引用本文： 王茜, 鞠援, 李晓明. 3635位点突变Leber遗传性视神经病变1例. 中华眼底病杂志, 2023, 39(5): 415-417. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20220221-00097 复制
患者男，16岁。因双眼视力下降3个月，为求中西医结合治疗，于2021年12月1日在长春中医药大学附属医院眼科神经眼科门诊就诊。患者既往身体健康；否认家族史及药物服用史。曾于3个月前因双眼视力突然下降4 d于当地区医院眼科诊断为“双眼视神经炎”。给予甲强龙1 000 mg静脉输注1 d，后改为500 mg静脉输注5 d，同时穴位注射复方樟柳碱等改善微循环、营养神经药物治疗10 d，症状未见明显改善。后就诊于当地市医院眼科，荧光素眼底血管造影及眼底自身荧光检查均未见异常；血清水通道蛋白4抗体、抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体、抗胶质纤维酸性蛋白抗体均为阴性。后于北京市眼科研究所行Leber遗传性视神经病变（LHON）线粒体基因（mtDNA）检测，共检测21个LHON相关突变位点及31个候选突变位点，测得m.3635G>A阳性（异质）（表1，2）。诊断：LHON。未予治疗。
表1
21个Leber遗传性视神经病变相关线粒体DNA原发位点变异检测结果
表2
31个Leber遗传性视神经病变相关线粒体DNA候选原发位点变异检测结果
此次我院眼科检查，右眼、左眼矫正视力分别为0.15、0.05；双眼瞳孔等大等圆，对光反射正常，相对性传入性瞳孔障碍（－）；双眼眼前节无异常。眼底检查，双眼视盘边界清楚、颜色红，颞侧可见弧形斑，视盘表面毛细血管轻度扩张（图1A，1B）。神经系统查体未见异常体征。视野检查，双眼中心暗点（图1C，1D）。图形视觉诱发电位检查，双眼P100波峰时延迟，振幅降低（图2）。视盘及黄斑光相干断层扫描及其血管成像检查均未见异常。眼眶、头颅核磁共振成像检查均未见异常。仿石原假同色图色觉检测，双眼红绿色弱。血清梅毒、乙肝病毒、丙肝病毒、维生素B12、叶酸、肿瘤标记物、人类免疫缺陷病毒抗体，类风湿因子、弓形体抗体、单疱病毒抗体、风疹病毒抗体、CMV病毒抗体、自身抗体谱检测、抗核抗体五项、结核抗体检查结果均未见异常。诊断：双眼LHON（3635位点突变）。入院给予针灸、中药外治直流电及熏药治疗，口服艾地苯醌、穴位注射复方樟柳碱等改善微循环、营养神经药物治疗。治疗后12 d，右眼、左眼矫正视力分别为0.2、0.15；视野检查，双眼视野缺损减轻（图3）；其余眼科检查均未见异常。
图1
3635位点突变Leber遗传性视神经病变患者双眼彩色眼底、视野像 1A、1B分别示右眼、左眼彩色眼底像，双眼视盘颞侧可见弧形斑，视盘表面毛细血管轻度扩张；1C、1D分别示右眼、左眼视野像，双眼中心暗点，左眼为重
图2
3635位点突变Leber遗传性视神经病变患者双眼图形视觉诱发电位检查像 2A示右眼；2B示左眼。双眼P100波峰时延迟，振幅降低
图3
3635位点突变Leber遗传性视神经病变患者治疗后双眼视野像 3A示右眼；3B示左眼。双眼视野缺损较治疗前减轻
讨论 LHON是一种典型的线粒体遗传病，由mtDNA突变引起的常见视神经退行性病变，通常见于母系遗传。其中m.11778G>A、m.14484T>C和m.3460G>A突变是其最主要的病变类型[1]。LHON多以青壮年时期发病，临床上也有部分小儿及老年患者发病，可存在假性视盘水肿，该病有时合并中枢神经系统其他部分受累，称为LHON附加病变。本例患者以双眼突然视力下降就诊，眼科查体未见明显异常，容易考虑为双眼视神经炎，尤其当患者无明确母系遗传家族史时。
目前己发现LHON相关的mtDNA突变60余个，85%～95%的LHON主要由ND4 G11778A、ND1 G3460A和ND6 T14484C这3个原发突变位点引起[2]。其中m.11778G>A在我国患者中占90.2%～92.8%[3]。近年陆续有关于m.3635G>A突变的LHON研究发现，在中国汉族LHON人群中m.3635G>A的突变占比为0.84%（9/1 070），与m.3460G>A的突变率接近[4]。有研究通过对中国m.3635G>A患者的完整线粒体DNA基因组序列变异进行全面分析，证实MT-ND1基因是mtDNA的一个蛋白编码基因，而m.3635G>A突变影响MT-ND1第110个残基将高度保守的丝氨酸转变为天冬酰胺。此转变可能影响多肽空间结构，从而导致线粒体氧化磷酸化功能异常，致其呼吸链复合体Ⅰ酶活力降低，产生的三磷酸腺苷酶（ATP）合成减少、氧消耗速率下降等，由此提示m.3635G>A为LHON相关的致病性突变[5]。
LHON患者多以单眼或双眼先后急性或亚急性无痛性视力下降就诊，而视力明显下降是诸多眼病的共同临床特征之一。对于单眼或双眼先后突发明显视力下降的15～35岁患者，若其双眼瞳孔对光反射正常，眼底自身荧光及眼部、头颅核磁共振成像检查无异常，而双眼视盘充血、视野中心暗点或旁中心暗点时，在排除圆锥角膜、视神经炎、非器质性视力下降、压迫性视神经病变、中毒性和营养不良性视神经病变、青光眼等他原因导致视力下降的情况下，需要考虑LHON的可能。LHON的mtDNA检测，除了需检测常见突变位点，其他少见原发突变位点也应同时检测，避免遗漏。
早期对症治疗如戒烟酒、避免线粒体损伤药物及心理支持等可能有助于改善患者视功能。现有临床研究只有少数药物被证实有疗效。其中最为常用的治疗药物是艾地苯醌。艾地苯醌是一种短链泛醌，具有抗氧化作用，并可将线粒体电子直接携带到线粒体复合体Ⅲ，促进胞内ATP的产生，进而激活视网膜神经节细胞以促进视力恢复[6]。2017年欧洲和北美专家组发表了LHON临床和治疗管理国际共识声明，建议对于LHON发病1年内的患者，口服艾地苯醌药物900 mg/d，对提高患者视功能有一定效果[7]。
基因治疗是近年国内外探索的另一种LHON治疗方法。对于双眼先后受累者，其双眼发病间隔期为LHON基因治疗提供了“时间窗”。通过玻璃体腔注射腺相关病毒（AAV）载体，将正常野生型MT-ND4序列与患者基因融合，表达的ND4蛋白胞浆内与AAV构建重组体，AAV-ND4重组体从胞浆转运至线粒体内，改善线粒体氧化磷酸化，补救视网膜神经节细胞功能，从而提高视力[8]。相关研究发现，部分m.11778G>A突变的患者视力有一定程度提高，尚未出现基因治疗严重不良事件发生，较常见的不良反应是轻度前房或玻璃体炎症、短暂性眼压升高、结膜下出血及短暂的AAV抗体滴度升高，经过治疗后并发症可治愈[9]。目前临床试验LHON的基因治疗主要集中于G11778A突变，样本量均较小，视力提高的程度有限，而其有4%～25%的自发缓解恢复率[10]，临床试验也有视力未提高的情况[11]，对此治疗应谨慎看待。虽然临床数据表明，玻璃体腔注射AAV载体进行ND4基因的异位表达在短期是安全的，但其长期安全性和有效性有待继续观察。目前m.11778G>A位点以外突变的LHON基因治疗基础研究较少[12-14]。此外，相关研究应用骨髓间充质干细胞治疗LHON，也发现患者视敏度和视野有改善，但干细胞治疗LHON的效果及安全性尚需进一步研究和观察[15]。
针灸和中药治疗LHON可能有一定效果，但由于缺乏大样本的临床研究，目前仍需要进一步研究和观察。
m.3635G>A突变的LHON病例相对少见，相关检查较详细的病例报告更为少见，相关病例诊断和治疗具有一定难度。对于本例患者的视力改善情况暂不完全排除G3635A突变也存在类似其他突变位点有自发缓解恢复的可能。了解LHON临床特点，有针对性地进行相关检查，排除其他引起双眼视力下降的眼病，进行完善的LHON mtDNA检测是确诊的关键，避免遗漏少见致病基因位点的检测。m.3635G>A突变的LHON患者发病1年内可行口服艾地苯醌治疗，早期对症的支持治疗如心理疏导、禁烟酒等也较为重要。目前LHON基因治疗临床试验的初步结果给LHON患者带来了希望，下一步还需足够多的基础研究和临床实践，为LHON患者提供更加有效和安全的治疗。
患者男，16岁。因双眼视力下降3个月，为求中西医结合治疗，于2021年12月1日在长春中医药大学附属医院眼科神经眼科门诊就诊。患者既往身体健康；否认家族史及药物服用史。曾于3个月前因双眼视力突然下降4 d于当地区医院眼科诊断为“双眼视神经炎”。给予甲强龙1 000 mg静脉输注1 d，后改为500 mg静脉输注5 d，同时穴位注射复方樟柳碱等改善微循环、营养神经药物治疗10 d，症状未见明显改善。后就诊于当地市医院眼科，荧光素眼底血管造影及眼底自身荧光检查均未见异常；血清水通道蛋白4抗体、抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体、抗胶质纤维酸性蛋白抗体均为阴性。后于北京市眼科研究所行Leber遗传性视神经病变（LHON）线粒体基因（mtDNA）检测，共检测21个LHON相关突变位点及31个候选突变位点，测得m.3635G>A阳性（异质）（表1，2）。诊断：LHON。未予治疗。
表1
21个Leber遗传性视神经病变相关线粒体DNA原发位点变异检测结果
表2
31个Leber遗传性视神经病变相关线粒体DNA候选原发位点变异检测结果
此次我院眼科检查，右眼、左眼矫正视力分别为0.15、0.05；双眼瞳孔等大等圆，对光反射正常，相对性传入性瞳孔障碍（－）；双眼眼前节无异常。眼底检查，双眼视盘边界清楚、颜色红，颞侧可见弧形斑，视盘表面毛细血管轻度扩张（图1A，1B）。神经系统查体未见异常体征。视野检查，双眼中心暗点（图1C，1D）。图形视觉诱发电位检查，双眼P100波峰时延迟，振幅降低（图2）。视盘及黄斑光相干断层扫描及其血管成像检查均未见异常。眼眶、头颅核磁共振成像检查均未见异常。仿石原假同色图色觉检测，双眼红绿色弱。血清梅毒、乙肝病毒、丙肝病毒、维生素B12、叶酸、肿瘤标记物、人类免疫缺陷病毒抗体，类风湿因子、弓形体抗体、单疱病毒抗体、风疹病毒抗体、CMV病毒抗体、自身抗体谱检测、抗核抗体五项、结核抗体检查结果均未见异常。诊断：双眼LHON（3635位点突变）。入院给予针灸、中药外治直流电及熏药治疗，口服艾地苯醌、穴位注射复方樟柳碱等改善微循环、营养神经药物治疗。治疗后12 d，右眼、左眼矫正视力分别为0.2、0.15；视野检查，双眼视野缺损减轻（图3）；其余眼科检查均未见异常。
图1
3635位点突变Leber遗传性视神经病变患者双眼彩色眼底、视野像 1A、1B分别示右眼、左眼彩色眼底像，双眼视盘颞侧可见弧形斑，视盘表面毛细血管轻度扩张；1C、1D分别示右眼、左眼视野像，双眼中心暗点，左眼为重
图2
3635位点突变Leber遗传性视神经病变患者双眼图形视觉诱发电位检查像 2A示右眼；2B示左眼。双眼P100波峰时延迟，振幅降低
图3
3635位点突变Leber遗传性视神经病变患者治疗后双眼视野像 3A示右眼；3B示左眼。双眼视野缺损较治疗前减轻
讨论 LHON是一种典型的线粒体遗传病，由mtDNA突变引起的常见视神经退行性病变，通常见于母系遗传。其中m.11778G>A、m.14484T>C和m.3460G>A突变是其最主要的病变类型[1]。LHON多以青壮年时期发病，临床上也有部分小儿及老年患者发病，可存在假性视盘水肿，该病有时合并中枢神经系统其他部分受累，称为LHON附加病变。本例患者以双眼突然视力下降就诊，眼科查体未见明显异常，容易考虑为双眼视神经炎，尤其当患者无明确母系遗传家族史时。
目前己发现LHON相关的mtDNA突变60余个，85%～95%的LHON主要由ND4 G11778A、ND1 G3460A和ND6 T14484C这3个原发突变位点引起[2]。其中m.11778G>A在我国患者中占90.2%～92.8%[3]。近年陆续有关于m.3635G>A突变的LHON研究发现，在中国汉族LHON人群中m.3635G>A的突变占比为0.84%（9/1 070），与m.3460G>A的突变率接近[4]。有研究通过对中国m.3635G>A患者的完整线粒体DNA基因组序列变异进行全面分析，证实MT-ND1基因是mtDNA的一个蛋白编码基因，而m.3635G>A突变影响MT-ND1第110个残基将高度保守的丝氨酸转变为天冬酰胺。此转变可能影响多肽空间结构，从而导致线粒体氧化磷酸化功能异常，致其呼吸链复合体Ⅰ酶活力降低，产生的三磷酸腺苷酶（ATP）合成减少、氧消耗速率下降等，由此提示m.3635G>A为LHON相关的致病性突变[5]。
LHON患者多以单眼或双眼先后急性或亚急性无痛性视力下降就诊，而视力明显下降是诸多眼病的共同临床特征之一。对于单眼或双眼先后突发明显视力下降的15～35岁患者，若其双眼瞳孔对光反射正常，眼底自身荧光及眼部、头颅核磁共振成像检查无异常，而双眼视盘充血、视野中心暗点或旁中心暗点时，在排除圆锥角膜、视神经炎、非器质性视力下降、压迫性视神经病变、中毒性和营养不良性视神经病变、青光眼等他原因导致视力下降的情况下，需要考虑LHON的可能。LHON的mtDNA检测，除了需检测常见突变位点，其他少见原发突变位点也应同时检测，避免遗漏。
早期对症治疗如戒烟酒、避免线粒体损伤药物及心理支持等可能有助于改善患者视功能。现有临床研究只有少数药物被证实有疗效。其中最为常用的治疗药物是艾地苯醌。艾地苯醌是一种短链泛醌，具有抗氧化作用，并可将线粒体电子直接携带到线粒体复合体Ⅲ，促进胞内ATP的产生，进而激活视网膜神经节细胞以促进视力恢复[6]。2017年欧洲和北美专家组发表了LHON临床和治疗管理国际共识声明，建议对于LHON发病1年内的患者，口服艾地苯醌药物900 mg/d，对提高患者视功能有一定效果[7]。
基因治疗是近年国内外探索的另一种LHON治疗方法。对于双眼先后受累者，其双眼发病间隔期为LHON基因治疗提供了“时间窗”。通过玻璃体腔注射腺相关病毒（AAV）载体，将正常野生型MT-ND4序列与患者基因融合，表达的ND4蛋白胞浆内与AAV构建重组体，AAV-ND4重组体从胞浆转运至线粒体内，改善线粒体氧化磷酸化，补救视网膜神经节细胞功能，从而提高视力[8]。相关研究发现，部分m.11778G>A突变的患者视力有一定程度提高，尚未出现基因治疗严重不良事件发生，较常见的不良反应是轻度前房或玻璃体炎症、短暂性眼压升高、结膜下出血及短暂的AAV抗体滴度升高，经过治疗后并发症可治愈[9]。目前临床试验LHON的基因治疗主要集中于G11778A突变，样本量均较小，视力提高的程度有限，而其有4%～25%的自发缓解恢复率[10]，临床试验也有视力未提高的情况[11]，对此治疗应谨慎看待。虽然临床数据表明，玻璃体腔注射AAV载体进行ND4基因的异位表达在短期是安全的，但其长期安全性和有效性有待继续观察。目前m.11778G>A位点以外突变的LHON基因治疗基础研究较少[12-14]。此外，相关研究应用骨髓间充质干细胞治疗LHON，也发现患者视敏度和视野有改善，但干细胞治疗LHON的效果及安全性尚需进一步研究和观察[15]。
针灸和中药治疗LHON可能有一定效果，但由于缺乏大样本的临床研究，目前仍需要进一步研究和观察。
m.3635G>A突变的LHON病例相对少见，相关检查较详细的病例报告更为少见，相关病例诊断和治疗具有一定难度。对于本例患者的视力改善情况暂不完全排除G3635A突变也存在类似其他突变位点有自发缓解恢复的可能。了解LHON临床特点，有针对性地进行相关检查，排除其他引起双眼视力下降的眼病，进行完善的LHON mtDNA检测是确诊的关键，避免遗漏少见致病基因位点的检测。m.3635G>A突变的LHON患者发病1年内可行口服艾地苯醌治疗，早期对症的支持治疗如心理疏导、禁烟酒等也较为重要。目前LHON基因治疗临床试验的初步结果给LHON患者带来了希望，下一步还需足够多的基础研究和临床实践，为LHON患者提供更加有效和安全的治疗。
