引用本文： 朱婕, 李喆, 徐敏, 李姗姗, 陈放. 原发于中枢神经系统淋巴瘤的眼内淋巴瘤1例. 中华眼底病杂志, 2022, 38(7): 601-603. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20210824-00458 复制
患者男，50岁。因右眼视物不见5个月伴眼痛10 d，于2019年10月2日就诊于扬州大学附属苏北人民医院眼科。患者于2018年5月在我院血液科确诊为原发于中枢神经系统的弥漫性大B细胞淋巴瘤，经多次化学药物治疗（化疗），自诉目前病情稳定。眼部检查：右眼最佳矫正视力（BCVA）光感，左眼BCVA 1.0。右眼、左眼眼压分别为22、13 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。右眼角膜清，前房细胞（++），晶状体轻度混浊，玻璃体混浊明显；左眼眼前节未见明显异常。眼底检查，右眼隐约见后极部及颞侧视网膜大片黄白色病灶及出血灶，呈“奶酪番茄酱样”改变（图1A）；左眼黄斑区黄色环形病灶（图1B）。光相干断层扫描（OCT）检查，左眼黄斑中心凹颞侧小片视网膜色素上皮（RPE）隆起（图1C）。荧光素眼底血管造影（FFA）检查，右眼视网膜动静脉管壁均有荧光素着染，周边视网膜大片无灌注区（图1D）；左眼黄斑区多个点状强荧光。双眼房水检测，右眼巨细胞病毒（CMV）免疫球蛋白（IgG）值86.15 U/ml（参考值范围＜9 U/ml），但CMV、单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、EB病毒等病毒核酸拷贝数均为0；双眼白细胞介素（IL）-10/IL-6比值正常（参考值范围＜1.0）。我院血液科会诊认为无其他脏器淋巴瘤复发表现。结合患者病史，眼科诊断：右眼CMV性视网膜炎（CMVR）。因患者病程已有5个月，试予全身静脉滴注阿昔洛韦、右眼玻璃体腔注射更昔洛韦治疗。患者自述右眼疼痛好转，视力无变化。2个月后再次行右眼房水检测，提示CMV-IgG浓度为13.61 U/ml，较入院时下降。2020年4月复查，患者右眼视力手动，左眼视力1.0。右眼玻璃体混浊明显好转，原病变区视网膜萎缩呈灰色；左眼较前无明显变化。
图1
原发于中枢神经系统淋巴瘤的眼内淋巴瘤患者2019年10月2日初诊时眼部检查像。1A、1B分别示右眼、左眼彩色眼底像，右眼隐见视网膜大片黄白色病灶及出血灶；左眼黄斑区可见黄色环形病灶。1C示左眼光相干断层扫描像，黄斑颞侧可见数个小视网膜色素上皮隆起。1D示右眼荧光素眼底血管造影像，视网膜动静脉管壁均有荧光素着染，周边视网膜大片无灌注区
2020年10月11日，患者因左眼视力下降4 d于我院复查。右眼BCVA无光感，左眼BCVA 0.6。右眼、左眼眼压分别为14、12 mm Hg。双眼玻璃体混浊（+）。眼底检查，右眼视网膜可见陈旧性病灶（图2A）；左眼鼻下象限视网膜见片状灰白色病灶，夹杂少量出血灶，颞上及后极部视网膜可见视网膜下呈簇状分布的点状白色病灶（图2B）。眼底自身荧光检查，左眼后极部视网膜呈“豹斑样”荧光改变（图2C）；右眼全视网膜散在大量点片状弱荧光。FFA检查，左眼鼻下方视网膜血管壁见荧光素渗漏，后极部视网膜呈“豹斑样”改变（图2D，2E）。进一步OCT扫描左眼后极部白色点状病灶处，可见RPE上下多个结节样强反射病灶（图2F）。左眼房水检测，IL-10值显著升高至248.9 pg/ml（参考值范围0.0～5.0 pg/ml）、IL-10/IL-6比值升高至3.62，CMV等病毒的核酸拷贝数为0，IgG正常。我院血液科会诊行骨髓穿刺、头颅、腹部CT等检查后，未发现其他脏器淋巴瘤复发表现。经多科会诊，结合患者病史，诊断：原发于中枢神经系统的弥漫性大B细胞淋巴瘤左眼眼内复发，即眼内淋巴瘤（IOL）。血液科认为无需全身化疗。遂给予左眼玻璃体腔注射甲氨蝶呤治疗，共9次。2021年2月复查，患者全身情况稳定。左眼视力1.0；左眼鼻下及颞上视网膜病灶均明显消退（图3A）；OCT检查，左眼后极部视网膜强反射病灶基本消退（图3B）。2021年9月随访，患者病情未复发。
图2
原发于中枢神经系统淋巴瘤的眼内淋巴瘤患者2020年10月11日二次就诊时眼部检查像。2A、2B分别示右眼、左眼彩色眼底像。右眼陈旧性黄白色病灶及片状出血；左眼鼻下象限视网膜灰白色病灶，夹杂少量出血灶，颞上及后极部视网膜可见视网膜下呈簇状分布的点状白色病灶（白箭）。2C示左眼眼底自身荧光像，后极部视网膜呈“豹斑样”荧光改变。2D、2E示左眼荧光素眼底血管造影像，鼻下方视网膜血管壁荧光素渗漏（2D），后极部视网膜呈“豹斑样”改变（2E）。2F示左眼光相干断层扫描像，视网膜色素上皮上下多个结节样强反射病灶，对应彩色眼底像上的白色斑点
图3
原发于中枢神经系统淋巴瘤的眼内淋巴瘤患者2021年2月复查左眼检查像。3A示彩色眼底像，鼻下及颞上视网膜病灶均明显消退（白箭）；3B示光相干断层扫描像，后极部视网膜强反射病灶基本消退
讨论 IOL临床表现变化多端，无特异性。本例患者确诊为原发于中枢神经系统的淋巴瘤，因长期化疗导致免疫功能低下，右眼眼底表现为典型的“奶酪番茄酱样”改变，虽然房水检测仅提示右眼CMV-IgG增高，病毒DNA拷贝数为0，但结合患者的免疫低下状态，双眼IL-10/IL-6比值正常，考虑可能为右眼CMVR。经过全身和玻璃体腔抗病毒治疗后，患者眼底病灶未进展，病变区视网膜逐步萎缩，复查CMV-IgG浓度降低。1年后再次就诊时，患者左眼视力下降，其鼻下方视网膜有出血及黄白色病灶，FFA示左眼血管炎样改变，结合患者病史，不能排除CMVR可能；但其左眼颞上方视网膜有簇状分布的白点状病灶，位于视网膜下，眼底自身荧光及FFA呈“豹斑样”荧光改变，OCT表现为RPE上下多个结节样强反射病灶，这些病灶又高度提示淋巴瘤细胞浸润不除外。研究表明，OCT对IOL的诊断阳性预测值达88.9%[1]，RPE层及RPE之上可观察到增大的结节状强反射病灶，可有Bruch膜与RPE层分离，形成与息肉样脉络膜血管病变类似的双层征样改变[2]。于是进一步行左眼房水检测，提示IL-10/IL-6比值＞1，而病毒DNA拷贝数及抗体均不高，结合患者原发性中枢神经系统淋巴瘤病史，考虑患者左眼为IOL浸润。经左眼连续玻璃体腔注射甲氨蝶呤治疗后，患者左眼视力提升，颞上方视网膜下病灶消退，鼻下方类似视网膜血管炎表现的病灶亦消退，验证了之前的诊断。
IOL可表现为玻璃体混浊及视网膜下浸润等[3-4]，以视网膜血管炎为主要表现的报道并不多见[5]。本例患者左眼有视网膜血管炎表现，但后极部视网膜的黄白色病灶引起了我们的警惕。左眼经玻璃体腔注射甲氨蝶呤治疗后病灶均明显消退，遂考虑为淋巴瘤伪装成视网膜血管炎而非CMVR。细胞因子分析在IOL的诊断中也存在着重要作用，在该类患者中，IL-10表达量远超过IL-6，即IL-10/IL-6比值升高并＞1[6]。但同时，IOL并不都表现出IL-10或者IL-10/IL-6比值增高，该指标仅可辅助IOL诊断[7]。如果能够抽取该患者的玻璃体液进行细胞病理学检查[8-9]，对该患者的诊断更有帮助。在本例患者的诊断过程中，我们通过多模式影像学检查，临床有了初步拟诊，眼内液的检测起到了重要的辅助作用，为临床提供了眼内局部抗原和免疫反应信息，有助于快速诊断及精准治疗[10]。
56%～90%的原发性IOL患者或将出现中枢神经系统的淋巴瘤表现，而15%～25%的原发性中枢神经系统淋巴瘤患者可发生眼部淋巴瘤表现[11]。根据国际原发性中枢神经系统淋巴瘤协作小组研讨会上发布的报告，IOL的诊断可通过脑组织活检确诊淋巴瘤、磁共振成像或脑脊液检查、眼内组织细胞学或免疫组织化学检查（IL-10/IL-6辅助）[12]。本例患者有明确的原发性中枢神经系统淋巴瘤病史，因考虑视网膜属于视觉中枢神经系统起始处，且其他脏器未见淋巴瘤改变，与血液科会诊讨论，认为该患者第2次就诊时左眼的眼部病变为原发于中枢神经系统的弥漫性大B细胞淋巴瘤的眼内复发，而不建议诊断为淋巴瘤眼内转移。
目前对于IOL的治疗，国际上尚无标准统一的治疗方案，目前临床常用的包括全身化疗药物的使用、局部眼球放射治疗及玻璃体腔注射甲氨蝶呤[13]。甲氨蝶呤可以穿透血脑屏障及血眼屏障，其治疗IOL的有效性及安全性也得到了证实，连续玻璃体腔注射甲氨蝶呤可控制IOL的发展，减少肿瘤复发的可能，甚至提高患者视力[14]。本例患者经血液科评估后，未使用全身化疗，单纯连续玻璃体腔注射甲氨蝶呤后，病情好转并且稳定。目前大部分学者认为IOL虽然具有较高的放化疗敏感性，但获得的缓解也仅仅较低的短期总体生存率[15]，有效控制该病的远期复发及中枢神经系统扩散仍然面临很大挑战，故本例患者仍需长期随访观察。
淋巴瘤患者的眼部病变变化多端，需要结合临床表现、眼部多模式影像学检查、免疫学检测、细胞学检查、分子生物学的检测结果综合判断，并建立一个以眼科医师、神经肿瘤医师及血液肿瘤学医师、病理学专家的多学科联盟，以优化患者的治疗方案，改善患者的预后。
患者男，50岁。因右眼视物不见5个月伴眼痛10 d，于2019年10月2日就诊于扬州大学附属苏北人民医院眼科。患者于2018年5月在我院血液科确诊为原发于中枢神经系统的弥漫性大B细胞淋巴瘤，经多次化学药物治疗（化疗），自诉目前病情稳定。眼部检查：右眼最佳矫正视力（BCVA）光感，左眼BCVA 1.0。右眼、左眼眼压分别为22、13 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。右眼角膜清，前房细胞（++），晶状体轻度混浊，玻璃体混浊明显；左眼眼前节未见明显异常。眼底检查，右眼隐约见后极部及颞侧视网膜大片黄白色病灶及出血灶，呈“奶酪番茄酱样”改变（图1A）；左眼黄斑区黄色环形病灶（图1B）。光相干断层扫描（OCT）检查，左眼黄斑中心凹颞侧小片视网膜色素上皮（RPE）隆起（图1C）。荧光素眼底血管造影（FFA）检查，右眼视网膜动静脉管壁均有荧光素着染，周边视网膜大片无灌注区（图1D）；左眼黄斑区多个点状强荧光。双眼房水检测，右眼巨细胞病毒（CMV）免疫球蛋白（IgG）值86.15 U/ml（参考值范围＜9 U/ml），但CMV、单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、EB病毒等病毒核酸拷贝数均为0；双眼白细胞介素（IL）-10/IL-6比值正常（参考值范围＜1.0）。我院血液科会诊认为无其他脏器淋巴瘤复发表现。结合患者病史，眼科诊断：右眼CMV性视网膜炎（CMVR）。因患者病程已有5个月，试予全身静脉滴注阿昔洛韦、右眼玻璃体腔注射更昔洛韦治疗。患者自述右眼疼痛好转，视力无变化。2个月后再次行右眼房水检测，提示CMV-IgG浓度为13.61 U/ml，较入院时下降。2020年4月复查，患者右眼视力手动，左眼视力1.0。右眼玻璃体混浊明显好转，原病变区视网膜萎缩呈灰色；左眼较前无明显变化。
图1
原发于中枢神经系统淋巴瘤的眼内淋巴瘤患者2019年10月2日初诊时眼部检查像。1A、1B分别示右眼、左眼彩色眼底像，右眼隐见视网膜大片黄白色病灶及出血灶；左眼黄斑区可见黄色环形病灶。1C示左眼光相干断层扫描像，黄斑颞侧可见数个小视网膜色素上皮隆起。1D示右眼荧光素眼底血管造影像，视网膜动静脉管壁均有荧光素着染，周边视网膜大片无灌注区
2020年10月11日，患者因左眼视力下降4 d于我院复查。右眼BCVA无光感，左眼BCVA 0.6。右眼、左眼眼压分别为14、12 mm Hg。双眼玻璃体混浊（+）。眼底检查，右眼视网膜可见陈旧性病灶（图2A）；左眼鼻下象限视网膜见片状灰白色病灶，夹杂少量出血灶，颞上及后极部视网膜可见视网膜下呈簇状分布的点状白色病灶（图2B）。眼底自身荧光检查，左眼后极部视网膜呈“豹斑样”荧光改变（图2C）；右眼全视网膜散在大量点片状弱荧光。FFA检查，左眼鼻下方视网膜血管壁见荧光素渗漏，后极部视网膜呈“豹斑样”改变（图2D，2E）。进一步OCT扫描左眼后极部白色点状病灶处，可见RPE上下多个结节样强反射病灶（图2F）。左眼房水检测，IL-10值显著升高至248.9 pg/ml（参考值范围0.0～5.0 pg/ml）、IL-10/IL-6比值升高至3.62，CMV等病毒的核酸拷贝数为0，IgG正常。我院血液科会诊行骨髓穿刺、头颅、腹部CT等检查后，未发现其他脏器淋巴瘤复发表现。经多科会诊，结合患者病史，诊断：原发于中枢神经系统的弥漫性大B细胞淋巴瘤左眼眼内复发，即眼内淋巴瘤（IOL）。血液科认为无需全身化疗。遂给予左眼玻璃体腔注射甲氨蝶呤治疗，共9次。2021年2月复查，患者全身情况稳定。左眼视力1.0；左眼鼻下及颞上视网膜病灶均明显消退（图3A）；OCT检查，左眼后极部视网膜强反射病灶基本消退（图3B）。2021年9月随访，患者病情未复发。
图2
原发于中枢神经系统淋巴瘤的眼内淋巴瘤患者2020年10月11日二次就诊时眼部检查像。2A、2B分别示右眼、左眼彩色眼底像。右眼陈旧性黄白色病灶及片状出血；左眼鼻下象限视网膜灰白色病灶，夹杂少量出血灶，颞上及后极部视网膜可见视网膜下呈簇状分布的点状白色病灶（白箭）。2C示左眼眼底自身荧光像，后极部视网膜呈“豹斑样”荧光改变。2D、2E示左眼荧光素眼底血管造影像，鼻下方视网膜血管壁荧光素渗漏（2D），后极部视网膜呈“豹斑样”改变（2E）。2F示左眼光相干断层扫描像，视网膜色素上皮上下多个结节样强反射病灶，对应彩色眼底像上的白色斑点
图3
原发于中枢神经系统淋巴瘤的眼内淋巴瘤患者2021年2月复查左眼检查像。3A示彩色眼底像，鼻下及颞上视网膜病灶均明显消退（白箭）；3B示光相干断层扫描像，后极部视网膜强反射病灶基本消退
讨论 IOL临床表现变化多端，无特异性。本例患者确诊为原发于中枢神经系统的淋巴瘤，因长期化疗导致免疫功能低下，右眼眼底表现为典型的“奶酪番茄酱样”改变，虽然房水检测仅提示右眼CMV-IgG增高，病毒DNA拷贝数为0，但结合患者的免疫低下状态，双眼IL-10/IL-6比值正常，考虑可能为右眼CMVR。经过全身和玻璃体腔抗病毒治疗后，患者眼底病灶未进展，病变区视网膜逐步萎缩，复查CMV-IgG浓度降低。1年后再次就诊时，患者左眼视力下降，其鼻下方视网膜有出血及黄白色病灶，FFA示左眼血管炎样改变，结合患者病史，不能排除CMVR可能；但其左眼颞上方视网膜有簇状分布的白点状病灶，位于视网膜下，眼底自身荧光及FFA呈“豹斑样”荧光改变，OCT表现为RPE上下多个结节样强反射病灶，这些病灶又高度提示淋巴瘤细胞浸润不除外。研究表明，OCT对IOL的诊断阳性预测值达88.9%[1]，RPE层及RPE之上可观察到增大的结节状强反射病灶，可有Bruch膜与RPE层分离，形成与息肉样脉络膜血管病变类似的双层征样改变[2]。于是进一步行左眼房水检测，提示IL-10/IL-6比值＞1，而病毒DNA拷贝数及抗体均不高，结合患者原发性中枢神经系统淋巴瘤病史，考虑患者左眼为IOL浸润。经左眼连续玻璃体腔注射甲氨蝶呤治疗后，患者左眼视力提升，颞上方视网膜下病灶消退，鼻下方类似视网膜血管炎表现的病灶亦消退，验证了之前的诊断。
IOL可表现为玻璃体混浊及视网膜下浸润等[3-4]，以视网膜血管炎为主要表现的报道并不多见[5]。本例患者左眼有视网膜血管炎表现，但后极部视网膜的黄白色病灶引起了我们的警惕。左眼经玻璃体腔注射甲氨蝶呤治疗后病灶均明显消退，遂考虑为淋巴瘤伪装成视网膜血管炎而非CMVR。细胞因子分析在IOL的诊断中也存在着重要作用，在该类患者中，IL-10表达量远超过IL-6，即IL-10/IL-6比值升高并＞1[6]。但同时，IOL并不都表现出IL-10或者IL-10/IL-6比值增高，该指标仅可辅助IOL诊断[7]。如果能够抽取该患者的玻璃体液进行细胞病理学检查[8-9]，对该患者的诊断更有帮助。在本例患者的诊断过程中，我们通过多模式影像学检查，临床有了初步拟诊，眼内液的检测起到了重要的辅助作用，为临床提供了眼内局部抗原和免疫反应信息，有助于快速诊断及精准治疗[10]。
56%～90%的原发性IOL患者或将出现中枢神经系统的淋巴瘤表现，而15%～25%的原发性中枢神经系统淋巴瘤患者可发生眼部淋巴瘤表现[11]。根据国际原发性中枢神经系统淋巴瘤协作小组研讨会上发布的报告，IOL的诊断可通过脑组织活检确诊淋巴瘤、磁共振成像或脑脊液检查、眼内组织细胞学或免疫组织化学检查（IL-10/IL-6辅助）[12]。本例患者有明确的原发性中枢神经系统淋巴瘤病史，因考虑视网膜属于视觉中枢神经系统起始处，且其他脏器未见淋巴瘤改变，与血液科会诊讨论，认为该患者第2次就诊时左眼的眼部病变为原发于中枢神经系统的弥漫性大B细胞淋巴瘤的眼内复发，而不建议诊断为淋巴瘤眼内转移。
目前对于IOL的治疗，国际上尚无标准统一的治疗方案，目前临床常用的包括全身化疗药物的使用、局部眼球放射治疗及玻璃体腔注射甲氨蝶呤[13]。甲氨蝶呤可以穿透血脑屏障及血眼屏障，其治疗IOL的有效性及安全性也得到了证实，连续玻璃体腔注射甲氨蝶呤可控制IOL的发展，减少肿瘤复发的可能，甚至提高患者视力[14]。本例患者经血液科评估后，未使用全身化疗，单纯连续玻璃体腔注射甲氨蝶呤后，病情好转并且稳定。目前大部分学者认为IOL虽然具有较高的放化疗敏感性，但获得的缓解也仅仅较低的短期总体生存率[15]，有效控制该病的远期复发及中枢神经系统扩散仍然面临很大挑战，故本例患者仍需长期随访观察。
淋巴瘤患者的眼部病变变化多端，需要结合临床表现、眼部多模式影像学检查、免疫学检测、细胞学检查、分子生物学的检测结果综合判断，并建立一个以眼科医师、神经肿瘤医师及血液肿瘤学医师、病理学专家的多学科联盟，以优化患者的治疗方案，改善患者的预后。
