引用本文: 王晶, 周慧, 周伟. 青年男性系统性红斑狼疮相关性视网膜病变2例. 中华眼底病杂志, 2022, 38(4): 316-320. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20210730-00408 复制
例1 患者男,21岁。因配镜时发现右眼视物不见1周余,于2021年5月7日到天津医科大学总医院眼科就诊。患者有系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎病史8年。眼部检查:右眼矫正视力光感不确切,左眼最佳矫正视力(BCVA)1.0。右眼、左眼眼压分别为14、15 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。右眼角膜透明,瞳孔直径约4 mm,相对性传入性瞳孔障碍(+),晶状体轻度混浊。左眼眼前节未见明显异常。眼底检查,双眼视盘边界清楚,颜色淡红。右眼后极部视网膜可见大量散在灰白色purtscher斑,黄斑区视网膜颜色苍白,中心凹反光消失(图1A);左眼视盘周围视网膜可见少量灰白色purtscher斑,黄斑中心凹反光可见(图1B)。追问病史,患者2021年4月因发烧后再次出现皮疹就诊于天津医科大学总医院风湿免疫科,就诊时已无发热症状。血化验检测,补体C3、C4下降,抗补体C1q抗体升高,红细胞沉降率及C-反应蛋白升高,抗核抗体及抗nRNP抗体阳性,尿蛋白阳性,抗心磷脂抗体、抗双链DNA抗体、抗Sm抗体、类风湿相关指标和细胞因子等阴性。风湿免疫科考虑SLE复发,重度活动。根据以上病史,进一步行光相干断层扫描(OCT)检查,右眼黄斑中心凹下方强信号,黄斑囊样水肿(图1C);左眼黄斑区鼻侧视网膜内层片状强信号(图1D)。OCT血管成像(OCTA)检查,右眼后极部大片无血流区,视盘颞侧视网膜肿胀(图1E),横断面(en face)像可见沿静脉走形的灰白色病灶(PAMM征)(图1F);左眼黄斑鼻侧小片无血流区(图1G)。荧光素眼底血管造影(FFA)检查,右眼黄斑区周围及颞上分支小动脉充盈迟缓(图1H),中期拱环颞侧及上方片状无灌注区,晚期静脉管壁着染(图1I);左眼视盘周围可见多发点状强荧光,晚期静脉管壁节段着染(图1J)。因患者右眼视力差未能行视野检查。根据SLE疾病活动指数(SLEDAI)评分标准[1],诊断:(1)SLE,重度活动;(2)狼疮性肾炎;(3)双眼类远达样视网膜病变(Purtscher-like视网膜病变)。

眼科给予患者右眼球侧注射曲安奈德30 mg,口服甲泼尼龙40 mg/d;风湿免疫科予以加用口服羟氯喹0.4 g/d、环磷酰胺100 mg/隔日及营养神经等药物治疗。2021年5月25日患者复诊,右眼、左眼矫正视力分别为0.3、0.5。右眼、左眼眼压均为14 mm Hg。双眼眼前节无明显变化。眼底检查:右眼视网膜purtscher斑较前稍减少(图2A),左眼可见purtscher斑较前增加(图2B)。OCT检查,右眼黄斑中心凹下方片状强信号消失,黄斑水肿减轻(图2C);左眼黄斑区神经纤维层局限性隆起,黄斑水肿(图2D)。OCTA检查,右眼后极部无血流区面积增大(图2E),en face像可见后极部水肿减轻,PAMM征明显(图2F);左眼黄斑鼻侧无血流区面积增大(图2G),en face像可见黄斑水肿(图2H)。考虑狼疮活动未能控制。血化验检测,未检出狼疮抗凝物,抗心磷脂抗体阴性。予以左眼球侧注射曲安奈德30 mg。嘱患者于风湿免疫科住院治疗。头颅磁共振成像检查提示左侧基底节区异常信号,考虑缺血性改变。补充诊断:SLE脑病。风湿免疫科给予患者静脉注射甲泼尼龙500 mg/d治疗3 d,逐渐减量至口服甲泼尼龙40 mg/d,羟氯喹及环磷酰胺治疗剂量不变。2021年6月15日患者复查,补体C3、C4下降,C-反应蛋白正常。2021年7月2日再次复查,患者右眼、左眼矫正视力分别0.5、0.8。右眼、左眼眼压均为19 mm Hg。双眼眼前节检查无明显变化。眼底检查,右眼灰白色purtscher斑较前稍减少(图3A),左眼purtscher斑较前增加(图3B)。OCT检查,双眼黄斑区水肿减轻(图3C,3D)。OCTA检查,右眼后极部无血流区面积稍增加(图3E),en face像可见沿静脉走形的灰白色病灶明显减少(图3F);左眼黄斑鼻侧及上方无血流区面积增加(图3G),en face像可见黄斑水肿减轻(图3H)。给予患者右眼球侧注射曲安奈德30 mg治疗,考虑患者病情控制不理想,加用阿达木单抗治疗。


例2 患者男,21岁。因右眼突然视物不见1周,于当地医院诊断为“右眼视网膜静脉阻塞”,未予特殊治疗。为求进一步治疗,2021年3月1日就诊于天津医科大学总医院眼科。眼部检查:右眼视力无光感,左眼BCVA 1.2。右眼角膜清,前房(–),瞳孔散大5 mm,直接对光反射消失,晶状体未见明显混浊;左眼眼前节未见明显异常。眼底检查,右眼视网膜“火焰”状出血(图4A)。FFA检查,右眼晚期大片遮蔽荧光,视盘强荧光(图4B);左眼视盘周围点状强荧光(图4C)。OCTA检查,右眼大片出血遮蔽(图4D)。右眼B型超声检查,视网膜脉络膜增厚(红箭)(图4E)。左眼眼底、OCTA及B型超声检查均无异常。全身感染及免疫相关化验检查:补体C3、C4降低,红细胞沉降率、血浆D-二聚体升高,血小板计数降低,尿蛋白阳性,抗心磷脂抗体阳性,抗组蛋白抗体、抗核抗体、抗核小体抗体、抗双链DNA抗体阳性。抗Sm抗体、类风湿因子、艾滋病抗体、人类白细胞抗原、梅毒抗体、结核抗体阴性。根据SLEDAI评分标准[1],诊断:(1)SLE,重度活动;(2)狼疮性肾炎;(3)SLE相关性视网膜病变;(4)右眼视网膜中央静脉阻塞(CRVO);(5)右眼继发性视网膜中央动脉阻塞(CRAO)。患者于天津医科大学总医院风湿免疫科住院行糖皮质激素冲击治疗。2021年3月22日患者复诊,双眼视力及眼前节检查无明显变化。眼底检查,右眼玻璃体积血,隐约可见血管白线样改变(图5A)。B型超声检查,右眼玻璃体积血,视网膜脉络膜厚度下降(图5B)。考虑患者右眼已无光感,全身情况差,未行治疗,观察随诊。


讨论 SLE是一种好发于中青年女性的自身免疫性结缔组织疾病,可累及全身多脏器。SLE相关视网膜病变首先表现为视网膜点状出血、棉绒斑、微动脉瘤、静脉扩张和血管纡曲等[2]。严重的SLE相关视网膜病变如发生大血管阻塞可引起视网膜广泛缺血,如视网膜中央血管阻塞,而小血管微阻塞表现为Purtscher-like视网膜病变。2例青年男性SLE患者均出现SLE相关视网膜病变,但眼底表现差异较大。SLE相关视网膜病变的病理机制尚不明确,大部分学者认为是微栓塞导致了眼底小动脉前毛细血管阻塞和微血管损伤[3]。而视网膜大血管阻塞多由纤维蛋白样变性或坏死引起,其可能的发病机制是免疫复合物在血管壁的沉积。病理生理学基础是免疫复合物介导的血管病变。组织病理学显示免疫复合物沉积,血管周围单细胞渗漏和少量的纤维蛋白样坏死[4]。
本文报道的2例青年男性患者根据SLEDAI评分标准均考虑重度活动,眼部病变重,对视力损害严重,但眼底的表现又有明显区别,例1患者眼底表现为成簇出现的purtscher斑,双眼先后发病且右眼合并PAMM,考虑右眼视网膜浅层及深层均存在毛细血管前微动脉阻塞。例2患者眼底表现为右眼视网膜“火焰”状出血,可见血管的白线样改变而非purtscher斑,提示病变为CRAO、CRVO,随诊期间表现为单眼发病。2例患者均存在抗核抗体阳性,补体C3、C4降低,红细胞沉降率升高,尿蛋白阳性等,类风湿因子及感染相关治疗检查均为阴性。各项差异指标中最有意义的是例2患者存在抗心磷脂抗体阳性,而例1患者为阴性。1984年有学者首次提出,视网膜血管阻塞与抗磷脂抗体存在显著相关性[5],CRAO、CRVO可能与抗磷脂抗体综合征有关[6]。目前研究发现,CRVO患者与正常对照组相比具有较高的抗心磷脂抗体,也论证了这种相关性[7]。抗磷脂抗体综合征是由抗心磷脂抗体介导的一种自身免疫性疾病,在继发性抗磷脂抗体综合征中,存在抗心磷脂抗体阳性,同时伴有至少一种已存在的自身免疫病,最常见的是SLE[8]。由于抗心磷脂抗体阳性患者的血小板凝集功能增强,血栓素增加,更容易形成血栓[9]。其病理机制决定例2患者单眼急性发病,视网膜大血管受累,而对侧眼基本正常。例1患者发生Purtscher-like视网膜病变,其FFA检查可见右眼后极部视网膜血管炎样表现,血管炎相关的微栓塞形成和血管内皮损伤可能起到关键作用[10],血管炎相关的微血管阻塞和损伤呈进行性,这也是例1患者双眼先后发病的原因。典型purtscher斑发生在视网膜内层,介于视网膜动静脉之间,病理改变发生在前毛细血管,被栓塞物阻塞而闭塞的远端孤立的毛细血管将形成purtscher斑[11]。Purtscher斑是相对良性的视网膜病变,且与SLE疾病活动度相关,可随着血清学指标的改善而溶解[12],这可能是本例患者预后较好的原因。但对于例1患者仍存在一些疑问:(1)BCVA明显提高,但眼底purtscher斑并未明显减少且左眼有增多趋势。(2)复诊时双眼OCT检查可见黄斑区水肿明显减轻,但OCTA无血管区面积增加。考虑出现以上情况的原因是局部应用糖皮质激素治疗使黄斑区结构恢复,BCVA提高,但相关治疗未能使视网膜缺血情况得到有效改善,以及眼部情况的恢复可能滞后于全身情况的恢复。对于难治性SLE,糖皮质激素联合免疫抑制剂效果不佳者,生物制剂如定向清除B细胞的单克隆抗体的应用可降低SLE活动性指数,被美国风湿病协会推荐用于常规治疗无效的SLE[13]。由于例1患者眼底病变持续进展,因此我们也加用了阿达木单抗,目前正在进一步随访中。还有研究认为,有purtscher斑的SLE相关性视网膜病变患者比没有purtscher斑的患者发生狼疮脑病的几率更高[14]。与该结论吻合,本文例1患者存在典型Purtscher-like样视网膜病变,同时确诊SLE脑病。而例2患者的严重视网膜血管闭塞性病变常为不可逆性损伤,可进一步发展为玻璃体积血、牵拉性视网膜脱离和新生血管性青光眼等,最终导致视力丧失。其虽经积极治疗仍发展为右眼玻璃体积血也印证了该理论。
青年男性SLE相关性视网膜病变的发病率较青年女性低,但其视网膜病变对BCVA的影响更为严重。SLE相关性视网膜病变主要表现为视网膜血管炎、毛细血管前小动脉闭塞及视网膜大血管阻塞等,其发病机制存在不同,不同病理类型与特定免疫相关指标是否具有普遍相关性及其视力预后差异是否存在统计学差异仍需要进一步大样本病例研究。
例1 患者男,21岁。因配镜时发现右眼视物不见1周余,于2021年5月7日到天津医科大学总医院眼科就诊。患者有系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎病史8年。眼部检查:右眼矫正视力光感不确切,左眼最佳矫正视力(BCVA)1.0。右眼、左眼眼压分别为14、15 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。右眼角膜透明,瞳孔直径约4 mm,相对性传入性瞳孔障碍(+),晶状体轻度混浊。左眼眼前节未见明显异常。眼底检查,双眼视盘边界清楚,颜色淡红。右眼后极部视网膜可见大量散在灰白色purtscher斑,黄斑区视网膜颜色苍白,中心凹反光消失(图1A);左眼视盘周围视网膜可见少量灰白色purtscher斑,黄斑中心凹反光可见(图1B)。追问病史,患者2021年4月因发烧后再次出现皮疹就诊于天津医科大学总医院风湿免疫科,就诊时已无发热症状。血化验检测,补体C3、C4下降,抗补体C1q抗体升高,红细胞沉降率及C-反应蛋白升高,抗核抗体及抗nRNP抗体阳性,尿蛋白阳性,抗心磷脂抗体、抗双链DNA抗体、抗Sm抗体、类风湿相关指标和细胞因子等阴性。风湿免疫科考虑SLE复发,重度活动。根据以上病史,进一步行光相干断层扫描(OCT)检查,右眼黄斑中心凹下方强信号,黄斑囊样水肿(图1C);左眼黄斑区鼻侧视网膜内层片状强信号(图1D)。OCT血管成像(OCTA)检查,右眼后极部大片无血流区,视盘颞侧视网膜肿胀(图1E),横断面(en face)像可见沿静脉走形的灰白色病灶(PAMM征)(图1F);左眼黄斑鼻侧小片无血流区(图1G)。荧光素眼底血管造影(FFA)检查,右眼黄斑区周围及颞上分支小动脉充盈迟缓(图1H),中期拱环颞侧及上方片状无灌注区,晚期静脉管壁着染(图1I);左眼视盘周围可见多发点状强荧光,晚期静脉管壁节段着染(图1J)。因患者右眼视力差未能行视野检查。根据SLE疾病活动指数(SLEDAI)评分标准[1],诊断:(1)SLE,重度活动;(2)狼疮性肾炎;(3)双眼类远达样视网膜病变(Purtscher-like视网膜病变)。

眼科给予患者右眼球侧注射曲安奈德30 mg,口服甲泼尼龙40 mg/d;风湿免疫科予以加用口服羟氯喹0.4 g/d、环磷酰胺100 mg/隔日及营养神经等药物治疗。2021年5月25日患者复诊,右眼、左眼矫正视力分别为0.3、0.5。右眼、左眼眼压均为14 mm Hg。双眼眼前节无明显变化。眼底检查:右眼视网膜purtscher斑较前稍减少(图2A),左眼可见purtscher斑较前增加(图2B)。OCT检查,右眼黄斑中心凹下方片状强信号消失,黄斑水肿减轻(图2C);左眼黄斑区神经纤维层局限性隆起,黄斑水肿(图2D)。OCTA检查,右眼后极部无血流区面积增大(图2E),en face像可见后极部水肿减轻,PAMM征明显(图2F);左眼黄斑鼻侧无血流区面积增大(图2G),en face像可见黄斑水肿(图2H)。考虑狼疮活动未能控制。血化验检测,未检出狼疮抗凝物,抗心磷脂抗体阴性。予以左眼球侧注射曲安奈德30 mg。嘱患者于风湿免疫科住院治疗。头颅磁共振成像检查提示左侧基底节区异常信号,考虑缺血性改变。补充诊断:SLE脑病。风湿免疫科给予患者静脉注射甲泼尼龙500 mg/d治疗3 d,逐渐减量至口服甲泼尼龙40 mg/d,羟氯喹及环磷酰胺治疗剂量不变。2021年6月15日患者复查,补体C3、C4下降,C-反应蛋白正常。2021年7月2日再次复查,患者右眼、左眼矫正视力分别0.5、0.8。右眼、左眼眼压均为19 mm Hg。双眼眼前节检查无明显变化。眼底检查,右眼灰白色purtscher斑较前稍减少(图3A),左眼purtscher斑较前增加(图3B)。OCT检查,双眼黄斑区水肿减轻(图3C,3D)。OCTA检查,右眼后极部无血流区面积稍增加(图3E),en face像可见沿静脉走形的灰白色病灶明显减少(图3F);左眼黄斑鼻侧及上方无血流区面积增加(图3G),en face像可见黄斑水肿减轻(图3H)。给予患者右眼球侧注射曲安奈德30 mg治疗,考虑患者病情控制不理想,加用阿达木单抗治疗。


例2 患者男,21岁。因右眼突然视物不见1周,于当地医院诊断为“右眼视网膜静脉阻塞”,未予特殊治疗。为求进一步治疗,2021年3月1日就诊于天津医科大学总医院眼科。眼部检查:右眼视力无光感,左眼BCVA 1.2。右眼角膜清,前房(–),瞳孔散大5 mm,直接对光反射消失,晶状体未见明显混浊;左眼眼前节未见明显异常。眼底检查,右眼视网膜“火焰”状出血(图4A)。FFA检查,右眼晚期大片遮蔽荧光,视盘强荧光(图4B);左眼视盘周围点状强荧光(图4C)。OCTA检查,右眼大片出血遮蔽(图4D)。右眼B型超声检查,视网膜脉络膜增厚(红箭)(图4E)。左眼眼底、OCTA及B型超声检查均无异常。全身感染及免疫相关化验检查:补体C3、C4降低,红细胞沉降率、血浆D-二聚体升高,血小板计数降低,尿蛋白阳性,抗心磷脂抗体阳性,抗组蛋白抗体、抗核抗体、抗核小体抗体、抗双链DNA抗体阳性。抗Sm抗体、类风湿因子、艾滋病抗体、人类白细胞抗原、梅毒抗体、结核抗体阴性。根据SLEDAI评分标准[1],诊断:(1)SLE,重度活动;(2)狼疮性肾炎;(3)SLE相关性视网膜病变;(4)右眼视网膜中央静脉阻塞(CRVO);(5)右眼继发性视网膜中央动脉阻塞(CRAO)。患者于天津医科大学总医院风湿免疫科住院行糖皮质激素冲击治疗。2021年3月22日患者复诊,双眼视力及眼前节检查无明显变化。眼底检查,右眼玻璃体积血,隐约可见血管白线样改变(图5A)。B型超声检查,右眼玻璃体积血,视网膜脉络膜厚度下降(图5B)。考虑患者右眼已无光感,全身情况差,未行治疗,观察随诊。


讨论 SLE是一种好发于中青年女性的自身免疫性结缔组织疾病,可累及全身多脏器。SLE相关视网膜病变首先表现为视网膜点状出血、棉绒斑、微动脉瘤、静脉扩张和血管纡曲等[2]。严重的SLE相关视网膜病变如发生大血管阻塞可引起视网膜广泛缺血,如视网膜中央血管阻塞,而小血管微阻塞表现为Purtscher-like视网膜病变。2例青年男性SLE患者均出现SLE相关视网膜病变,但眼底表现差异较大。SLE相关视网膜病变的病理机制尚不明确,大部分学者认为是微栓塞导致了眼底小动脉前毛细血管阻塞和微血管损伤[3]。而视网膜大血管阻塞多由纤维蛋白样变性或坏死引起,其可能的发病机制是免疫复合物在血管壁的沉积。病理生理学基础是免疫复合物介导的血管病变。组织病理学显示免疫复合物沉积,血管周围单细胞渗漏和少量的纤维蛋白样坏死[4]。
本文报道的2例青年男性患者根据SLEDAI评分标准均考虑重度活动,眼部病变重,对视力损害严重,但眼底的表现又有明显区别,例1患者眼底表现为成簇出现的purtscher斑,双眼先后发病且右眼合并PAMM,考虑右眼视网膜浅层及深层均存在毛细血管前微动脉阻塞。例2患者眼底表现为右眼视网膜“火焰”状出血,可见血管的白线样改变而非purtscher斑,提示病变为CRAO、CRVO,随诊期间表现为单眼发病。2例患者均存在抗核抗体阳性,补体C3、C4降低,红细胞沉降率升高,尿蛋白阳性等,类风湿因子及感染相关治疗检查均为阴性。各项差异指标中最有意义的是例2患者存在抗心磷脂抗体阳性,而例1患者为阴性。1984年有学者首次提出,视网膜血管阻塞与抗磷脂抗体存在显著相关性[5],CRAO、CRVO可能与抗磷脂抗体综合征有关[6]。目前研究发现,CRVO患者与正常对照组相比具有较高的抗心磷脂抗体,也论证了这种相关性[7]。抗磷脂抗体综合征是由抗心磷脂抗体介导的一种自身免疫性疾病,在继发性抗磷脂抗体综合征中,存在抗心磷脂抗体阳性,同时伴有至少一种已存在的自身免疫病,最常见的是SLE[8]。由于抗心磷脂抗体阳性患者的血小板凝集功能增强,血栓素增加,更容易形成血栓[9]。其病理机制决定例2患者单眼急性发病,视网膜大血管受累,而对侧眼基本正常。例1患者发生Purtscher-like视网膜病变,其FFA检查可见右眼后极部视网膜血管炎样表现,血管炎相关的微栓塞形成和血管内皮损伤可能起到关键作用[10],血管炎相关的微血管阻塞和损伤呈进行性,这也是例1患者双眼先后发病的原因。典型purtscher斑发生在视网膜内层,介于视网膜动静脉之间,病理改变发生在前毛细血管,被栓塞物阻塞而闭塞的远端孤立的毛细血管将形成purtscher斑[11]。Purtscher斑是相对良性的视网膜病变,且与SLE疾病活动度相关,可随着血清学指标的改善而溶解[12],这可能是本例患者预后较好的原因。但对于例1患者仍存在一些疑问:(1)BCVA明显提高,但眼底purtscher斑并未明显减少且左眼有增多趋势。(2)复诊时双眼OCT检查可见黄斑区水肿明显减轻,但OCTA无血管区面积增加。考虑出现以上情况的原因是局部应用糖皮质激素治疗使黄斑区结构恢复,BCVA提高,但相关治疗未能使视网膜缺血情况得到有效改善,以及眼部情况的恢复可能滞后于全身情况的恢复。对于难治性SLE,糖皮质激素联合免疫抑制剂效果不佳者,生物制剂如定向清除B细胞的单克隆抗体的应用可降低SLE活动性指数,被美国风湿病协会推荐用于常规治疗无效的SLE[13]。由于例1患者眼底病变持续进展,因此我们也加用了阿达木单抗,目前正在进一步随访中。还有研究认为,有purtscher斑的SLE相关性视网膜病变患者比没有purtscher斑的患者发生狼疮脑病的几率更高[14]。与该结论吻合,本文例1患者存在典型Purtscher-like样视网膜病变,同时确诊SLE脑病。而例2患者的严重视网膜血管闭塞性病变常为不可逆性损伤,可进一步发展为玻璃体积血、牵拉性视网膜脱离和新生血管性青光眼等,最终导致视力丧失。其虽经积极治疗仍发展为右眼玻璃体积血也印证了该理论。
青年男性SLE相关性视网膜病变的发病率较青年女性低,但其视网膜病变对BCVA的影响更为严重。SLE相关性视网膜病变主要表现为视网膜血管炎、毛细血管前小动脉闭塞及视网膜大血管阻塞等,其发病机制存在不同,不同病理类型与特定免疫相关指标是否具有普遍相关性及其视力预后差异是否存在统计学差异仍需要进一步大样本病例研究。