葡萄膜黑色素瘤（UM）是成人中最常见的原发性眼内恶性肿瘤。UM在亚洲地区的发病率低于欧美国家，但亚洲UM患者的发病年龄比欧美国家人群更早。随着近年来经济生活水平的提高，UM作为一种罕见的眼内肿瘤，已逐渐被更多人认识。近10年来，我国UM研究呈现出数量多、发展快的特点。其中以非编码RNA为代表的分子遗传学方向、UM潜在抗癌药物的前沿发展和中成药是我国学者的研究热点。在过去的10年中，我国对于UM的发病机制、诊断与治疗方面均有了较完善的认识与研究进展，但与欧美国家相比，在如免疫治疗等前沿研究方面仍有欠缺之处。在我国眼科研究学者、研究团队的进一步努力下，随着我国科研水平的进一步发展，相信能够进一步阐明影响肿瘤的机制，为治疗提供更多可能，从而为改善我国UM患者的预后提供帮助。
引用本文： 梁楚翘, 罗婧婷, 李洋, 魏文斌. 2011年至2021年中国葡萄膜黑色素瘤研究现状及进展. 中华眼底病杂志, 2022, 38(3): 242-247. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20220131-00062 复制
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葡萄膜黑色素瘤（UM）是成人中最常见的原发性眼内恶性肿瘤[1]。UM起源于眼内的黑色素细胞，包括葡萄膜、虹膜、睫状体的色素组织。90%以上的UM涉及葡萄膜[2]。与欧美国家相比，UM在亚洲地区的发病率更低，平均发病年龄更早[3]。随着近年来经济生活水平的提高，UM作为一种罕见的眼内肿瘤，已逐渐被更多人认识。近10年来，我国在UM领域发表的相关研究呈现出数量多、发展快的特点。现就2011年至2021年我国UM研究现状及进展作一综述。
1 流行病学
北京同仁医院魏文斌团队的一项基于我国人口的UM研究发现，棕色虹膜与UM发病率无显著相关性[4]。除种族因素外，UM的危险因素还包括发育不良痣综合征、非典型皮肤痣、普通黑痣、特定的职业暴露（如电焊、烹饪和矿工）、化学因素和癌症家族史[5]。在白人群体中，先天性眼皮肤黑变病（ODM）与UM的发病存在密切联系[6]。魏文斌团队分析了我国合并ODM的UM患者的预后情况，发现中国UM患者中ODM与UM的转移和死亡风险无明显关系[7]。UM的预后受多种病理学特征因素的影响，如位置、形状和体积、瘤细胞类型和扩散途径等。年龄、性别、原发肿瘤部位、组织学亚型、肿瘤大小、疾病程度和治疗方案是UM患者的独立预后指标。
2 UM发生机制
2.1 遗传学
从遗传学水平出发，可通过阐明UM的发生机制对UM预后进行预测。我国学者Shi等[8]创建了对预后进行分析的交互式在线工具，可以使研究者和临床医生快速、方便地探索目标基因的预后价值，并开发出新的潜在的UM分子生物标记物。与之类似，许多研究团队开发了以预测UM患者生存期为目标的预后分析工具，如OSuvm是一种针对预后生存期的交互式在线预后分析工具[9]。还有研究团队以竞争风险提名图的形式，预测UM患者的癌症特异生存期[10]。
2.1.1 基因突变
多项研究已报道了中国UM患者致癌基因GNAQ、GNA11、SF3B1、EIF1AX、PLCB4和CYSLTR的突变情况[11]。何继才等[12]发现，GNAQ、GNA11基因在四川地区UM患者中的突变率较高。近年来，我国已有针对本国UM患者的靶向下一代基因测序研究，并报告了除已知GNAQ、GNA11之外的FOXO1、PIK3R1和HIF1A的基因突变，其中HIF1A和FOXO1基因突变与UM的转移性相关[13]。BAP1基因突变、FOXO3基因表达下调和ITPR2基因表达上调与UM转移和低生存率显著相关[14]。基因突变影响特定的蛋白质表达，并对UM的进程起促进或抑制作用。在UM相关的基因中，大部分相关基因表达与促进肿瘤进程有关，较少发现对UM起抑制作用的基因（表1）。
表1
与UM相关的基因表达
2.1.2 非编码RNA
miRNA和长链非编码RNA（lncRNA）均属于非编码RNA，二者在UM的发生发展过程中均起到调控作用。
miRNA是一组内源性miRNA，能够直接与mRNA结合并调节转录后的基因表达。miRNA参与几乎所有恶性肿瘤的发展进程，包括细胞增生、分化、凋亡和转移机制。近年来，miRNA在肿瘤研究领域中备受关注。已有中国学者对UM的miRNA表达谱进行了分析，多种miRNA被发现与UM的预后相关。编码这些miRNA的基因被认为是新的致癌基因和肿瘤抑制基因。
lncRNA在细胞稳态维持中起着至关重要的作用，并参与许多关键的细胞通路。在癌症中，lncRNA与细胞凋亡逃避、增生、侵袭和耐药性有关，从而具有抑癌或致癌的功能。其中自噬相关的lncRNA在UM患者的预后预测中扮演着重要的作用。近10年来，我国对于非编码RNA在肿瘤进程中的功能机制研究十分丰富，并以UM为主题发表了大量的高质量科研成果（表2）。miRNA-130a、miRNA26a均在过度表达情况下表现出抑癌特性[21-22]。lncRNA RHPN1-AS1具有致癌作用，可通过敲低其表达来抑制UM细胞增生[23]。
表2
非编码RNA在UM进程中的机制与作用
3 诊断
UM的临床表现多样，缺乏特异性，需结合多种检查方法进行诊断。目前临床上，影像学和病理学为常用的诊断手段。
3.1 影像学诊断
目前我国对于诊断UM常用的影像学检查包括超声、磁共振成像（MRI）。超声检查无辐射、无创伤，是诊断UM的经典检查手段之一。此外，超声造影在视网膜及脉络膜血流信号的检测和应用上具有优势，在眼球内占位性病变的诊断中具有重要价值。超声造影应用造影剂将后散射回声增强，从而提高了超声诊断的灵敏度和特异性。杨文利[30]通过超声造影检查发现，典型UM肿瘤内部的血管灌注特点是从周边向中心的灌注。通过对比造影剂在充盈期与消退期的特点，有助于鉴别眼内恶性肿瘤与常见血管性良性肿瘤，以UM为代表的眼内恶性肿瘤的超声造影特点为快进快出型，而以血管瘤为代表的良性肿瘤则为快进慢出型[31]。超声弹性成像是近年来兴起的一种对组织硬度评估的超声检查。陈伟等[32]提出，超声弹性成像通过量化肿瘤组织的硬度，可作为眼内肿瘤良恶性鉴别的重要辅助检查手段。超声检查作为眼内肿瘤诊断的最方便手段，可作为常规检查；MRI检查则可作为定性诊断手段。近年有学者研究发现，以脑灰质为参照物评估肿物的T1WI和T2WI信号优于玻璃体[33]。Su等[34]发现，UM患者MRI的T1WI影像呈现的“暗线征”可作为鉴别UM与视网膜色素上皮腺瘤的新手段。
3.2 病理学特征诊断
病理学检查是评估肿瘤预后的重要标准。UM的病理组织学类型包括梭形细胞型、上皮细胞型和混合型，其中我国UM患者以梭形细胞型更为常见。UM肿瘤的部分病理学特征已被发现与后续肿瘤进程中其他眼底病变的发生有关。UM肿瘤的高度-基底比值和蕈伞形瘤体切片均与其邻近视网膜薄变有关，肿瘤的切面形状和邻近视网膜组织的受累情况关系紧密[35]。UM的视网膜浸润率随着肿瘤浸润巩膜深度的增加而呈现下降趋势[36]。UM组织内的星形胶质细胞活化基因-1的表达与肿瘤高度、累及睫状体、侵犯巩膜导管、眼外生长、继发视网膜脱落及视盘受累等病理特征具有密切联系，并显著影响UM转移风险和预后[37]。
4 治疗
4.1 基于传送系统的前沿研究
由于眼部结构的特殊性，全身性药物的应用常不理想。眼球的解剖结构包括血视网膜屏障，是针对性药物治疗的一大难题。靶向分子治疗和纳米药物的传送系统是近年来UM治疗领域的热门研究。通过纳米技术，可在增强药物渗透性的同时维持一定的稳定释放率，并将药物靶向送入特定的组织。氧化亚铜纳米颗粒和丝裂霉素C石墨烯均为我国学者报道的潜在候选纳米药物[38-39]。基于病毒转染发展出的靶向分子治疗包括腺病毒和慢病毒研究。目前溶瘤腺病毒H101已被批准应用于临床治疗[40]，由慢病毒介导的自杀基因系统则能在不同水平上抑制UM细胞增生[41]。
4.2 免疫治疗
近年来，随着免疫治疗的快速发展，肿瘤微环境在癌症进展和治疗反应中起着举足轻重的作用。一项基于公共数据库的UM肿瘤微环境的研究发现，UM高危风险评分人群对抗程序性死亡受体1的免疫治疗更敏感[42]。前列腺素内过氧化物合酶可作为UM的免疫治疗靶点，应用其抑制剂塞来昔布可有效抑制UM细胞生长，并促进肿瘤细胞凋亡[43]。
4.3 药物
近年来，我国学者关于UM药物的研究如火如荼，许多药物被视为未来的潜在UM治疗新方案（表3）。
表3
UM的潜在药物及其机制
近年来，我国中成药领域在UM治疗上的应用得到了很大的发展。华蟾素是传统中药，由中华大蟾蜍皮制取而成，广泛应用于恶性肿瘤的治疗。近年来，华蟾素被发现能够诱导UM细胞凋亡通路的发生[45]。扁蒴藤素作为传统抗肿瘤药物，是从南蛇藤中分离提取制成，其在UM方面具有诱导细胞凋亡和减少UM细胞增生的抗癌特性[47]。木犀草素和白杨素都属于天然黄酮类化合物，前者能够通过磷脂酰肌醇-3-激酶/丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶3信号通路抑制眼脉络黑色素瘤细胞的增生、黏附、迁移和侵袭[46]，后者通过线粒体凋亡途径诱导UM细胞凋亡，从而干预肿瘤进展[48]。从中药丹参中提取的有效成分丹参酮具有心血管药理和杀菌消炎的作用，早年已在临床非肿瘤领域得到广泛应用。其中丹参酮ⅡA具有光敏特性，可在被激发的状态下穿透细胞膜，选择性地作用于细胞核上，从而诱导肿瘤细胞的凋亡与坏死[50]。
4.4 放射治疗（放疗）
放疗是UM治疗中最常见的保眼手段。其中巩膜外敷贴放疗是我国常用治疗手段，能够有效控制肿瘤生长，保眼率高且能保存患者部分有用视力，可以作为控制中等大小UM的主要治疗方式。然而放疗会伴随相关的放射性并发症，如放射性视网膜病变、放射性黄斑病变和放射性视神经病变等。研究发现，玻璃体内注射康柏西普能够有效减轻敷贴放疗早期的视网膜微血管破坏[53]。魏文斌团队的一项前瞻性队列研究在对尚未发生放射性视网膜病变的UM患者接受巩膜外敷贴放疗前后视网膜及葡萄膜的血流动态变化情况进行观察之后发现，敷贴放疗后，随着时间延长，浅层视网膜血流密度逐渐降低[54]。该团队的另外一项针对125I巩膜敷贴放疗后的研究发现，肿瘤最大基底直径和肿瘤厚度对肿瘤消退率有预测价值，且最大基底直径与转移呈正相关[55]。
4.5 手术治疗
UM常用的手术治疗包括局部切除和眼球摘除。局部切除可以使患者保留眼睛和部分视觉功能，但存在较大的复发可能性，因此在我国较少被使用。一项临床观察研究显示，局部切除患者的生存率与眼球摘除的患者相当[56]。另一项针对眼球摘除手术后的UM患者进行的长期随访研究表明，眼球摘除手术后中国患者的5年和10年生存率分别为80%、70%[57]。根据肿瘤大小、位置采取眼内或眼外局部完整剥除联合微创玻璃体切割手术是治疗UM的有效方法，能够保留眼球和部分视力，但该方法对患者肿瘤大小、位置等要求较高，在临床实践中个性化程度较高。
4.6 肝转移的治疗
对于UM，大部分的转移发生在肝脏。目前已有许多有前景的药物被证明具有抑制肝转移的特性。利用靶向微环境转化生长因子β1-胶原蛋白Ⅰ环路来靶向癌细胞，可抑制小鼠UM肝脏微转移[58]。SNS-032抑制细胞周期蛋白依赖激酶7/9的转录，通过消除肝脏微环境中负责UM细胞定植、干细胞和细胞运动的癌基因，减少肝转移[59]。通过小分子抑制剂GSK126靶向Zeste同源物增强子2可降低癌症干细胞样细胞的运动性，减少UM的肝转移[60]。
葡萄膜黑色素瘤（UM）是成人中最常见的原发性眼内恶性肿瘤[1]。UM起源于眼内的黑色素细胞，包括葡萄膜、虹膜、睫状体的色素组织。90%以上的UM涉及葡萄膜[2]。与欧美国家相比，UM在亚洲地区的发病率更低，平均发病年龄更早[3]。随着近年来经济生活水平的提高，UM作为一种罕见的眼内肿瘤，已逐渐被更多人认识。近10年来，我国在UM领域发表的相关研究呈现出数量多、发展快的特点。现就2011年至2021年我国UM研究现状及进展作一综述。
1 流行病学
北京同仁医院魏文斌团队的一项基于我国人口的UM研究发现，棕色虹膜与UM发病率无显著相关性[4]。除种族因素外，UM的危险因素还包括发育不良痣综合征、非典型皮肤痣、普通黑痣、特定的职业暴露（如电焊、烹饪和矿工）、化学因素和癌症家族史[5]。在白人群体中，先天性眼皮肤黑变病（ODM）与UM的发病存在密切联系[6]。魏文斌团队分析了我国合并ODM的UM患者的预后情况，发现中国UM患者中ODM与UM的转移和死亡风险无明显关系[7]。UM的预后受多种病理学特征因素的影响，如位置、形状和体积、瘤细胞类型和扩散途径等。年龄、性别、原发肿瘤部位、组织学亚型、肿瘤大小、疾病程度和治疗方案是UM患者的独立预后指标。
2 UM发生机制
2.1 遗传学
从遗传学水平出发，可通过阐明UM的发生机制对UM预后进行预测。我国学者Shi等[8]创建了对预后进行分析的交互式在线工具，可以使研究者和临床医生快速、方便地探索目标基因的预后价值，并开发出新的潜在的UM分子生物标记物。与之类似，许多研究团队开发了以预测UM患者生存期为目标的预后分析工具，如OSuvm是一种针对预后生存期的交互式在线预后分析工具[9]。还有研究团队以竞争风险提名图的形式，预测UM患者的癌症特异生存期[10]。
2.1.1 基因突变
多项研究已报道了中国UM患者致癌基因GNAQ、GNA11、SF3B1、EIF1AX、PLCB4和CYSLTR的突变情况[11]。何继才等[12]发现，GNAQ、GNA11基因在四川地区UM患者中的突变率较高。近年来，我国已有针对本国UM患者的靶向下一代基因测序研究，并报告了除已知GNAQ、GNA11之外的FOXO1、PIK3R1和HIF1A的基因突变，其中HIF1A和FOXO1基因突变与UM的转移性相关[13]。BAP1基因突变、FOXO3基因表达下调和ITPR2基因表达上调与UM转移和低生存率显著相关[14]。基因突变影响特定的蛋白质表达，并对UM的进程起促进或抑制作用。在UM相关的基因中，大部分相关基因表达与促进肿瘤进程有关，较少发现对UM起抑制作用的基因（表1）。
表1
与UM相关的基因表达
2.1.2 非编码RNA
miRNA和长链非编码RNA（lncRNA）均属于非编码RNA，二者在UM的发生发展过程中均起到调控作用。
miRNA是一组内源性miRNA，能够直接与mRNA结合并调节转录后的基因表达。miRNA参与几乎所有恶性肿瘤的发展进程，包括细胞增生、分化、凋亡和转移机制。近年来，miRNA在肿瘤研究领域中备受关注。已有中国学者对UM的miRNA表达谱进行了分析，多种miRNA被发现与UM的预后相关。编码这些miRNA的基因被认为是新的致癌基因和肿瘤抑制基因。
lncRNA在细胞稳态维持中起着至关重要的作用，并参与许多关键的细胞通路。在癌症中，lncRNA与细胞凋亡逃避、增生、侵袭和耐药性有关，从而具有抑癌或致癌的功能。其中自噬相关的lncRNA在UM患者的预后预测中扮演着重要的作用。近10年来，我国对于非编码RNA在肿瘤进程中的功能机制研究十分丰富，并以UM为主题发表了大量的高质量科研成果（表2）。miRNA-130a、miRNA26a均在过度表达情况下表现出抑癌特性[21-22]。lncRNA RHPN1-AS1具有致癌作用，可通过敲低其表达来抑制UM细胞增生[23]。
表2
非编码RNA在UM进程中的机制与作用
3 诊断
UM的临床表现多样，缺乏特异性，需结合多种检查方法进行诊断。目前临床上，影像学和病理学为常用的诊断手段。
3.1 影像学诊断
目前我国对于诊断UM常用的影像学检查包括超声、磁共振成像（MRI）。超声检查无辐射、无创伤，是诊断UM的经典检查手段之一。此外，超声造影在视网膜及脉络膜血流信号的检测和应用上具有优势，在眼球内占位性病变的诊断中具有重要价值。超声造影应用造影剂将后散射回声增强，从而提高了超声诊断的灵敏度和特异性。杨文利[30]通过超声造影检查发现，典型UM肿瘤内部的血管灌注特点是从周边向中心的灌注。通过对比造影剂在充盈期与消退期的特点，有助于鉴别眼内恶性肿瘤与常见血管性良性肿瘤，以UM为代表的眼内恶性肿瘤的超声造影特点为快进快出型，而以血管瘤为代表的良性肿瘤则为快进慢出型[31]。超声弹性成像是近年来兴起的一种对组织硬度评估的超声检查。陈伟等[32]提出，超声弹性成像通过量化肿瘤组织的硬度，可作为眼内肿瘤良恶性鉴别的重要辅助检查手段。超声检查作为眼内肿瘤诊断的最方便手段，可作为常规检查；MRI检查则可作为定性诊断手段。近年有学者研究发现，以脑灰质为参照物评估肿物的T1WI和T2WI信号优于玻璃体[33]。Su等[34]发现，UM患者MRI的T1WI影像呈现的“暗线征”可作为鉴别UM与视网膜色素上皮腺瘤的新手段。
3.2 病理学特征诊断
病理学检查是评估肿瘤预后的重要标准。UM的病理组织学类型包括梭形细胞型、上皮细胞型和混合型，其中我国UM患者以梭形细胞型更为常见。UM肿瘤的部分病理学特征已被发现与后续肿瘤进程中其他眼底病变的发生有关。UM肿瘤的高度-基底比值和蕈伞形瘤体切片均与其邻近视网膜薄变有关，肿瘤的切面形状和邻近视网膜组织的受累情况关系紧密[35]。UM的视网膜浸润率随着肿瘤浸润巩膜深度的增加而呈现下降趋势[36]。UM组织内的星形胶质细胞活化基因-1的表达与肿瘤高度、累及睫状体、侵犯巩膜导管、眼外生长、继发视网膜脱落及视盘受累等病理特征具有密切联系，并显著影响UM转移风险和预后[37]。
4 治疗
4.1 基于传送系统的前沿研究
由于眼部结构的特殊性，全身性药物的应用常不理想。眼球的解剖结构包括血视网膜屏障，是针对性药物治疗的一大难题。靶向分子治疗和纳米药物的传送系统是近年来UM治疗领域的热门研究。通过纳米技术，可在增强药物渗透性的同时维持一定的稳定释放率，并将药物靶向送入特定的组织。氧化亚铜纳米颗粒和丝裂霉素C石墨烯均为我国学者报道的潜在候选纳米药物[38-39]。基于病毒转染发展出的靶向分子治疗包括腺病毒和慢病毒研究。目前溶瘤腺病毒H101已被批准应用于临床治疗[40]，由慢病毒介导的自杀基因系统则能在不同水平上抑制UM细胞增生[41]。
4.2 免疫治疗
近年来，随着免疫治疗的快速发展，肿瘤微环境在癌症进展和治疗反应中起着举足轻重的作用。一项基于公共数据库的UM肿瘤微环境的研究发现，UM高危风险评分人群对抗程序性死亡受体1的免疫治疗更敏感[42]。前列腺素内过氧化物合酶可作为UM的免疫治疗靶点，应用其抑制剂塞来昔布可有效抑制UM细胞生长，并促进肿瘤细胞凋亡[43]。
4.3 药物
近年来，我国学者关于UM药物的研究如火如荼，许多药物被视为未来的潜在UM治疗新方案（表3）。
表3
UM的潜在药物及其机制
近年来，我国中成药领域在UM治疗上的应用得到了很大的发展。华蟾素是传统中药，由中华大蟾蜍皮制取而成，广泛应用于恶性肿瘤的治疗。近年来，华蟾素被发现能够诱导UM细胞凋亡通路的发生[45]。扁蒴藤素作为传统抗肿瘤药物，是从南蛇藤中分离提取制成，其在UM方面具有诱导细胞凋亡和减少UM细胞增生的抗癌特性[47]。木犀草素和白杨素都属于天然黄酮类化合物，前者能够通过磷脂酰肌醇-3-激酶/丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶3信号通路抑制眼脉络黑色素瘤细胞的增生、黏附、迁移和侵袭[46]，后者通过线粒体凋亡途径诱导UM细胞凋亡，从而干预肿瘤进展[48]。从中药丹参中提取的有效成分丹参酮具有心血管药理和杀菌消炎的作用，早年已在临床非肿瘤领域得到广泛应用。其中丹参酮ⅡA具有光敏特性，可在被激发的状态下穿透细胞膜，选择性地作用于细胞核上，从而诱导肿瘤细胞的凋亡与坏死[50]。
4.4 放射治疗（放疗）
放疗是UM治疗中最常见的保眼手段。其中巩膜外敷贴放疗是我国常用治疗手段，能够有效控制肿瘤生长，保眼率高且能保存患者部分有用视力，可以作为控制中等大小UM的主要治疗方式。然而放疗会伴随相关的放射性并发症，如放射性视网膜病变、放射性黄斑病变和放射性视神经病变等。研究发现，玻璃体内注射康柏西普能够有效减轻敷贴放疗早期的视网膜微血管破坏[53]。魏文斌团队的一项前瞻性队列研究在对尚未发生放射性视网膜病变的UM患者接受巩膜外敷贴放疗前后视网膜及葡萄膜的血流动态变化情况进行观察之后发现，敷贴放疗后，随着时间延长，浅层视网膜血流密度逐渐降低[54]。该团队的另外一项针对125I巩膜敷贴放疗后的研究发现，肿瘤最大基底直径和肿瘤厚度对肿瘤消退率有预测价值，且最大基底直径与转移呈正相关[55]。
4.5 手术治疗
UM常用的手术治疗包括局部切除和眼球摘除。局部切除可以使患者保留眼睛和部分视觉功能，但存在较大的复发可能性，因此在我国较少被使用。一项临床观察研究显示，局部切除患者的生存率与眼球摘除的患者相当[56]。另一项针对眼球摘除手术后的UM患者进行的长期随访研究表明，眼球摘除手术后中国患者的5年和10年生存率分别为80%、70%[57]。根据肿瘤大小、位置采取眼内或眼外局部完整剥除联合微创玻璃体切割手术是治疗UM的有效方法，能够保留眼球和部分视力，但该方法对患者肿瘤大小、位置等要求较高，在临床实践中个性化程度较高。
4.6 肝转移的治疗
对于UM，大部分的转移发生在肝脏。目前已有许多有前景的药物被证明具有抑制肝转移的特性。利用靶向微环境转化生长因子β1-胶原蛋白Ⅰ环路来靶向癌细胞，可抑制小鼠UM肝脏微转移[58]。SNS-032抑制细胞周期蛋白依赖激酶7/9的转录，通过消除肝脏微环境中负责UM细胞定植、干细胞和细胞运动的癌基因，减少肝转移[59]。通过小分子抑制剂GSK126靶向Zeste同源物增强子2可降低癌症干细胞样细胞的运动性，减少UM的肝转移[60]。
