糖尿病黄斑水肿（DME）是引起视力障碍的常见病因。因视力收益上的明显优势，抗血管内皮生长因子（VEGF）药物已成为DME的首选方案。早期、强化抗VEGF药物治疗的基础上结合其他个体化治疗的方案，是目前DME治疗的主要策略。由于DME病情的复杂性和抗VEGF药物治疗的局限性，DME治疗仍面临诸多的问题和困难。优化治疗方案，加强病程管理，开发新药物，有望提高DME治疗疗效，维持患者收益的视力和视功能。
引用本文： 戴虹, 卢颖毅. 糖尿病黄斑水肿治疗策略的变化与面临的问题. 中华眼底病杂志, 2022, 38(1): 6-9. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20220104-00007 复制
糖尿病黄斑水肿（DME）是引起糖尿病患者视力丧失的最主要原因，据报道真实世界中约2/3以上的DME患者视力低于0.5，严重影响了其视觉健康[1-3]。长期以来DME治疗一直是眼科医生关注的重点，近十年来随着抗血管内皮生长因子（VEGF）药物的临床应用，DME治疗的策略和方法发生了明显的变化，目前以患者视力最大限度提高和维持为主要治疗策略。
1 DME治疗策略变化
1.1 DME指南和共识的变迁
指南和共识是基于循证医学证据和专家临床实践所提出的指导和建议，是临床医生临床实践重要的参考和指导文件。自早期治疗糖尿病视网膜病变研究（ETDRS研究）以来，黄斑区激光光凝一直是DME治疗的金标准。直到2011年RESTORE研究显示抗VEGF药物治疗DME患者在视力收益上明显优于激光，2012年雷珠单抗被批准用于治疗DME，开启了DME治疗新纪元[4-5]。这种治疗方法的变化在不同时期的指南中也有体现。以美国眼科学会的DME指南为例，在2012年的指南中，尽管推荐激光为临床显著意义黄斑水肿（CSME）的标准治疗方法，但已特别提到抗VEGF药物治疗对患者视力提高具有显著优势；2014年指南中，其将抗VEGF药物作为CSME的一线治疗方法；2017年指南中推荐抗VEGF药物为CSME的首选治疗，并对治疗方案作了进一步完善；2019年指南中则强调尽早、强化的抗VEGF药物治疗可使患者视力收益最大化，为所有类型DME的首选治疗方法。指南对抗VEGF药物治疗从接受、推荐到强调的变化，体现了DME治疗策略的变化，以患者视力收益最大化作为DME治疗策略的导向[6-8]。
1.2 DME分类的更新
1985年ETDRS研究将DME分为CSME和非CSME，长期以来临床一直遵循CSME作为黄斑区激光光凝适应证的原则。随着抗VEGF药物逐渐替代光凝疗法，以CSME分类的方法已不适应临床的要求。2017年国际眼科学会根据光相干断层扫描影像特征将DME是否累及黄斑中心凹直径1 mm范围内分为累及黄斑中心凹的DME（CI-DME）和非CI-DME[9]；CI-DME是DME患者引起视力障碍的最主要表现形式，一旦水肿累及黄斑中心凹区域，则应尽早进行干预治疗，以防视力进一步下降，其作为抗VEGF药物治疗的标准被广泛接受和应用[10-12]。DME分类的更新顺应了治疗方法的变化和以视力改善为治疗目标的要求。
1.3 DME治疗方案的优化
1.3.1 抗VEGF药物治疗方案
DME治疗方案的不断优化和完善，其主要目的是使视力收益最大化并能长期维持；认识到DME的复发性，其需要长期多次治疗，在视力收益的基础上减少治疗和就诊次数，降低医疗成本也是治疗方案优化的内容之一[2-3,13]。从最初推荐的抗VEGF药物每月1次、连续3个月的初始治疗后进行随诊的方案，到现指南中强调的早期强化治疗原则，建议先进行4～6次每月连续注射后再进入相应个体化治疗方案，这种病程初期阶段的强化抗VEGF药物治疗可以最大限度地提高患者视力，并有利于后期的视力维持。尽管在国内有医生因多种原因选择每月1次、连续3次给药方案，但早期强化治疗的理念已得到广泛认可[14-15]。随着对DME疾病认识的不断深入，以及认识到目前治疗方法的局限性，治疗中不强求以视网膜水肿完全恢复为治疗目标，允许治疗过程中稳定的视网膜水肿存在。在抗VEGF药物治疗后患者视网膜水肿和视力与前两次治疗后相比，视网膜厚度变化<10%、视力变化<5个字母者，称之为“稳定水肿”可暂停治疗[5]。如视网膜水肿或视力再次发生变化，则重新启动治疗，这种方案既可维持视力收益，又可尽量减少治疗次数，已在实践中得到了认同和执行。
1.3.2 个体化治疗方案
DME初始期连续强化的抗VEGF药物治疗得到共识，在经3～6次抗VEGF药物治疗后残存的持续性水肿或随诊过程中复发的水肿可采用眼内糖皮质激素（以下简称为激素）、激光、手术、中医中药等其他治疗方法。由于这些治疗方法的选择取决于患者自身的病情和医生的认知，称为个体化治疗方法。
眼内激素（地塞米松缓释剂）应用对DME治疗有效，很多指南中将激素作为抗VEGF药物后出现的持续或复发水肿的二线治疗方案[16]；在某些情况下如患者近期有活动性心脑血管性疾病（3个月内）、患者不愿意多次频繁的注射、玻璃体切割或白内障手术后、妊娠等可为DME的首选治疗[5]。激素相关并发症限制了其多次的应用。
黄斑区激光光凝曾是DME的标准治疗方法，在目前的抗VEGF药物时代激光光凝治疗仍有临床应用价值。应用时机建议为延迟性光凝，即在连续的抗VEGF药物（3～6次）后仍有残存水肿或随诊期反复复发的患者，经荧光素眼底血管造影（FFA）检查引导下针对黄斑区渗漏病灶进行局灶性光凝[4-5]，不推荐既往进行的黄斑区域格栅样光凝。近期有研究发现，对于DME，吲哚青绿血管造影（ICGA）检查可发现在FFA中不显现的渗漏病灶，称为Telangiectatic Capillaries病灶，是一种视网膜动脉瘤样病变，对这种渗漏病灶的光凝可使部份持续或复发性DME患者的水肿吸收[17]。这种在ICGA引导下的血管瘤样渗漏病灶光凝，可能为慢性、复发性DME另一种治疗方案。微脉冲、阈值下光凝等临床的应用可提供更多的选择[10-12]。
玻璃体切割、内界膜剥除，或黄斑区局灶性视网膜下平衡盐溶液注射等手术方式，是顽固性DME治疗方法之一[5]。当存在黄斑区牵引、黄斑玻璃体界面异常或多种治疗方式仍无效情况下方才考虑玻璃体切割手术。去除黄斑区张力性牵引、增加黄斑区视网膜界面氧分压有利于DME患者水肿的吸收。随着玻璃体手术设备改善、操作技巧精准化，对糖尿病视网膜病变手术治疗的理念有了新认识，手术治疗的适应证也发生相应变化[18]。目前仍缺乏高级别的DME手术治疗的循证医学研究证据，在实践中应严格掌握手术适应证。
我国传统的中医中药在治疗黄斑水肿方面具有丰富的经验，在临床实践中观察到某些患者有一定的疗效，特别是作为辅助或联合治疗方法，可能在增加疗效、减少治疗次数上有一定作用。
1.3.3 全身病程的管理
DME作为糖尿病全身的并发症，糖尿病的管理包括血糖、血压、血脂和糖化血红蛋白等指标的控制与DME的疗效和复发有明确的关联，全身状况的控制是DME治疗的基础[19]。同时DME治疗是长期、多次的过程，在这长期病程中，主动或定期随访模式有助于水肿复发的监控，及时发现、尽早治疗有助于提升患者最终视力预后[20-21]。
2 DME治疗目前面临问题及应对策略
2.1 持续、复发性水肿是常态
即使按目前DME规范的治疗方案，仍有30%以上的患者在初期连续治疗后仍有水肿存在，在随诊中有更多比例的患者在治疗过程中水肿反复复发[1-2,4]。某些患者经多次、多种或联合治疗后仍不能控制水肿的复发和病程的进展，长期多次的治疗是目前DME治疗的现状，给患者和医生都带来了很大的负担。其主要原因为：DME是糖尿病全身的并发症，DME的发生、发展的初期阶段是因缺血缺氧所致的组织细胞功能的障碍，在多种组织细胞发生病变后黄斑区组织内液体渗入与排出动态平衡破坏而导致黄斑水肿出现，目前DME治疗的方法主要是针对视网膜血管渗漏这一并非疾病早期的病理过程，并且DME发生、发展涉及多因素、多因子、多环节，从发病机制上来说目前的治疗方法存在局限性[22]。此外，给药方式和维持时间不够也是造成多次给药的原因。
加强DME发病机制的研究，开发多个作用靶点针对发病机制的药物是方向，目前已有brolucizumab、faricimab等药物在DME的Ⅲ期临床研究中显示更长的给药间隔；半年给药1次的持续玻璃体内释放装置在减少给药频率上有着明显优势，已批准在临床应用，期待更多新的作用靶点、给药方式的药物应用于临床。
2.2 尚无共识的个体化治疗方案
持续性、复发性DME的处理是治疗中的难点，对于这些患者在规范抗VEGF药物治疗的基础上根据自身病情和医生认知采取以激素、激光、手术或中医中药等治疗方法的联合或替换[21,23]。对于这些治疗方法的应用时机、适应证等缺乏共识，在临床上无共识的多样化治疗方案易引起医生选择上的困惑；因此，应加强临床研究，进一步优化现有的治疗方案，以期为临床医生提供指导和帮助。
2.3 缺乏特征性预测指标
尽管有一些形态学和功能检查可为DME治疗预后提供帮助，但缺乏特征性对疗效的预测指标，研究和寻找相对应的形态学特征、生物标记物，可使DME治疗更加精准化。
2.4 病程管理中的不足
DME的治疗是一长期的过程，对其病程管理涉及健康教育，早期筛查、医保政策、医疗条件、多科合作、服务观念等多方面内容，我们目前慢病管理的理念、体制和措施远未达到要求，消除和减少对DME发生发展可以控制的危险因素，提高健康意识，建立较为完善的慢病管理体系，改善服务措施和流程是我们努力的目标[24]。
随着DME治疗目标和策略的转变，抗VEGF药物治疗在视力收益上的巨大优势成为DME治疗的核心方法，由于DME病变的复杂性和抗VEGF药物以及给药方式的局限性，在目前临床的应用中如何结合个体化治疗方法、维持稳定视力收益、减少病程中注射频率等方面仍有诸多的问题。优化治疗方案，加强病程管理，开发新的多靶点药物和更安全简单的给药方式，可为DME治疗带来希望。
糖尿病黄斑水肿（DME）是引起糖尿病患者视力丧失的最主要原因，据报道真实世界中约2/3以上的DME患者视力低于0.5，严重影响了其视觉健康[1-3]。长期以来DME治疗一直是眼科医生关注的重点，近十年来随着抗血管内皮生长因子（VEGF）药物的临床应用，DME治疗的策略和方法发生了明显的变化，目前以患者视力最大限度提高和维持为主要治疗策略。
1 DME治疗策略变化
1.1 DME指南和共识的变迁
指南和共识是基于循证医学证据和专家临床实践所提出的指导和建议，是临床医生临床实践重要的参考和指导文件。自早期治疗糖尿病视网膜病变研究（ETDRS研究）以来，黄斑区激光光凝一直是DME治疗的金标准。直到2011年RESTORE研究显示抗VEGF药物治疗DME患者在视力收益上明显优于激光，2012年雷珠单抗被批准用于治疗DME，开启了DME治疗新纪元[4-5]。这种治疗方法的变化在不同时期的指南中也有体现。以美国眼科学会的DME指南为例，在2012年的指南中，尽管推荐激光为临床显著意义黄斑水肿（CSME）的标准治疗方法，但已特别提到抗VEGF药物治疗对患者视力提高具有显著优势；2014年指南中，其将抗VEGF药物作为CSME的一线治疗方法；2017年指南中推荐抗VEGF药物为CSME的首选治疗，并对治疗方案作了进一步完善；2019年指南中则强调尽早、强化的抗VEGF药物治疗可使患者视力收益最大化，为所有类型DME的首选治疗方法。指南对抗VEGF药物治疗从接受、推荐到强调的变化，体现了DME治疗策略的变化，以患者视力收益最大化作为DME治疗策略的导向[6-8]。
1.2 DME分类的更新
1985年ETDRS研究将DME分为CSME和非CSME，长期以来临床一直遵循CSME作为黄斑区激光光凝适应证的原则。随着抗VEGF药物逐渐替代光凝疗法，以CSME分类的方法已不适应临床的要求。2017年国际眼科学会根据光相干断层扫描影像特征将DME是否累及黄斑中心凹直径1 mm范围内分为累及黄斑中心凹的DME（CI-DME）和非CI-DME[9]；CI-DME是DME患者引起视力障碍的最主要表现形式，一旦水肿累及黄斑中心凹区域，则应尽早进行干预治疗，以防视力进一步下降，其作为抗VEGF药物治疗的标准被广泛接受和应用[10-12]。DME分类的更新顺应了治疗方法的变化和以视力改善为治疗目标的要求。
1.3 DME治疗方案的优化
1.3.1 抗VEGF药物治疗方案
DME治疗方案的不断优化和完善，其主要目的是使视力收益最大化并能长期维持；认识到DME的复发性，其需要长期多次治疗，在视力收益的基础上减少治疗和就诊次数，降低医疗成本也是治疗方案优化的内容之一[2-3,13]。从最初推荐的抗VEGF药物每月1次、连续3个月的初始治疗后进行随诊的方案，到现指南中强调的早期强化治疗原则，建议先进行4～6次每月连续注射后再进入相应个体化治疗方案，这种病程初期阶段的强化抗VEGF药物治疗可以最大限度地提高患者视力，并有利于后期的视力维持。尽管在国内有医生因多种原因选择每月1次、连续3次给药方案，但早期强化治疗的理念已得到广泛认可[14-15]。随着对DME疾病认识的不断深入，以及认识到目前治疗方法的局限性，治疗中不强求以视网膜水肿完全恢复为治疗目标，允许治疗过程中稳定的视网膜水肿存在。在抗VEGF药物治疗后患者视网膜水肿和视力与前两次治疗后相比，视网膜厚度变化<10%、视力变化<5个字母者，称之为“稳定水肿”可暂停治疗[5]。如视网膜水肿或视力再次发生变化，则重新启动治疗，这种方案既可维持视力收益，又可尽量减少治疗次数，已在实践中得到了认同和执行。
1.3.2 个体化治疗方案
DME初始期连续强化的抗VEGF药物治疗得到共识，在经3～6次抗VEGF药物治疗后残存的持续性水肿或随诊过程中复发的水肿可采用眼内糖皮质激素（以下简称为激素）、激光、手术、中医中药等其他治疗方法。由于这些治疗方法的选择取决于患者自身的病情和医生的认知，称为个体化治疗方法。
眼内激素（地塞米松缓释剂）应用对DME治疗有效，很多指南中将激素作为抗VEGF药物后出现的持续或复发水肿的二线治疗方案[16]；在某些情况下如患者近期有活动性心脑血管性疾病（3个月内）、患者不愿意多次频繁的注射、玻璃体切割或白内障手术后、妊娠等可为DME的首选治疗[5]。激素相关并发症限制了其多次的应用。
黄斑区激光光凝曾是DME的标准治疗方法，在目前的抗VEGF药物时代激光光凝治疗仍有临床应用价值。应用时机建议为延迟性光凝，即在连续的抗VEGF药物（3～6次）后仍有残存水肿或随诊期反复复发的患者，经荧光素眼底血管造影（FFA）检查引导下针对黄斑区渗漏病灶进行局灶性光凝[4-5]，不推荐既往进行的黄斑区域格栅样光凝。近期有研究发现，对于DME，吲哚青绿血管造影（ICGA）检查可发现在FFA中不显现的渗漏病灶，称为Telangiectatic Capillaries病灶，是一种视网膜动脉瘤样病变，对这种渗漏病灶的光凝可使部份持续或复发性DME患者的水肿吸收[17]。这种在ICGA引导下的血管瘤样渗漏病灶光凝，可能为慢性、复发性DME另一种治疗方案。微脉冲、阈值下光凝等临床的应用可提供更多的选择[10-12]。
玻璃体切割、内界膜剥除，或黄斑区局灶性视网膜下平衡盐溶液注射等手术方式，是顽固性DME治疗方法之一[5]。当存在黄斑区牵引、黄斑玻璃体界面异常或多种治疗方式仍无效情况下方才考虑玻璃体切割手术。去除黄斑区张力性牵引、增加黄斑区视网膜界面氧分压有利于DME患者水肿的吸收。随着玻璃体手术设备改善、操作技巧精准化，对糖尿病视网膜病变手术治疗的理念有了新认识，手术治疗的适应证也发生相应变化[18]。目前仍缺乏高级别的DME手术治疗的循证医学研究证据，在实践中应严格掌握手术适应证。
我国传统的中医中药在治疗黄斑水肿方面具有丰富的经验，在临床实践中观察到某些患者有一定的疗效，特别是作为辅助或联合治疗方法，可能在增加疗效、减少治疗次数上有一定作用。
1.3.3 全身病程的管理
DME作为糖尿病全身的并发症，糖尿病的管理包括血糖、血压、血脂和糖化血红蛋白等指标的控制与DME的疗效和复发有明确的关联，全身状况的控制是DME治疗的基础[19]。同时DME治疗是长期、多次的过程，在这长期病程中，主动或定期随访模式有助于水肿复发的监控，及时发现、尽早治疗有助于提升患者最终视力预后[20-21]。
2 DME治疗目前面临问题及应对策略
2.1 持续、复发性水肿是常态
即使按目前DME规范的治疗方案，仍有30%以上的患者在初期连续治疗后仍有水肿存在，在随诊中有更多比例的患者在治疗过程中水肿反复复发[1-2,4]。某些患者经多次、多种或联合治疗后仍不能控制水肿的复发和病程的进展，长期多次的治疗是目前DME治疗的现状，给患者和医生都带来了很大的负担。其主要原因为：DME是糖尿病全身的并发症，DME的发生、发展的初期阶段是因缺血缺氧所致的组织细胞功能的障碍，在多种组织细胞发生病变后黄斑区组织内液体渗入与排出动态平衡破坏而导致黄斑水肿出现，目前DME治疗的方法主要是针对视网膜血管渗漏这一并非疾病早期的病理过程，并且DME发生、发展涉及多因素、多因子、多环节，从发病机制上来说目前的治疗方法存在局限性[22]。此外，给药方式和维持时间不够也是造成多次给药的原因。
加强DME发病机制的研究，开发多个作用靶点针对发病机制的药物是方向，目前已有brolucizumab、faricimab等药物在DME的Ⅲ期临床研究中显示更长的给药间隔；半年给药1次的持续玻璃体内释放装置在减少给药频率上有着明显优势，已批准在临床应用，期待更多新的作用靶点、给药方式的药物应用于临床。
2.2 尚无共识的个体化治疗方案
持续性、复发性DME的处理是治疗中的难点，对于这些患者在规范抗VEGF药物治疗的基础上根据自身病情和医生认知采取以激素、激光、手术或中医中药等治疗方法的联合或替换[21,23]。对于这些治疗方法的应用时机、适应证等缺乏共识，在临床上无共识的多样化治疗方案易引起医生选择上的困惑；因此，应加强临床研究，进一步优化现有的治疗方案，以期为临床医生提供指导和帮助。
2.3 缺乏特征性预测指标
尽管有一些形态学和功能检查可为DME治疗预后提供帮助，但缺乏特征性对疗效的预测指标，研究和寻找相对应的形态学特征、生物标记物，可使DME治疗更加精准化。
2.4 病程管理中的不足
DME的治疗是一长期的过程，对其病程管理涉及健康教育，早期筛查、医保政策、医疗条件、多科合作、服务观念等多方面内容，我们目前慢病管理的理念、体制和措施远未达到要求，消除和减少对DME发生发展可以控制的危险因素，提高健康意识，建立较为完善的慢病管理体系，改善服务措施和流程是我们努力的目标[24]。
随着DME治疗目标和策略的转变，抗VEGF药物治疗在视力收益上的巨大优势成为DME治疗的核心方法，由于DME病变的复杂性和抗VEGF药物以及给药方式的局限性，在目前临床的应用中如何结合个体化治疗方法、维持稳定视力收益、减少病程中注射频率等方面仍有诸多的问题。优化治疗方案，加强病程管理，开发新的多靶点药物和更安全简单的给药方式，可为DME治疗带来希望。