青光眼作为视网膜神经退行性疾病，会导致患者出现不可逆转性的视力丢失。越来越多的证据表明，全身血流异常、视神经血流减少和视网膜微循环障碍与青光眼神经节损伤的机制相关。光相干断层扫描血管成像（OCTA）具有无创、分辨率高、检查快捷、三维成像和量化血流灌注等优势，较彩色超声多普勒、激光散斑血流成像等其他血流检测手段的重复性、准确性更高，更易应用于临床。OCTA不仅可以用于青光眼的早期诊断和随访，与视网膜神经纤维层厚度、视野参数之间存在很强的相关性；而且对于晚期青光眼患者的随访，其也能提供客观数据以评估病情进展情况。在未来，OCTA有望成为诊断青光眼的一种常规的检测方法及随访手段。
引用本文： 李嘉知, 唐莉, 安靓琪. 光相干断层扫描血管成像在青光眼诊断随访中的应用研究进展. 中华眼底病杂志, 2021, 37(6): 479-482. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20210316-00142 复制
青光眼作为视网膜神经退行性疾病，会导致患者出现不可逆转性的视力丢失。越来越多的证据表明，全身血流异常、视神经血流减少和视网膜微循环障碍与青光眼神经节损伤的机制相关[1-2]。青光眼患者的眼部血管调节异常，视野缺损对应处血管狭窄、闭塞，血管壁变性坏死导致血管阻力增加，调节功能出现异常[3]。血管调节功能障碍会导致氧化应激反应发生，诱发视网膜神经节细胞（RGC）凋亡和组织重构，并损伤小梁网细胞的线粒体，影响其正常功能[4]。但目前其具体的血流因素致病机制还未完全阐释清楚[5-6]。既往常采用彩色超声多普勒（CDI）、激光散斑血流成像（lLSFG）观察青光眼患者的血流参数，但CDI只能测量眼部相关的几个主要动脉血流，无法测得眼部微血管灌注情况；lLSFG可能更适用于识别早期青光眼，而对中晚期青光眼监测不够敏感。光相干断层扫描（OCT）血管成像（OCTA）具有无创、分辨率高、检查快捷、三维成像和量化血流灌注等优势，在青光眼的诊断应用中已显现出较CDI、lLSFG更突出的诊断价值。现就OCTA在青光眼诊断随访应用中的研究进展作一综述，以期为青光眼性视神经病变的血液动力学理论提供依据。
1 OCTA在青光眼诊断和随访中的应用
视网膜神经纤维层（RNFL）厚度可以帮助诊断早期青光眼。然而，Hou等[7]在视野前青光眼和早期青光眼患者中均检测到神经节细胞复合物（GCC）变薄和黄斑血流密度（VD）丢失，并且约三分之一的早期青光眼患者VD减少程度较GCC厚度变化更重。Wang等[8]测量了早期原发性开角型青光眼（POAG）患者的黄斑VD和GCC厚度，与健康眼相比，早期POAG患者黄斑VD和GCC厚度均显著降低。这提示，黄斑VD测量可能有助于检测和了解早期青光眼损害。Kim等[9]探索疑似青光眼和早期正常眼压性青光眼（NTG）患者的黄斑浅层VD与黄斑神经节细胞内丛状层（mGCIPL）厚度的关系。该研究通过回顾分析了86例早期NTG患者和25例疑似青光眼患者的临床资料，发现疑似青光眼和早期NTG患者的部分黄斑区浅层VD与mGCIPL厚度（颞上、颞下）存在相关性。这提示黄斑浅层VD可能在早期青光眼的临床评估中发挥作用。Chen等[10]研究发现，半侧视野丢失的青光眼患者，其视野未丢失的部分RNFL厚度未降低，但VD明显降低。Akil等[11]纳入20例早期POAG患者、20例视野前青光眼及16例年龄与之匹配的正常对照者进行分析，发现三组受检者之间视盘及视盘周围VD的差异均有统计学意义。这表明OCTA改变可能先于视野改变。
随着青光眼病情的进展，视野检测将会出现越来越大的偏差，RNFL厚度也有明显的“地板效应”[12]。因此，晚期青光眼的准确检测比较困难。Moghimi等[13]研究发现，OCTA参数与RNFL及GCC等参数相比，“地板效应”没有那么明显；因此在监测晚期青光眼时，OCTA技术可能是更好的选择。Kim等[14]观察133例POAG患者视盘周围VD、RNFL的检测范围，分析在哪种范围下检测不到其视野丢失，结果发现OCTA测量范围比OCT测量范围更宽。这提示OCTA技术对于检测晚期青光眼患者的损伤更加有效。Rao等[15]研究发现，对于晚期青光眼，即视野平均缺损（MD）在−20～−30 dB之间，VD的诊断能力优于RNFL。这提示OCTA参数（视盘周围VD）较RNFL更适合成为晚期青光眼中的一种生物标志物，在晚期青光眼的随访中可以发挥重要作用。Rao等[16]在此基础上进一步发现，VD对于晚期青光眼的诊断能力优于RNFL。Ghahari等[17]纳入34例晚期青光眼患者（MD＜−10 dB），发现其黄斑和视盘VD随着MD的恶化而显著下降，MD值每降低1 dB，黄斑VD和视盘VD则分别降低0.43%和0.46%，且以MD和视盘VD之间的相关性最强。这说明视盘、黄斑VD与晚期POAG视野损害的严重程度有关。该发现提示，OCTA应用于晚期青光眼的诊断是可行的。
有多项研究结果显示，OCTA检测的数据稳定、可靠，准确性高[18-19]。甚至在不同人种中，其视盘及黄斑VD检测结果亦无明显差异[20]。在疾病的随访中，OCTA的特性为每次检查时可以准确反映患者的真实病情。Holló[21]使用相应软件排除视网膜大血管信息后，发现17%的青光眼进展与毛细血管VD减少有关。Shoji等[22]一项纵向队列研究发现，在约1年的随访时间中，POAG患者黄斑VD降低，平均变化率为−2.23%；可疑青光眼患者和健康者黄斑VD无变化；POAG患者、可疑青光眼患者和健康者GCC变化都不明显。这可能是由于随访时间较短导致。但是，即使在相对短暂的随访期内，OCTA也能够检测到青光眼患者的黄斑VD降低，而在此期间的OCT参数保持稳定。Hou等[23]纳入94例青光眼患者并进行了长达2～3年的随访，其发现，随着时间的推移，所有青光眼患者GCC变薄、黄斑VD降低。在POAG患者中，黄斑区VD的下降速度快于GCC变薄的速度，并且与疾病的严重程度有关。这证明黄斑VD可用于评估青光眼的进展，尤其是晚期青光眼。
综上，目前的短期随访研究显示OCTA能够捕捉到青光眼进展的参数变化。当然，未来我们还需要有更多样本量及更长随访时间的临床研究，来探索OCTA对青光眼的随访是否能发挥更大的作用。
2 OCTA与其他青光眼结构和功能指标的关系
2.1 VD与传统OCT的测量参数
OCT不依赖于患者的主观反应，因此能提供关于视网膜层厚度的客观信息，并具有高重复性和可再现性[24]。但是，OCT对于晚期青光眼具有“地板效应”，当OCT测得的数值达到下限水平时，随着青光眼严重程度的增加，微小的变化不容易被测量出来[16]。其下限数值并不接近于零，由于视网膜中存在非神经组织，这些非神经组织在RGC大量丢失的晚期青光眼患者中仍然存在[25]。因此，OCT不是最好的检测晚期青光眼变化的测量方式。Gopinath等[26]研究了视盘周围RNFL和VD这两个指标结合的有用性，其发现视盘周围RNFL和VD单独的曲线下面积（AUC）分别为0.76和0.81，两者结合的AUC为0.92。这证明了联合使用OCT和OCTA的有效性。Holló[27]纳入27例POAG患者观察分析黄斑VD（上方及下方）和GCC（视盘周围颞上及颞下）与相应视野灵敏度的关系，其发现黄斑VD与视野的相关性非常强，且明显高于视野与GCC的相关性。Abdelrahman等[28]纳入25例青少年开角型青光眼患者进行横断面观察研究，其发现RNFL与VD呈强正相关性。这提示OCTA可以作为一项诊断和评估青少年开角型青光眼的技术。许多研究选取了局部视野缺损的青光眼作为研究对象，发现在视野尚未缺损的区域，OCT及OCTA参数已经发生改变[5,10, 29]。
对伴有高度近视的青光眼患者，OCTA技术的自动分层错误率低于OCT[30]。另外还有多项研究显示OCTA检测到的视盘、视盘周围、黄斑这3个区域的VD比OCT的相关参数（RNFL、GCC）与视野缺损具有更强的相关性[5,6,31]。这一发现可能提示OCTA参数较OCT参数更适合成为青光眼的视功能生物标志物。
2.2 VD与视野计的测量参数
视野检测视觉功能，与临床具有密切相关性。但是，视野检测需要患者集中精力并良好配合，其重复性和可再现性比较受限。对于晚期青光眼患者，因其视野周边结果的波动较大，导致判断晚期青光眼的实际进展尤为困难[10]。在大多数情况下，青光眼已经在结构检查中识别到了损害，视野检查才能检测出损伤。Kerrigan-Baumrind等[32]发现，至少有25%～35%的RGC丢失时，自动化视野测试才能检测到视野缺损。Shin等[6]对91例青光眼患者的视盘周围VD和RNFL进行测量，并根据Garway Heath地图测量不同位置视盘VD，同时记录了视野平均灵敏度（VFMS）。结果显示，早期青光眼患者上、下颞区的视盘周围VD与相应的VFMS显著相关；中晚期青光眼患者，视盘周围任一部位的VD和VFMS之间均呈显著相关性。这提示OCTA可用于监测不同阶段的青光眼。Wu等[33]横断面观察研究发现，POAG患者黄斑VD与MD显著相关；随年龄的增长，正常者和青光眼患者黄斑VD均下降，以青光眼患者下降比例更大。这些研究结果均说明，OCTA可以灵敏地监测到患者微循环血流减少，并具有诊断青光眼的巨大潜力。
3 OCTA在青光眼诊断中的局限性
目前应用于临床的OCTA成像范围最大为8 mm×8 mm，即使可以扫描不同部位并组合图像以增加观察范围，但仍无法显示周边部视网膜血管图像。OCTA检测不到流速过快或过慢的血流，且其无法像荧光素眼底血管造影一样展现血管渗漏情况。另外，因患者固视不良、运动伪影、严重白内障等原因可能导致OCTA图像质量差，从而对下一步分析造成影响[6,34-35]。这可能会限制临床上OCTA对患有严重白内障、黄斑病变及晚期青光眼患者的应用。在检查的过程中，有时OCTA的自动分割算法识别特定视网膜血管层的可靠性较低，当病变发生于视网膜中，常需要操作中手动分层，耗时较长且对操作者有一定要求。另外，Ekici等[36]研究发现，不同类型的青光眼，其视盘表型有差异，测得的视盘VD也有差异。这说明OCTA在青光眼诊断中的性能可能受到视盘形态的影响。
除了上述局限，目前并非所有OCTA检查的仪器和软件版本都提供客观测量数值。同时，由于技术差异，目前尚不能在不同仪器系统之间进行参数转换，这给相关研究也带来了一些困扰。
4 总结与展望
OCTA技术在青光眼领域具有明显的优势和良好的应用前景。OCTA不仅无创，而且较其他血流检测手段的重复性、准确性更高，更易应用于临床。OCTA可以用于青光眼的早期诊断和随访，与RNFL厚度、视野参数之间存在很强的相关性。对于晚期青光眼患者的随访，OCTA也能提供客观数据以评估病情进展情况。
在未来，由于OCTA提供了全新的技术评估青光眼视网膜血流灌注情况，较其他检测工具更能解释清楚微血管变化对青光眼损伤的影响。OCTA可结合其他的眼部影像学检测手段，并结合实验室检验指标如血液粘稠度、炎性因子等，探究血管血液内各种生理病理变化，青光眼的血管机制可能由此得到清晰的阐述。
另外，近年来随着人工智能的飞速发展，其与OCTA的结合应用得越来越广泛。OCTA算法成像经AI处理后，图像的信噪比得到较大改善，可以提高成像质量，减少成像的扫描时间，具有较高的临床应用价值[37-39]。分析OCTA对血流测量误差产生的原因以及避免误差的解决办法，以提高其检查的客观性是我们未来应重点关注和解决的问题。近年来关于OCTA的临床研究方兴未艾，在未来，相信不论在硬件技术上，还是在软件和算法上，OCTA都具有较大的发展潜力，其应用和发展前景都非常值得期待，有望成为诊断青光眼的常规检测方法及随访手段。
青光眼作为视网膜神经退行性疾病，会导致患者出现不可逆转性的视力丢失。越来越多的证据表明，全身血流异常、视神经血流减少和视网膜微循环障碍与青光眼神经节损伤的机制相关[1-2]。青光眼患者的眼部血管调节异常，视野缺损对应处血管狭窄、闭塞，血管壁变性坏死导致血管阻力增加，调节功能出现异常[3]。血管调节功能障碍会导致氧化应激反应发生，诱发视网膜神经节细胞（RGC）凋亡和组织重构，并损伤小梁网细胞的线粒体，影响其正常功能[4]。但目前其具体的血流因素致病机制还未完全阐释清楚[5-6]。既往常采用彩色超声多普勒（CDI）、激光散斑血流成像（lLSFG）观察青光眼患者的血流参数，但CDI只能测量眼部相关的几个主要动脉血流，无法测得眼部微血管灌注情况；lLSFG可能更适用于识别早期青光眼，而对中晚期青光眼监测不够敏感。光相干断层扫描（OCT）血管成像（OCTA）具有无创、分辨率高、检查快捷、三维成像和量化血流灌注等优势，在青光眼的诊断应用中已显现出较CDI、lLSFG更突出的诊断价值。现就OCTA在青光眼诊断随访应用中的研究进展作一综述，以期为青光眼性视神经病变的血液动力学理论提供依据。
1 OCTA在青光眼诊断和随访中的应用
视网膜神经纤维层（RNFL）厚度可以帮助诊断早期青光眼。然而，Hou等[7]在视野前青光眼和早期青光眼患者中均检测到神经节细胞复合物（GCC）变薄和黄斑血流密度（VD）丢失，并且约三分之一的早期青光眼患者VD减少程度较GCC厚度变化更重。Wang等[8]测量了早期原发性开角型青光眼（POAG）患者的黄斑VD和GCC厚度，与健康眼相比，早期POAG患者黄斑VD和GCC厚度均显著降低。这提示，黄斑VD测量可能有助于检测和了解早期青光眼损害。Kim等[9]探索疑似青光眼和早期正常眼压性青光眼（NTG）患者的黄斑浅层VD与黄斑神经节细胞内丛状层（mGCIPL）厚度的关系。该研究通过回顾分析了86例早期NTG患者和25例疑似青光眼患者的临床资料，发现疑似青光眼和早期NTG患者的部分黄斑区浅层VD与mGCIPL厚度（颞上、颞下）存在相关性。这提示黄斑浅层VD可能在早期青光眼的临床评估中发挥作用。Chen等[10]研究发现，半侧视野丢失的青光眼患者，其视野未丢失的部分RNFL厚度未降低，但VD明显降低。Akil等[11]纳入20例早期POAG患者、20例视野前青光眼及16例年龄与之匹配的正常对照者进行分析，发现三组受检者之间视盘及视盘周围VD的差异均有统计学意义。这表明OCTA改变可能先于视野改变。
随着青光眼病情的进展，视野检测将会出现越来越大的偏差，RNFL厚度也有明显的“地板效应”[12]。因此，晚期青光眼的准确检测比较困难。Moghimi等[13]研究发现，OCTA参数与RNFL及GCC等参数相比，“地板效应”没有那么明显；因此在监测晚期青光眼时，OCTA技术可能是更好的选择。Kim等[14]观察133例POAG患者视盘周围VD、RNFL的检测范围，分析在哪种范围下检测不到其视野丢失，结果发现OCTA测量范围比OCT测量范围更宽。这提示OCTA技术对于检测晚期青光眼患者的损伤更加有效。Rao等[15]研究发现，对于晚期青光眼，即视野平均缺损（MD）在−20～−30 dB之间，VD的诊断能力优于RNFL。这提示OCTA参数（视盘周围VD）较RNFL更适合成为晚期青光眼中的一种生物标志物，在晚期青光眼的随访中可以发挥重要作用。Rao等[16]在此基础上进一步发现，VD对于晚期青光眼的诊断能力优于RNFL。Ghahari等[17]纳入34例晚期青光眼患者（MD＜−10 dB），发现其黄斑和视盘VD随着MD的恶化而显著下降，MD值每降低1 dB，黄斑VD和视盘VD则分别降低0.43%和0.46%，且以MD和视盘VD之间的相关性最强。这说明视盘、黄斑VD与晚期POAG视野损害的严重程度有关。该发现提示，OCTA应用于晚期青光眼的诊断是可行的。
有多项研究结果显示，OCTA检测的数据稳定、可靠，准确性高[18-19]。甚至在不同人种中，其视盘及黄斑VD检测结果亦无明显差异[20]。在疾病的随访中，OCTA的特性为每次检查时可以准确反映患者的真实病情。Holló[21]使用相应软件排除视网膜大血管信息后，发现17%的青光眼进展与毛细血管VD减少有关。Shoji等[22]一项纵向队列研究发现，在约1年的随访时间中，POAG患者黄斑VD降低，平均变化率为−2.23%；可疑青光眼患者和健康者黄斑VD无变化；POAG患者、可疑青光眼患者和健康者GCC变化都不明显。这可能是由于随访时间较短导致。但是，即使在相对短暂的随访期内，OCTA也能够检测到青光眼患者的黄斑VD降低，而在此期间的OCT参数保持稳定。Hou等[23]纳入94例青光眼患者并进行了长达2～3年的随访，其发现，随着时间的推移，所有青光眼患者GCC变薄、黄斑VD降低。在POAG患者中，黄斑区VD的下降速度快于GCC变薄的速度，并且与疾病的严重程度有关。这证明黄斑VD可用于评估青光眼的进展，尤其是晚期青光眼。
综上，目前的短期随访研究显示OCTA能够捕捉到青光眼进展的参数变化。当然，未来我们还需要有更多样本量及更长随访时间的临床研究，来探索OCTA对青光眼的随访是否能发挥更大的作用。
2 OCTA与其他青光眼结构和功能指标的关系
2.1 VD与传统OCT的测量参数
OCT不依赖于患者的主观反应，因此能提供关于视网膜层厚度的客观信息，并具有高重复性和可再现性[24]。但是，OCT对于晚期青光眼具有“地板效应”，当OCT测得的数值达到下限水平时，随着青光眼严重程度的增加，微小的变化不容易被测量出来[16]。其下限数值并不接近于零，由于视网膜中存在非神经组织，这些非神经组织在RGC大量丢失的晚期青光眼患者中仍然存在[25]。因此，OCT不是最好的检测晚期青光眼变化的测量方式。Gopinath等[26]研究了视盘周围RNFL和VD这两个指标结合的有用性，其发现视盘周围RNFL和VD单独的曲线下面积（AUC）分别为0.76和0.81，两者结合的AUC为0.92。这证明了联合使用OCT和OCTA的有效性。Holló[27]纳入27例POAG患者观察分析黄斑VD（上方及下方）和GCC（视盘周围颞上及颞下）与相应视野灵敏度的关系，其发现黄斑VD与视野的相关性非常强，且明显高于视野与GCC的相关性。Abdelrahman等[28]纳入25例青少年开角型青光眼患者进行横断面观察研究，其发现RNFL与VD呈强正相关性。这提示OCTA可以作为一项诊断和评估青少年开角型青光眼的技术。许多研究选取了局部视野缺损的青光眼作为研究对象，发现在视野尚未缺损的区域，OCT及OCTA参数已经发生改变[5,10, 29]。
对伴有高度近视的青光眼患者，OCTA技术的自动分层错误率低于OCT[30]。另外还有多项研究显示OCTA检测到的视盘、视盘周围、黄斑这3个区域的VD比OCT的相关参数（RNFL、GCC）与视野缺损具有更强的相关性[5,6,31]。这一发现可能提示OCTA参数较OCT参数更适合成为青光眼的视功能生物标志物。
2.2 VD与视野计的测量参数
视野检测视觉功能，与临床具有密切相关性。但是，视野检测需要患者集中精力并良好配合，其重复性和可再现性比较受限。对于晚期青光眼患者，因其视野周边结果的波动较大，导致判断晚期青光眼的实际进展尤为困难[10]。在大多数情况下，青光眼已经在结构检查中识别到了损害，视野检查才能检测出损伤。Kerrigan-Baumrind等[32]发现，至少有25%～35%的RGC丢失时，自动化视野测试才能检测到视野缺损。Shin等[6]对91例青光眼患者的视盘周围VD和RNFL进行测量，并根据Garway Heath地图测量不同位置视盘VD，同时记录了视野平均灵敏度（VFMS）。结果显示，早期青光眼患者上、下颞区的视盘周围VD与相应的VFMS显著相关；中晚期青光眼患者，视盘周围任一部位的VD和VFMS之间均呈显著相关性。这提示OCTA可用于监测不同阶段的青光眼。Wu等[33]横断面观察研究发现，POAG患者黄斑VD与MD显著相关；随年龄的增长，正常者和青光眼患者黄斑VD均下降，以青光眼患者下降比例更大。这些研究结果均说明，OCTA可以灵敏地监测到患者微循环血流减少，并具有诊断青光眼的巨大潜力。
3 OCTA在青光眼诊断中的局限性
目前应用于临床的OCTA成像范围最大为8 mm×8 mm，即使可以扫描不同部位并组合图像以增加观察范围，但仍无法显示周边部视网膜血管图像。OCTA检测不到流速过快或过慢的血流，且其无法像荧光素眼底血管造影一样展现血管渗漏情况。另外，因患者固视不良、运动伪影、严重白内障等原因可能导致OCTA图像质量差，从而对下一步分析造成影响[6,34-35]。这可能会限制临床上OCTA对患有严重白内障、黄斑病变及晚期青光眼患者的应用。在检查的过程中，有时OCTA的自动分割算法识别特定视网膜血管层的可靠性较低，当病变发生于视网膜中，常需要操作中手动分层，耗时较长且对操作者有一定要求。另外，Ekici等[36]研究发现，不同类型的青光眼，其视盘表型有差异，测得的视盘VD也有差异。这说明OCTA在青光眼诊断中的性能可能受到视盘形态的影响。
除了上述局限，目前并非所有OCTA检查的仪器和软件版本都提供客观测量数值。同时，由于技术差异，目前尚不能在不同仪器系统之间进行参数转换，这给相关研究也带来了一些困扰。
4 总结与展望
OCTA技术在青光眼领域具有明显的优势和良好的应用前景。OCTA不仅无创，而且较其他血流检测手段的重复性、准确性更高，更易应用于临床。OCTA可以用于青光眼的早期诊断和随访，与RNFL厚度、视野参数之间存在很强的相关性。对于晚期青光眼患者的随访，OCTA也能提供客观数据以评估病情进展情况。
在未来，由于OCTA提供了全新的技术评估青光眼视网膜血流灌注情况，较其他检测工具更能解释清楚微血管变化对青光眼损伤的影响。OCTA可结合其他的眼部影像学检测手段，并结合实验室检验指标如血液粘稠度、炎性因子等，探究血管血液内各种生理病理变化，青光眼的血管机制可能由此得到清晰的阐述。
另外，近年来随着人工智能的飞速发展，其与OCTA的结合应用得越来越广泛。OCTA算法成像经AI处理后，图像的信噪比得到较大改善，可以提高成像质量，减少成像的扫描时间，具有较高的临床应用价值[37-39]。分析OCTA对血流测量误差产生的原因以及避免误差的解决办法，以提高其检查的客观性是我们未来应重点关注和解决的问题。近年来关于OCTA的临床研究方兴未艾，在未来，相信不论在硬件技术上，还是在软件和算法上，OCTA都具有较大的发展潜力，其应用和发展前景都非常值得期待，有望成为诊断青光眼的常规检测方法及随访手段。