引用本文： 崔婷婷, 李志. 黄斑中心凹发育不全一家系9例. 中华眼底病杂志, 2023, 39(7): 565-568. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20220207-00067 复制
黄斑中心凹发育不全（FVH）表现为黄斑中心凹变浅甚至缺失、中心凹无血管区范围缩小甚至缺失，内层视网膜可在黄斑中心凹处连续。该病临床少见，可见于白化病、先天性无虹膜、早产儿视网膜病变、色素失禁症、全色盲、视神经发育不全、家族性渗出性玻璃体视网膜病变和Stickler 综合征等[1]，也可独立存在。独立存在的FVH分为FVH1型和FVH2型。FVH1型为常染色体显性遗传，伴或不伴眼前节异常和白内障。FVH2为常染色体隐性遗传，伴或不伴眼前节发育不全[2]。目前报道PAX6、SLC38A8等基因突变可导致该病[2-4]。该病多为双眼发病，但也有单眼病例报道[5-6]，发育因素可能也与该病相关。我们在临床中发现FVH一家系9例，对其临床特征进行观察分析，初步探讨可能的致病因素。现将结果报道如下。
1 对象和方法
本研究遵循《赫尔辛基宣言》原则，经山东大学齐鲁医院（青岛）医学伦理委员会批准（批准号：KYLL-KS-2023068）；患儿监护人及受试者均获知情并签署书面知情同意书。
2018年8月于山东大学齐鲁医院（青岛）眼科检查确诊的FVH一家系中1例患者（先证者）和20名家系成员（图1）纳入本研究。FVH分级（Thomas分级）参照文献[7]的标准分为1～4级。1级：中心凹浅，外核层增宽，光感受器外节段延长；2级：无中心凹，外核层增宽，光感受器外节段延长；3级：无中心凹, 外核层增宽，无光感受器外节段延长；4级：无中心凹，无外核层增宽，无光感受器外节段延长。外核层增宽定义为黄斑中心凹外核层厚度较两侧750 μm处外核层厚度同时明显增厚（图2）。
图1
黄斑中心凹发育不全患者家系图 ↗：先证者；○：正常女性；□：正常男性；●：女性患者；■：男性患者；?：未行检查者
图2
黄斑中心凹发育不全患者光相干断层扫描像 左图为扫描方向和部位，右图为检查结果。未见黄斑中心凹，有外核层增宽，无光感受器外节段延长
详细询问先证者病史并行最佳矫正视力（BCVA）、裂隙灯显微镜、散瞳验光、眼底彩色照相、光相干断层扫描（OCT）、OCT血管成像（OCTA）检查；先证者母亲行多焦视网膜电图（ERG）和30°视野检查。家系成员行BCVA、裂隙灯显微镜、验光、OCT检查。
采集先证者及其父母、家系成员Ⅴ7的外周静脉血提取DNA。其中，先证者行全基因组检测，对发现的基因突变通过Sanger测序排除假阳性，并进一步在参与者中进行共分离验证；家系成员V7采用目标区域捕获和高通量测序，对眼部疾病相关的886个致病基因进行检测。
2 结果
接受检查的21名家系成员中，确诊FVH者9例18只眼（Ⅲ5、Ⅳ1、Ⅳ5、Ⅳ7、Ⅳ14、Ⅳ16、Ⅴ1、Ⅴ7、Ⅴ11）。其中，男性6例12只眼，女性3例6只眼；年龄4～59岁。BCVA光感～0.7。合并白内障、黄斑前膜、闭角型青光眼、高度近视、眼球震颤、斜视分别为2、2、2、5、2、2只眼。18只眼中，Thomas分级3级者3只眼；4级者11只眼；不明确2只眼；未知2只眼（表1）。家系中无近亲婚配史；无白化病等家族遗传病史。其余12名家系成员（包括先证者父亲）双眼眼前节及眼底检查均未见明显异常，BCVA均为1.0。
表1
9例患者BCVA及其他眼病
先证者女（Ⅴ11），4岁。双眼BCVA 0.4。眼前节、色觉检查未见明显异常；无眼球震颤。双眼黄斑中心凹未见反光（图3A）。OCT检查，双眼均无黄斑中心凹，无外核层增宽和光感受器外节段延长，均有内层视网膜在黄斑区域的连续（图3B）。OCTA检查，双眼均未见黄斑中心凹无血管区。先证者母亲（Ⅳ14），32岁。双眼眼前节未见明显异常。双眼眼底均未见黄斑中心凹反光。OCTA检查，双眼均未见黄斑中心凹无血管区（图4）；OCT检查，双眼均未见黄斑中心凹；多焦ERG检查未见明显异常；30°视野检查未见明显异常。先证者及其母亲均诊断为双眼FVH，Thomas分级均为4级。其余7例（Ⅲ5、Ⅳ1、Ⅳ5、Ⅳ7、Ⅳ16、Ⅴ1、Ⅴ7）中，Ⅲ5、Ⅳ1患者左眼存在黄斑前膜，影响黄斑结构，但视网膜内层在黄斑中心凹处均有连续性，Thomas分级不明确；Ⅲ5右眼、Ⅳ1右眼、Ⅳ5左眼、Ⅳ7左眼、Ⅳ16双眼、Ⅴ1双眼、Ⅴ7双眼均无黄斑中心凹、无光感受器外节段延长，且均有内层视网膜在黄斑区的连续。其中，Ⅲ5右眼、Ⅴ7双眼有外核层增宽，Thomas分级3级；Ⅳ1右眼、Ⅳ5左眼、Ⅳ7左眼、Ⅳ16双眼、Ⅴ1双眼无外核层增宽，Thomas分级4级。
图3
黄斑中心凹发育不全家系先证者（V11）右眼彩色眼底、光相干断层扫描（OCT）像 3A示彩色眼底像，黄斑中心凹未见反光。3B示OCT像，左图为扫描方向和部位，右图为检查结果。无黄斑中心凹，无外核层增宽和光感受器外节段延长，有内层视网膜在黄斑区域的连续
图4
黄斑中心凹发育不全家系先证者母亲（Ⅳ14）右眼光相干断层扫描血管成像图 未见黄斑中心凹无血管区
先证者全基因组检测及其父母Sanger验证均未发现有意义的致病基因及突变位点，且未检测到与患者临床表型相关的拷贝数变异或染色体异常；线粒体基因组中也未发现与先证者表型高度相关的致病基因突变位点和拷贝数变异。家系成员Ⅴ7亦未发现有意义的致病基因及突变位点。
先证者接受弱视治疗7个月后，右眼、左眼BCVA分别提高至0.5、0.6；随访2年后，BCVA未再提高。
3 讨论
本研究家系中9例患者无黄斑中心凹，且内层视网膜均在黄斑中心凹处连续，FVH诊断成立。虽然目前在该家系中未发现致病基因，但该家系发病人数多，仍然考虑家族遗传可能性大。该家系将被持续观察，或将进行更深入的基因检测以进一步明确。
黄斑中心凹无血管区减少或缺失是FVH的重要标志。较深较宽的凹窝可对应较大的无血管区[8]；如果中心凹无血管区没有形成，凹窝就不会形成或会很浅[9]。先证者及其母亲OCT检查均显示无黄斑中心凹，与她们OCTA检查黄斑中心凹未见无血管区对应。从光学角度考虑，黄斑中心凹无血管区的存在以及因为形成中心凹凹窝内层视网膜离心性移位可以使此处更加通透，更多光线可进入其下方的视锥细胞特化处，以便有更好的视觉。
FVH可伴或不伴眼球震颤，视力差异也较大[10-13]。若仅有中心凹凹窝缺失或变浅，而视锥细胞特化发育良好，那么视功能可能会较好。Thomas等[7]根据黄斑OCT横断面图像，将FVH分为1～４级，所有分级均有内层视网膜在黄斑区的连续。1、2级视锥细胞特化完好，3、4级视锥细胞特化失败。1级对应视力较好，2、3、4级对应视力逐渐变差。本家系9例能明确Thomas分级的14只眼中，4级者11只眼，3级者3只眼，视力最好者仅为0.7。有文献报道，FVH 3级患儿通过弱视治疗视力可得到提高[14]；1级患儿通过佩戴眼镜视力甚至可提高到正常[2]。本家系先证者FVH分级为4级，通过弱视治疗视力也有小幅提高。可能分级为1级的患儿由于视锥细胞特化完好视力可以提高到正常，而3、4级患儿因视锥细胞特化失败视力提高有限。
本研究家系接受检查的21人中，确诊FVH 9例，阳性率为42.9%（9/21），所以有必要筛查FVH患者的家系成员。该病目前尚无有效治疗方法，但若能及时发现儿童患者并进行弱视治疗，视力可以获得改善。
黄斑中心凹发育不全（FVH）表现为黄斑中心凹变浅甚至缺失、中心凹无血管区范围缩小甚至缺失，内层视网膜可在黄斑中心凹处连续。该病临床少见，可见于白化病、先天性无虹膜、早产儿视网膜病变、色素失禁症、全色盲、视神经发育不全、家族性渗出性玻璃体视网膜病变和Stickler 综合征等[1]，也可独立存在。独立存在的FVH分为FVH1型和FVH2型。FVH1型为常染色体显性遗传，伴或不伴眼前节异常和白内障。FVH2为常染色体隐性遗传，伴或不伴眼前节发育不全[2]。目前报道PAX6、SLC38A8等基因突变可导致该病[2-4]。该病多为双眼发病，但也有单眼病例报道[5-6]，发育因素可能也与该病相关。我们在临床中发现FVH一家系9例，对其临床特征进行观察分析，初步探讨可能的致病因素。现将结果报道如下。
1 对象和方法
本研究遵循《赫尔辛基宣言》原则，经山东大学齐鲁医院（青岛）医学伦理委员会批准（批准号：KYLL-KS-2023068）；患儿监护人及受试者均获知情并签署书面知情同意书。
2018年8月于山东大学齐鲁医院（青岛）眼科检查确诊的FVH一家系中1例患者（先证者）和20名家系成员（图1）纳入本研究。FVH分级（Thomas分级）参照文献[7]的标准分为1～4级。1级：中心凹浅，外核层增宽，光感受器外节段延长；2级：无中心凹，外核层增宽，光感受器外节段延长；3级：无中心凹, 外核层增宽，无光感受器外节段延长；4级：无中心凹，无外核层增宽，无光感受器外节段延长。外核层增宽定义为黄斑中心凹外核层厚度较两侧750 μm处外核层厚度同时明显增厚（图2）。
图1
黄斑中心凹发育不全患者家系图 ↗：先证者；○：正常女性；□：正常男性；●：女性患者；■：男性患者；?：未行检查者
图2
黄斑中心凹发育不全患者光相干断层扫描像 左图为扫描方向和部位，右图为检查结果。未见黄斑中心凹，有外核层增宽，无光感受器外节段延长
详细询问先证者病史并行最佳矫正视力（BCVA）、裂隙灯显微镜、散瞳验光、眼底彩色照相、光相干断层扫描（OCT）、OCT血管成像（OCTA）检查；先证者母亲行多焦视网膜电图（ERG）和30°视野检查。家系成员行BCVA、裂隙灯显微镜、验光、OCT检查。
采集先证者及其父母、家系成员Ⅴ7的外周静脉血提取DNA。其中，先证者行全基因组检测，对发现的基因突变通过Sanger测序排除假阳性，并进一步在参与者中进行共分离验证；家系成员V7采用目标区域捕获和高通量测序，对眼部疾病相关的886个致病基因进行检测。
2 结果
接受检查的21名家系成员中，确诊FVH者9例18只眼（Ⅲ5、Ⅳ1、Ⅳ5、Ⅳ7、Ⅳ14、Ⅳ16、Ⅴ1、Ⅴ7、Ⅴ11）。其中，男性6例12只眼，女性3例6只眼；年龄4～59岁。BCVA光感～0.7。合并白内障、黄斑前膜、闭角型青光眼、高度近视、眼球震颤、斜视分别为2、2、2、5、2、2只眼。18只眼中，Thomas分级3级者3只眼；4级者11只眼；不明确2只眼；未知2只眼（表1）。家系中无近亲婚配史；无白化病等家族遗传病史。其余12名家系成员（包括先证者父亲）双眼眼前节及眼底检查均未见明显异常，BCVA均为1.0。
表1
9例患者BCVA及其他眼病
先证者女（Ⅴ11），4岁。双眼BCVA 0.4。眼前节、色觉检查未见明显异常；无眼球震颤。双眼黄斑中心凹未见反光（图3A）。OCT检查，双眼均无黄斑中心凹，无外核层增宽和光感受器外节段延长，均有内层视网膜在黄斑区域的连续（图3B）。OCTA检查，双眼均未见黄斑中心凹无血管区。先证者母亲（Ⅳ14），32岁。双眼眼前节未见明显异常。双眼眼底均未见黄斑中心凹反光。OCTA检查，双眼均未见黄斑中心凹无血管区（图4）；OCT检查，双眼均未见黄斑中心凹；多焦ERG检查未见明显异常；30°视野检查未见明显异常。先证者及其母亲均诊断为双眼FVH，Thomas分级均为4级。其余7例（Ⅲ5、Ⅳ1、Ⅳ5、Ⅳ7、Ⅳ16、Ⅴ1、Ⅴ7）中，Ⅲ5、Ⅳ1患者左眼存在黄斑前膜，影响黄斑结构，但视网膜内层在黄斑中心凹处均有连续性，Thomas分级不明确；Ⅲ5右眼、Ⅳ1右眼、Ⅳ5左眼、Ⅳ7左眼、Ⅳ16双眼、Ⅴ1双眼、Ⅴ7双眼均无黄斑中心凹、无光感受器外节段延长，且均有内层视网膜在黄斑区的连续。其中，Ⅲ5右眼、Ⅴ7双眼有外核层增宽，Thomas分级3级；Ⅳ1右眼、Ⅳ5左眼、Ⅳ7左眼、Ⅳ16双眼、Ⅴ1双眼无外核层增宽，Thomas分级4级。
图3
黄斑中心凹发育不全家系先证者（V11）右眼彩色眼底、光相干断层扫描（OCT）像 3A示彩色眼底像，黄斑中心凹未见反光。3B示OCT像，左图为扫描方向和部位，右图为检查结果。无黄斑中心凹，无外核层增宽和光感受器外节段延长，有内层视网膜在黄斑区域的连续
图4
黄斑中心凹发育不全家系先证者母亲（Ⅳ14）右眼光相干断层扫描血管成像图 未见黄斑中心凹无血管区
先证者全基因组检测及其父母Sanger验证均未发现有意义的致病基因及突变位点，且未检测到与患者临床表型相关的拷贝数变异或染色体异常；线粒体基因组中也未发现与先证者表型高度相关的致病基因突变位点和拷贝数变异。家系成员Ⅴ7亦未发现有意义的致病基因及突变位点。
先证者接受弱视治疗7个月后，右眼、左眼BCVA分别提高至0.5、0.6；随访2年后，BCVA未再提高。
3 讨论
本研究家系中9例患者无黄斑中心凹，且内层视网膜均在黄斑中心凹处连续，FVH诊断成立。虽然目前在该家系中未发现致病基因，但该家系发病人数多，仍然考虑家族遗传可能性大。该家系将被持续观察，或将进行更深入的基因检测以进一步明确。
黄斑中心凹无血管区减少或缺失是FVH的重要标志。较深较宽的凹窝可对应较大的无血管区[8]；如果中心凹无血管区没有形成，凹窝就不会形成或会很浅[9]。先证者及其母亲OCT检查均显示无黄斑中心凹，与她们OCTA检查黄斑中心凹未见无血管区对应。从光学角度考虑，黄斑中心凹无血管区的存在以及因为形成中心凹凹窝内层视网膜离心性移位可以使此处更加通透，更多光线可进入其下方的视锥细胞特化处，以便有更好的视觉。
FVH可伴或不伴眼球震颤，视力差异也较大[10-13]。若仅有中心凹凹窝缺失或变浅，而视锥细胞特化发育良好，那么视功能可能会较好。Thomas等[7]根据黄斑OCT横断面图像，将FVH分为1～４级，所有分级均有内层视网膜在黄斑区的连续。1、2级视锥细胞特化完好，3、4级视锥细胞特化失败。1级对应视力较好，2、3、4级对应视力逐渐变差。本家系9例能明确Thomas分级的14只眼中，4级者11只眼，3级者3只眼，视力最好者仅为0.7。有文献报道，FVH 3级患儿通过弱视治疗视力可得到提高[14]；1级患儿通过佩戴眼镜视力甚至可提高到正常[2]。本家系先证者FVH分级为4级，通过弱视治疗视力也有小幅提高。可能分级为1级的患儿由于视锥细胞特化完好视力可以提高到正常，而3、4级患儿因视锥细胞特化失败视力提高有限。
本研究家系接受检查的21人中，确诊FVH 9例，阳性率为42.9%（9/21），所以有必要筛查FVH患者的家系成员。该病目前尚无有效治疗方法，但若能及时发现儿童患者并进行弱视治疗，视力可以获得改善。
