胞功能受损，而光感受器细胞功能则基本正常。由于恶性黑色素瘤恶性程度高，患者生存时间普遍较短。MAR患者平均生存时间仅为5.9年。ARA阳性的MAR患者比ARA阴性者预后相对较好，提示自身抗体在抑制肿瘤细胞、减少肿瘤扩散而延长患者生存时间发挥一定的作用。
2.2 np-AIR
np-AIR诊断通常为排除性的。对于存在类似症状的患者，在做出诊断之前，应首先完善相关眼部检查及全身系统性检查，并明确是否有相关眼病以及肿瘤个人史及家族史。1997年，Maeda等[8]报道了首例与CAR临床症状相似但不存在恶性肿瘤的np-AIR病例。患者平均发病年龄为55.9岁，以女性为主，且60%～70%有自身免疫性疾病病史或家族史，发病前多无眼部疾病史。临床症状与CAR大致相同，表现为突发双眼无痛性视力下降、视野缺损、夜盲、闪光感及对比敏感度降低等。相较p-AIR，np-AIR病程进展更为缓慢且ERG改变不明显。频域OCT通常呈视网膜萎缩性改变，外层视网膜结构紊乱或丢失，椭圆体带可缺失，且24%～66%的np-AIR患者可见CME[26]。存在CME的患者眼部症状更为严重，疾病进展更为迅速，ERG振幅下降显著，且椭圆体带结构明显异常。但有研究发现，CME存在可能提示患者对治疗较为敏感：78%存在CME的np-AIR患者治疗后症状有所改善，而不存在CME的np-AIR患者仅有54%治疗有效[27]。有学者发现，有患者确诊np-AIR 11年后发现恶性肿瘤[28]。这提示对于np-AIR患者应当注意监测全身其他系统情况，警惕恶性肿瘤发生。
3 诊断与鉴别诊断
AIR作为一类罕见疾病，其早期临床表现相对隐匿且不具有特异性，与多种眼病症状重叠，因此临床诊断尤其疾病早期诊断相当困难。2016年美国葡萄膜炎协会发布了关于np-AIR的诊断及治疗共识，提出了五项基本诊断标准和三项支持诊断标准[29]。基本诊断标准包括：（1）其他病因（包括恶性肿瘤、炎症、感染、手术、药物毒性、外伤或遗传性视网膜病变等）无法解释的视功能异常。（2）ERG异常伴或不伴视野缺损。（3）血清ARA检测阳性。（4）无明显眼底病变或能引起相关症状的视网膜变性疾病。（5）无明显眼内炎症。支持诊断标准包括：（1）有全身自身免疫疾病个人史或家族史。（2）出现闪光感、暗点、夜盲以及色觉异常等临床症状。（3）呈急性或亚急性视力下降。
AIR早期症状易与急性球后视神经炎（RN）混淆。急性RN起病快，主要表现为突发的无痛性急剧视力下降，甚至可迅速降至无光感。眼底无改变，与AIR极为相似，因此对于存在类似症状的患者应当及时完善ERG、OCT以及视野等相关眼科检查，避免误诊延误治疗。
此外AIR与多种眼病临床表现及体征重叠，如白点综合征、RP以及感染性和非感染性葡萄膜炎等。部分Vogt-Koyanagi-Harada综合征、交感性眼病患者ARA阳性，但其眼部炎症特征明显，不难与AIR鉴别。RP是与基因突变有关的遗传性眼病，呈持续进展性病程且损伤不可逆。患者具有与AIR类似的临床特征，如二者均出现的夜盲以及进行性视野缺损等症状。且10%～37%的RP患者血液中存在ARA[27]，致使两者在鉴别上较为困难。目前尚不清楚RP患者体内的ARA是造成视网膜病变的原因，还是继发于视网膜病变的免疫反应产物。眼底检查有助于两者的鉴别，RP患者眼底检查可见视盘颜色蜡黄、骨细胞样色素沉着以及视网膜血管变细等一系列特征性改变。10%～15%的患者伴有CME，少数可伴发脉络膜新生血管[29]。ERG是诊断RP的关键性检查，表现为视杆细胞反应中度到重度的异常，可伴有视锥细胞反应异常，甚至呈熄灭型改变。而非色素性RP患者眼底改变轻微，患者亦表现为暗适应差，夜盲以及视野缺损，与AIR的临床表现及体征多有重叠，临床鉴别诊断困难，因此需尽快完善血清抗体检查，以尽早明确诊断尽早治疗。此外，尚有少数RP发展为继发性AIR的病例报道，患者出现急剧的视野缺损及严重的CME。
白点综合征是以外层视网膜、RPE和脉络膜出现黄白色病灶为共同特征的一类疾病，主要包括多发性一过性白点综合征、多灶性脉络膜炎及急性区域性隐匿性外层视网膜病变（AZOOR）等。这类疾病患者临床表现与AIR有较多相似之处，部分患者仅存在一过性眼底白点改变，白点改变消退后临床鉴别难度较大，其中AZOOR与AIR在鉴别上最为困难。AZOOR多见于年轻女性，60%的患者有近视病史，24%的患者可能出现感冒样前驱症状[30]；多单眼起病，约3/4的患者最终表现为双眼受累；视野缺损类型以生理性盲点扩大为主，视力损伤较轻微，多为轻中度下降，74%的患者发病时视力≥20/40[31]；早期眼底无明显异常改变，52%～70%的患者随访结果显示病程后期眼底仍保持正常[32]，仅有少数患者出现RP等眼底改变。OCT和mfERG是诊断AZOOR的重要辅助检查；OCT显示患者椭圆体带局限区域性异常；mfERG显示与视野缺损区域一致的波幅下降。与AIR稍有不同的是，AZOOR进展迅速，病变呈区域性，视野缺损更为显著，视力损伤相对较轻，78%的患者在发病6个月内症状逐渐趋于稳定，具有一定自限性。AIR则相对进展更为缓慢，但病情持续进展，若不及时治疗干预可致盲。
4 治疗
AIR进展迅速，若未得到及时有效的治疗，患者视功能可持续恶化，最终导致失明。对于p-AIR患者，应首先进行针对恶性肿瘤的手术切除、化学药物治疗以及放射治疗，以降低原发肿瘤对患者生命的威胁，同时减少自身抗体的产生，但此类治疗对于视网膜病变无改善作用。有研究显示，在治疗原发肿瘤后，部分患者血清ARA滴度降低，但眼部症状未见改善甚至出现进一步恶化。由于尚未发布AIR治疗指南，目前临床上多以经验性免疫调节治疗为主，包括全身或局部应用糖皮质激素、静脉注射IgG（IVIG）、血浆置换以及麦考酚酸酯、硫唑嘌呤和环孢素等抗代谢药物。免疫调节治疗通常需要较长的治疗周期，至少持续4个月。有专家建议AIR患者应每3～6个月定期随访复查视力、视野、ERG、OCT、FAF以监测疾病进展和治疗预后情况。
在Keltner等[25]报道了首例接受糖皮质激素治疗眼部症状好转的病例后，糖皮质激素开始作为一线治疗手段应用于临床。Ferreyra等[33]发现，70%的AIR患者（21/30）经免疫调节治疗后症状得到了改善，其中CAR以及伴有CME的np-AIR患者治疗效果最明显，并提出对于有典型症状的确诊患者可使用三联疗法：口服环孢素（初始剂量100 mg/d）、硫唑嘌呤（初始剂量100 mg/d）联合泼尼松（初始剂量20～40 mg）治疗。Guy和Aptsiauri[34]观察发现，19例经糖皮质激素治疗的CAR患者中16例（62%）视力有所提高。此外静脉应用糖皮质激素效果优于口服，且越早治疗患者预后可能越好[3]。尽管大多数研究结果提示免疫调节治疗AIR患者可以控制疾病进展并能有效改善患者症状，但也有少数研究报道患者在接受大剂量口服糖皮质激素、硫唑嘌呤以及环孢素治疗后视功能未见提高，甚至持续下降。有研究报道，８例AIR患者经至少４周1 mg/（kg·d）口服泼尼松治疗后，症状均未见改善；其中3例患者联合应用了IVIG（400 mg/kg，连续5 d），仅有1例患者复查ERG及视野检查结果较治疗前有所改善[18]。
IVIG和血浆置换较少单独应用，多与糖皮质激素联合使用。有报道3例接受IVIG治疗的AIR患者中２例患者治疗后视野缺损较前好转，另外１例患者虽然症状未见改善但血清ARA滴度明显降低[35]。1例患有小细胞肺癌的CAR患者在接受糖皮质激素及血浆置换联合治疗后1只眼视力由数指提高至20/200，另1只眼由20/40提高至20/25[36]。
近年来针对性Ｂ细胞靶向治疗在AIR治疗方面的作用引起了广泛关注。利妥昔单抗是特异性识别并结合B淋巴细胞表面CD20的单克隆抗体，其通过细胞毒作用以及诱导细胞凋亡作用杀伤CD20+B淋巴细胞从而减少AIR患者体内自身抗体的生成。目前已成功用于治疗非霍奇金淋巴瘤及多种全身自身免疫疾病，对边缘性角膜溃疡、葡萄膜炎等眼病也有一定治疗效果。有研究发现，16例AIR患者在接受利妥昔单抗联合其他免疫调节治疗（包括局部糖皮质激素、IVIG、环磷酰胺）后，超过70%的患者病情趋于稳定，视力有所提高，视野和ERG结果也有所改善[37]。另有研究证明利妥昔单抗在延缓病情进展，改善患者视功能等方面有一定作用[38]。除了利妥昔单抗，另有少量其他B细胞靶向药物的相关报道，如阿伦单抗（抗CD52抗议体）、托珠单抗（抗白细胞介素-6受体抗体）等。Espandar等[39]首次将阿伦单抗应用于对糖皮质激素、环孢素以及血浆置换等治疗均不敏感的CAR患者，发现阿伦单抗能有效改善患者的视力及视野情况。但由于上述报道均为回顾性研究，样本量小且缺乏随机性，治疗的有效性仍有待进一步证实。
5 小结
AIR作为一类罕见的可致盲性眼病，早期明确诊断对于患者预后起决定性作用。其诊断是具有挑战性的，除了临床症状隐匿，且与多种其他眼病表现相近之外，缺乏特异性实验室指标以及统一的实验室检测标准也是AIR诊断一大难点。国际上尚未达成AIR诊断标准的共识，目前诊断依赖于患者的临床表现（包括ERG异常）以及血清ARA检测。对于不明病因的双眼无痛性视力减退的患者，尤其是有自身免疫病史的中老年女性，应尽快进行相关眼科检查，必要时需完善全身系统性检查，以排除潜在的恶性肿瘤可能。大量实验证明自身抗体在AIR发病原因、协助诊断以及评估预后等方面均有重要价值[40]，但ARA具体作用机制尚未定论，尚待进一步研究。此外，目前AIR临床治疗多以经验性的免疫调节治疗为主，部分患者在接受治疗后症状得到了改善，但现有的报道多是小范围的回顾性研究，存在较大的局限性，临床指导意义有限，仍需进行有一定样本量的随机对照研究以规范治疗的方案。
自身免疫性视网膜病变（AIR）是一组与体内循环抗体有关的可致盲性视网膜变性疾病。根据患者是否存在全身恶性肿瘤，AIR可以分为副肿瘤性AIR（p-AIR）和非副肿瘤相关性AIR（np-AIR）两类，其中p-AIR主要包括癌症相关性视网膜病变（CAR）和黑色素瘤相关性视网膜病变（MAR）[1]。目前AIR的诊断缺乏统一标准，临床确诊需结合患者临床表现、相关眼科和实验室检查尤其是视网膜电图（ERG）和血清抗视网膜抗体（ARA）的检测结果。血液中存在ARA是AIR一个重要的临床特征。然而由于AIR的临床症状不典型且ARA缺乏特异性，此病临床诊断仍面临很大的挑战。现就自身免疫性视网膜病变的临床特征与研究进展作一综述。
1 实验室检查
ARA既是造成AIR视网膜病变的主要原因，也决定了各类型患者的临床表现，其滴度对于评估患者疾病进程以及预后也有一定作用，是重要的实验室检测指标。多种实验室检测技术可用于ARA的检测，包括免疫组织化学、蛋白质免疫印迹法及酶联免疫吸附测定等。近几十年来，各国学者针对ARA开展了大量研究，截至目前共发现17种与AIR有关的ARA，主要包括抗恢复蛋白抗体、抗α-烯醇化酶抗体、抗热休克70蛋白抗体和抗碳酸酐酶Ⅱ（CAⅡ）抗体等[2]。ARA在视网膜病变中所发挥的作用机制尚未完全明确，其是否是造成视网膜病变的直接原因尚存争议。有学者提出，恶性肿瘤以及病毒或细菌感染有可能是触发ARA与视网膜蛋白发生交叉免疫反应的原因，ARA只是继发于组织损伤的自身免疫产物，其对视网膜组织无直接损伤作用，但对视网膜病变的形成具有促进作用[3]。ARA的种类数量也有一定的临床意义，有研究发现患者血清中ARA种类数量越多，出现视觉损伤的可能性越大[4]。47.1%～76.5%的AIR患者血清中可检出ARA，其中CAR患者血清ARA阳性率（65.0%）略高于np-AIR患者（41.1%）[4]。但ARA并不是AIR特异性血清分子标志物，其在白内障、感染性或非感染性葡萄膜炎、视网膜色素变性（RP）及老年性黄斑变性等患者体内均有存在[5]。除此之外，ARA还可见于多种自身免疫性疾病，如Behçet's病、系统性红斑狼疮、多发性硬化等[1]。大约42%～62%的健康人体内也存在ARA [6]。至于上述疾病患者血清中ARA存在却未表现出致病性的原因尚不清楚，考虑可能跟其与视网膜抗原结合位点有关。ARA可在AIR患者血清中持续存在数月至数年不等。虽然ARA是AIR的基本诊断标准之一，但由于目前缺乏统一的实验室检测标准，造成了ARA检测结果的准确性上存在一定的局限。因此仅有血清ARA阳性结果，并不能独立诊断AIR。
1.1 抗恢复蛋白抗体
1987年，Thirkill等[7]在CAR患者中发现了抗恢复蛋白抗体，其相对分子质量为23×103，是一种钙结合蛋白，特异性存在于视网膜光感受器细胞中，通过视紫红质磷酸化作用调节明、暗适应。在10％恶性肿瘤细胞内存在着人恢复蛋白异常的表达[8]。既往认为抗恢复蛋白抗体是CAR最常见且最重要的抗体，然而进一步研究发现，该抗体在CAR中阳性率仅为3.0%～12.5%[6,9]，远低于抗α-烯醇化酶抗体的表达。抗恢复蛋白抗体的致病机制已基本明确，其识别视网膜恢复蛋白并发生交叉免疫反应，引起细胞内钙离子内流，并通过半胱天冬酶通路导致视网膜光感受器细胞发生变性和凋亡。大量体内外实验已证实了抗恢复蛋白抗体对视网膜的损伤作用，如Ohhuro等[10]在CAR患者的血清及房水中检测出抗恢复蛋白抗体，并通过体外实验证明该抗体可通过血视网膜屏障进入玻璃体腔及房水，并可造成视网膜的损伤。Adamus等[11]将抗恢复蛋白抗体注入Lewis大鼠的玻璃体腔，96 h后发现视网膜光感受器细胞及双极细胞发生变性凋亡，而注入常规免疫球蛋白（IgG）的对照组未出现类似改变。此外，有研究发现，体内存在该抗体的患者，其视力损伤更为严重，甚至患者视力可迅速降至无光感[12]。
1.2 抗α-烯醇化酶抗体
烯醇化酶是相对分子质量为46×103的糖酵解酶，广泛存在于正常的视网膜视杆细胞、双极细胞和神经节细胞内。烯醇化酶存在α、β和γ三种异构体，其中α-烯醇化酶与AIR关系最为密切。α-烯醇化酶异常表达可见于肿瘤、阿尔茨海默病以及类风湿性关节炎[13]。抗α-烯醇化酶抗体是CAR最常见的自身抗体，超过30%的CAR患者该抗体为阳性[14]，最常见于乳腺癌，其次在肺癌、膀胱癌及消化道肿瘤等恶性肿瘤患者体内也有表达[10]。另外约有10%的健康人循环血清中此抗体为阳性[15]。相对于抗恢复蛋白抗体阳性的患者，抗α-烯醇化酶抗体阳性的患者眼部症状通常相对较轻，临床表现以视锥细胞功能异常为主，疾病进展速度较慢。该抗体阳性的CAR及np-AIR患者视力几乎不会低于20/300，且全视野ERG检查波形基本正常，但可通过多焦ERG（mfERG）发现视网膜部分区域功能的异常。
1.3 CAⅡ抗体
CAⅡ普遍存在于机体各系统组织，如视网膜光感受器、内核层以及神经节细胞层。CAR患者抗CAⅡ抗体阳性率为14%[15]。除肿瘤以外，抗CAⅡ抗体在干燥综合征、系统性红斑狼疮等全身自身免疫性疾病、1型糖尿病、溃疡性结肠炎和青光眼等患者血清中均有存在，亦有部分健康人体内存在此抗体，但其阳性率远低于上述疾病患者。抗CAⅡ抗体通过抑制CAⅡ酶活性、降低细胞内pH值以及增加钙离子内流来造成细胞损伤及凋亡。Adamus等[16]对216例抗CAⅡ抗体阳性的CAR、np-AIR患者以及健康人研究发现，三组人群抗体与抗原的结合位点并不相同，在CAR组，77%的患者抗体的结合位点位于CAⅡ酶催化中心肽段内；并观察到1例np-AIR患者在确诊2年后发现有恶性肿瘤，其体内抗CAⅡ抗体结合位点也发生相应改变，提示抗体存在分子内结合表位转移现象。
2 症状及体征
AIR临床表现多样，不同亚型间略有差异，多数患者出现急性或亚急性无痛性进行性视力下降、闪光感、暗点、视野缺损、夜盲、色觉异常和畏光等视功能异常表现。大多数患者双眼同时或先后受累，双眼损伤程度可能不对称。早期眼底大致正常，部分患者可能在病程进展过程中出现视网膜色素上皮（RPE）萎缩、视网膜小动脉变细、视盘颜色变苍白等改变；除少数患者有眼前节炎症或玻璃体炎症外，多数患者眼内无炎症表现[17]；视野损害多表现为周边视野缺损或环形暗点。全视野ERG和mfERG在AIR的诊断上起重要作用，几乎所有患者均可见全视野ERG振幅降低或波峰延迟，部分MAR患者可见负波形的b波，提示视锥细胞、视杆细胞或双极细胞功能障碍。近年来光相干断层扫描（OCT）在AIR诊断中的作用逐渐得到重视，检查显示外层视网膜变薄、椭圆体带结构异常或消失和中心黄斑厚度变薄。此外，黄斑囊样水肿（CME）也是AIR患者常见眼底改变[18]。眼底自身荧光（FAF）多显示黄斑中心凹或视盘旁强自身荧光，是该区域RPE代谢过度活跃从而引起脂褐素异常累积的结果，且强自身荧光环与OCT所示病变部位相一致[19]。
2.1 p-AIR
p-AIR是指非眼部原发恶性肿瘤相关的抗体与视网膜抗原发生异常交叉免疫反应而引发的一类视网膜功能障碍性疾病，是其他系统恶性肿瘤驱动的远程效应。根据原发肿瘤类型可分为CAR和MAR，以CAR最为常见。这是一类罕见的副肿瘤综合征且诊断难度较高。由于缺乏一定人群基数的多中心流行病学资料，目前尚无准确的发病率数据。据统计约1%的恶性肿瘤患者发生副肿瘤综合征，累及眼部的则更少见[20]，但可以肯定的是其发病率较累及视路及中枢神经系统的副肿瘤综合征0.01%的发病率要低[21]。
1976年，Sawyer等[22]首次报道了3例支气管肺癌的老年女性患者出现了视力下降的病例，并认为该视网膜病变可能与机体癌症相关。1984年，Klingele等[23]正式提出p-AIR这一疾病概念。CAR平均发病年龄为65岁，患者以女性为主，男女比例约为2：1。与其关系最密切的原发肿瘤是小细胞性肺癌，约占2/3，其次为卵巢癌、子宫内膜癌和乳腺癌等。值得注意的是，约15%～50%的患者以眼部症状为首发表现，在出现了视网膜病变后才发现其他系统恶性肿瘤的存在[6]。因此当患者出现视觉功能障碍并有血清ARA阳性时，应尽快完善全身其他系统检查并仔细询问家族史，以尽早发现或预防全身恶性肿瘤的发生。肿瘤确诊与首次出现眼部症状间隔0～15年不等，平均年限为3年[3]。CAR患者主要表现为视锥细胞及视杆细胞功能障碍，临床症状差异性较大，典型表现为与正常眼底表现不相符的双眼无痛性进行性视力下降、视野缺损、闪光、夜盲及色觉异常等。眼内极少有炎症表现。ERG显示在明、暗适应条件下a波、b波振幅一定程度降低且潜伏期延迟。ERG能在患者眼部症状不明显、眼底检查正常时客观地显示出视网膜功能异常，是在疾病早期即可有助于诊断的一项重要辅助检查。OCT可观察到外层视网膜变薄、中心黄斑厚度降低。FAF检查可见眼底强自身荧光区域，与OCT显示的外层视网膜结构异常区域相一致。荧光素眼底血管造影通常无明显特异性改变。
MAR是恶性黑色素瘤的罕见副肿瘤综合征。1988年，Berson和Lessell[24]首次报道了MAR病例。随后研究发现了相关血清抗体，并证明该抗体与视网膜双极细胞发生交叉免疫反应导致视网膜功能损伤。不同于CAR，MAR患者出现视觉障碍时大多数都已确诊恶性黑色素瘤，从确诊肿瘤到出现眼部症状间隔2个月到19年不等。患者平均发病年龄57.5岁，男性患者居多，男女比例约为4.7∶1。原发肿瘤多为皮肤黑色素瘤，少数为粘膜黑色素瘤和脉络膜黑色素瘤。MAR患者主要为视杆细胞及双极细胞功能异常，视功能异常比CAR普遍轻微，典型表现为双眼获得性夜盲、闪光感。Keltner等[25]回顾性研究发现，大多数患者视力损伤不明显，82%的患者就诊时视力≥20/60。部分转移性黑色素瘤MAR患者存在视网膜脱离。视野检查可见中心或旁中心暗点以及弓形视野缺损。ERG典型改变为b波振幅降低甚至出现负波形的b波，a波则多正常或仅有轻微降低，表明双极细胞功能受损，而光感受器细胞功能则基本正常。由于恶性黑色素瘤恶性程度高，患者生存时间普遍较短。MAR患者平均生存时间仅为5.9年。ARA阳性的MAR患者比ARA阴性者预后相对较好，提示自身抗体在抑制肿瘤细胞、减少肿瘤扩散而延长患者生存时间发挥一定的作用。
2.2 np-AIR
np-AIR诊断通常为排除性的。对于存在类似症状的患者，在做出诊断之前，应首先完善相关眼部检查及全身系统性检查，并明确是否有相关眼病以及肿瘤个人史及家族史。1997年，Maeda等[8]报道了首例与CAR临床症状相似但不存在恶性肿瘤的np-AIR病例。患者平均发病年龄为55.9岁，以女性为主，且60%～70%有自身免疫性疾病病史或家族史，发病前多无眼部疾病史。临床症状与CAR大致相同，表现为突发双眼无痛性视力下降、视野缺损、夜盲、闪光感及对比敏感度降低等。相较p-AIR，np-AIR病程进展更为缓慢且ERG改变不明显。频域OCT通常呈视网膜萎缩性改变，外层视网膜结构紊乱或丢失，椭圆体带可缺失，且24%～66%的np-AIR患者可见CME[26]。存在CME的患者眼部症状更为严重，疾病进展更为迅速，ERG振幅下降显著，且椭圆体带结构明显异常。但有研究发现，CME存在可能提示患者对治疗较为敏感：78%存在CME的np-AIR患者治疗后症状有所改善，而不存在CME的np-AIR患者仅有54%治疗有效[27]。有学者发现，有患者确诊np-AIR 11年后发现恶性肿瘤[28]。这提示对于np-AIR患者应当注意监测全身其他系统情况，警惕恶性肿瘤发生。
3 诊断与鉴别诊断
AIR作为一类罕见疾病，其早期临床表现相对隐匿且不具有特异性，与多种眼病症状重叠，因此临床诊断尤其疾病早期诊断相当困难。2016年美国葡萄膜炎协会发布了关于np-AIR的诊断及治疗共识，提出了五项基本诊断标准和三项支持诊断标准[29]。基本诊断标准包括：（1）其他病因（包括恶性肿瘤、炎症、感染、手术、药物毒性、外伤或遗传性视网膜病变等）无法解释的视功能异常。（2）ERG异常伴或不伴视野缺损。（3）血清ARA检测阳性。（4）无明显眼底病变或能引起相关症状的视网膜变性疾病。（5）无明显眼内炎症。支持诊断标准包括：（1）有全身自身免疫疾病个人史或家族史。（2）出现闪光感、暗点、夜盲以及色觉异常等临床症状。（3）呈急性或亚急性视力下降。
AIR早期症状易与急性球后视神经炎（RN）混淆。急性RN起病快，主要表现为突发的无痛性急剧视力下降，甚至可迅速降至无光感。眼底无改变，与AIR极为相似，因此对于存在类似症状的患者应当及时完善ERG、OCT以及视野等相关眼科检查，避免误诊延误治疗。
此外AIR与多种眼病临床表现及体征重叠，如白点综合征、RP以及感染性和非感染性葡萄膜炎等。部分Vogt-Koyanagi-Harada综合征、交感性眼病患者ARA阳性，但其眼部炎症特征明显，不难与AIR鉴别。RP是与基因突变有关的遗传性眼病，呈持续进展性病程且损伤不可逆。患者具有与AIR类似的临床特征，如二者均出现的夜盲以及进行性视野缺损等症状。且10%～37%的RP患者血液中存在ARA[27]，致使两者在鉴别上较为困难。目前尚不清楚RP患者体内的ARA是造成视网膜病变的原因，还是继发于视网膜病变的免疫反应产物。眼底检查有助于两者的鉴别，RP患者眼底检查可见视盘颜色蜡黄、骨细胞样色素沉着以及视网膜血管变细等一系列特征性改变。10%～15%的患者伴有CME，少数可伴发脉络膜新生血管[29]。ERG是诊断RP的关键性检查，表现为视杆细胞反应中度到重度的异常，可伴有视锥细胞反应异常，甚至呈熄灭型改变。而非色素性RP患者眼底改变轻微，患者亦表现为暗适应差，夜盲以及视野缺损，与AIR的临床表现及体征多有重叠，临床鉴别诊断困难，因此需尽快完善血清抗体检查，以尽早明确诊断尽早治疗。此外，尚有少数RP发展为继发性AIR的病例报道，患者出现急剧的视野缺损及严重的CME。
白点综合征是以外层视网膜、RPE和脉络膜出现黄白色病灶为共同特征的一类疾病，主要包括多发性一过性白点综合征、多灶性脉络膜炎及急性区域性隐匿性外层视网膜病变（AZOOR）等。这类疾病患者临床表现与AIR有较多相似之处，部分患者仅存在一过性眼底白点改变，白点改变消退后临床鉴别难度较大，其中AZOOR与AIR在鉴别上最为困难。AZOOR多见于年轻女性，60%的患者有近视病史，24%的患者可能出现感冒样前驱症状[30]；多单眼起病，约3/4的患者最终表现为双眼受累；视野缺损类型以生理性盲点扩大为主，视力损伤较轻微，多为轻中度下降，74%的患者发病时视力≥20/40[31]；早期眼底无明显异常改变，52%～70%的患者随访结果显示病程后期眼底仍保持正常[32]，仅有少数患者出现RP等眼底改变。OCT和mfERG是诊断AZOOR的重要辅助检查；OCT显示患者椭圆体带局限区域性异常；mfERG显示与视野缺损区域一致的波幅下降。与AIR稍有不同的是，AZOOR进展迅速，病变呈区域性，视野缺损更为显著，视力损伤相对较轻，78%的患者在发病6个月内症状逐渐趋于稳定，具有一定自限性。AIR则相对进展更为缓慢，但病情持续进展，若不及时治疗干预可致盲。
4 治疗
AIR进展迅速，若未得到及时有效的治疗，患者视功能可持续恶化，最终导致失明。对于p-AIR患者，应首先进行针对恶性肿瘤的手术切除、化学药物治疗以及放射治疗，以降低原发肿瘤对患者生命的威胁，同时减少自身抗体的产生，但此类治疗对于视网膜病变无改善作用。有研究显示，在治疗原发肿瘤后，部分患者血清ARA滴度降低，但眼部症状未见改善甚至出现进一步恶化。由于尚未发布AIR治疗指南，目前临床上多以经验性免疫调节治疗为主，包括全身或局部应用糖皮质激素、静脉注射IgG（IVIG）、血浆置换以及麦考酚酸酯、硫唑嘌呤和环孢素等抗代谢药物。免疫调节治疗通常需要较长的治疗周期，至少持续4个月。有专家建议AIR患者应每3～6个月定期随访复查视力、视野、ERG、OCT、FAF以监测疾病进展和治疗预后情况。
在Keltner等[25]报道了首例接受糖皮质激素治疗眼部症状好转的病例后，糖皮质激素开始作为一线治疗手段应用于临床。Ferreyra等[33]发现，70%的AIR患者（21/30）经免疫调节治疗后症状得到了改善，其中CAR以及伴有CME的np-AIR患者治疗效果最明显，并提出对于有典型症状的确诊患者可使用三联疗法：口服环孢素（初始剂量100 mg/d）、硫唑嘌呤（初始剂量100 mg/d）联合泼尼松（初始剂量20～40 mg）治疗。Guy和Aptsiauri[34]观察发现，19例经糖皮质激素治疗的CAR患者中16例（62%）视力有所提高。此外静脉应用糖皮质激素效果优于口服，且越早治疗患者预后可能越好[3]。尽管大多数研究结果提示免疫调节治疗AIR患者可以控制疾病进展并能有效改善患者症状，但也有少数研究报道患者在接受大剂量口服糖皮质激素、硫唑嘌呤以及环孢素治疗后视功能未见提高，甚至持续下降。有研究报道，８例AIR患者经至少４周1 mg/（kg·d）口服泼尼松治疗后，症状均未见改善；其中3例患者联合应用了IVIG（400 mg/kg，连续5 d），仅有1例患者复查ERG及视野检查结果较治疗前有所改善[18]。
IVIG和血浆置换较少单独应用，多与糖皮质激素联合使用。有报道3例接受IVIG治疗的AIR患者中２例患者治疗后视野缺损较前好转，另外１例患者虽然症状未见改善但血清ARA滴度明显降低[35]。1例患有小细胞肺癌的CAR患者在接受糖皮质激素及血浆置换联合治疗后1只眼视力由数指提高至20/200，另1只眼由20/40提高至20/25[36]。
近年来针对性Ｂ细胞靶向治疗在AIR治疗方面的作用引起了广泛关注。利妥昔单抗是特异性识别并结合B淋巴细胞表面CD20的单克隆抗体，其通过细胞毒作用以及诱导细胞凋亡作用杀伤CD20+B淋巴细胞从而减少AIR患者体内自身抗体的生成。目前已成功用于治疗非霍奇金淋巴瘤及多种全身自身免疫疾病，对边缘性角膜溃疡、葡萄膜炎等眼病也有一定治疗效果。有研究发现，16例AIR患者在接受利妥昔单抗联合其他免疫调节治疗（包括局部糖皮质激素、IVIG、环磷酰胺）后，超过70%的患者病情趋于稳定，视力有所提高，视野和ERG结果也有所改善[37]。另有研究证明利妥昔单抗在延缓病情进展，改善患者视功能等方面有一定作用[38]。除了利妥昔单抗，另有少量其他B细胞靶向药物的相关报道，如阿伦单抗（抗CD52抗议体）、托珠单抗（抗白细胞介素-6受体抗体）等。Espandar等[39]首次将阿伦单抗应用于对糖皮质激素、环孢素以及血浆置换等治疗均不敏感的CAR患者，发现阿伦单抗能有效改善患者的视力及视野情况。但由于上述报道均为回顾性研究，样本量小且缺乏随机性，治疗的有效性仍有待进一步证实。
5 小结
AIR作为一类罕见的可致盲性眼病，早期明确诊断对于患者预后起决定性作用。其诊断是具有挑战性的，除了临床症状隐匿，且与多种其他眼病表现相近之外，缺乏特异性实验室指标以及统一的实验室检测标准也是AIR诊断一大难点。国际上尚未达成AIR诊断标准的共识，目前诊断依赖于患者的临床表现（包括ERG异常）以及血清ARA检测。对于不明病因的双眼无痛性视力减退的患者，尤其是有自身免疫病史的中老年女性，应尽快进行相关眼科检查，必要时需完善全身系统性检查，以排除潜在的恶性肿瘤可能。大量实验证明自身抗体在AIR发病原因、协助诊断以及评估预后等方面均有重要价值[40]，但ARA具体作用机制尚未定论，尚待进一步研究。此外，目前AIR临床治疗多以经验性的免疫调节治疗为主，部分患者在接受治疗后症状得到了改善，但现有的报道多是小范围的回顾性研究，存在较大的局限性，临床指导意义有限，仍需进行有一定样本量的随机对照研究以规范治疗的方案。