引用本文： 刘艳, 王秀华, 明帅, 雷博, 尹卫靖. 新型冠状病毒肺炎疫情眼科相关研究热点分析. 中华眼底病杂志, 2022, 38(7): 593-600. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20220317-00152 复制
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新型冠状病毒肺炎（COVID-19）是一种由严重急性呼吸道综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）引起的全球大流行性感染疾病，可累及人体多个器官并有多个感染途径[1]。由于眼表直接暴露于外界、鼻泪管与呼吸道黏膜直接相连、葡萄膜组织血供丰富以及部分眼组织与脑组织直接关联等解剖基础，暴发性的病毒感染与眼部感染和眼前后节多种疾病的发生关系密切[2]。COVID-19疫情暴发早期的研究结果显示，部分患者以眼部病变为首发症状或出现眼部并发症状[3-4]。但SARS-CoV-2感染眼部的具体机制、COVID-19发生发展过程中眼组织受累及转归等情况仍不完全清楚。为此，本研究采用文献计量学方法对COVID-19疫情眼科相关研究热点进行了较为全面地分析，现将结果报道如下。
1 资料和方法
1.1 文献检索策略
以美国国立医学图书馆PubMed数据库为数据源，检索2020年1月1日至2022年2月22日美国医学索引Medline收录的COVID-19疫情眼科相关文献；检索词设定为“SARS-CoV-2、SARS-CoV-2 variants、COVID-19”与“Eye、Eye Diseases、Ophthalmology和Vision，Ocular”，均检索主题词；语言类型限定为英文和中文；共检索到相关文献1 592篇。通过阅读文献标题及摘要，逐条审核文献内容，排除会议通知、编者按等类型文献及内容关联性不强文献，最终纳入文献1 547 篇。将检索到的文献保存为“PubMed”文本格式，以获取纳入文献的各类详细信息。
1.2 数据处理
采用书目共现分析系统BICOMB 2.02软件统计主要主题词/副主题词（主题词+副主题词）和去除副主题词后主要主题词出现频次，并统计各期刊COVID-19疫情眼科相关研究发文量，结果导入Excel表格中，记录发文量前十的期刊名称、相关研究发文量及所占总纳入文献量的百分比。
1.3 合作者网络及主要主题词聚类分析
采用VosViewer 1.6.18软件进行合作者网络聚类分析，统计并记录COVID-19疫情眼科相关研究活跃作者发文情况及国家或地区，分布并绘制关系网图，最少合作次数阈值设置为1。对涉及“SARS-CoV-2或SARS-CoV-2 variants或COVID-19”与“Eye或Eye Diseases或Ophthalmology或Vision，Ocular”主要主题词进行聚类分析，评估COVID-19与眼科不同疾病发生的关系、SARS-CoV-2在相关眼科疾病发生中的可能感染途径和作用，以及COVID-19疫情眼科相关研究的变化趋势。因纳入文献数量较大且涉及面广，部分信息比较分散，仅选取主要主题词频次≥5的数据进行分析并绘制聚类分析图。
2 结果
1 547篇文献中，相关研究活跃作者主要来自印度、意大利、新加坡、西班牙和中国香港地区等（表1，图1）。反映了全球公共卫生防控研究人员和眼科研究者对COVID-19疫情眼科相关研究的高度关注。
表1
COVID-19疫情眼科相关研究活跃作者发文情况（总联系强度≥8.0）
图1
COVID-19疫情眼科相关研究活跃作者聚类图。节点大小代表作者活跃程度，节点越大代表该作者越活跃。COVID-19：新型冠状病毒肺炎
纳入的1 547篇文献来自352本期刊，其中发文量前十的期刊总计发文量617篇（39.88%，617/1 547）（表2）。617篇文献中，Indian J Ophthalmol 279篇；Ocul Immunol Inflamm、JAMA Ophthalmol、Eye（Lond）、Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 41～60篇；Eur J Ophthalmol、Ophthalmology、Cornea、Acta Ophthalmol、BMJ Case Rep 24～37篇。
表2
COVID-19疫情眼科相关研究发文量前十的期刊
高频主要主题词/副主题词主要包括COVID-19、病毒性肺炎、冠状病毒感染的流行病学、并发症、防控、诊断、病毒学研究，大流行、传染性疾病、传染性疾病医患传播的防控，SARS-CoV-2、β冠状病毒的分离与纯化，眼病的流行病学、治疗、诊断，眼科教育、组织与管理，远程医疗方法，毛霉菌病的诊断，卫生保健的组织与管理等，主要反映了眼科相关COVID-19的流行病学特征和诊疗、防控方法（表3）。
表3
COVID-19疫情眼科相关研究高频主要主题词/副主题词（频次≥20）
去除副主题词后，除上述高频主要主题词外，还包括结膜炎、眼眶疾病、视网膜疾病、视神经脊髓炎、视网膜静脉阻塞、近视、视力障碍、眼部真菌感染、角膜疾病、青光眼、糖尿病视网膜病变、干眼、白内障、视神经炎、视网膜脱离、眼内炎、眼外伤、视网膜动脉阻塞等多种眼部疾病，多发性硬化、米勒费雪症候群等系统性疾病，以及羟基氯喹、血管生成抑制剂、病毒RNA、泪液、疫苗接种等，反映了COVID-19发生发展和防治过程中眼组织受累情况，尤其是与罹患眼前后节多种疾病的密切关系（表4，图2）。对相关文献中涉及的不同眼组织疾病分析发现，与COVID-19有关的受累组织主要为眼表（包括结膜、角膜和泪液）、视网膜、视神经、眼部血管和葡萄膜。
图2
COVID-19疫情眼科相关研究高频主要主题词聚类分析。节点大小代表主要主题词出现的频率，节点越大，主要主题词出现的频率越高。COVID-19：新型冠状病毒肺炎；SARS-CoV-2：严重急性呼吸道综合征冠状病毒2型
表4
COVID-19疫情眼科相关研究高频主要主题词（频次≥15）
经查询高频主要主题词/副主题词表，羟基氯喹相关副主题词主要包括不良反应、治疗用法和药物毒性；疫苗接种相关副主题词主要为不良反应。
3 讨论
本研究结果显示，2020年和2021年国际上COVID-19疫情眼科相关文献呈暴发式增长，与COVID-19全球大流行趋势一致，反映了眼部感染与COVID-19的较密切关联以及眼科医生和研究者对COVID-19疫情的广泛关注。截至2022年3月25日，世界卫生组织官方网站（https://covid19.who.int/table）显示全球COVID-19累计病例印度为43 014 687例，居全球第2位；意大利14 070 450例，西班牙11 410 841例，分别居全球第9、10位。本研究结果同样显示印度作者较活跃，Indian J Ophthalmol发文量大且相关研究数量占同期该期刊总发文量的比例高，可能与印度疫情状况严重、各眼科机构和该期刊对COVID-19疫情的关注以及该期刊的出版策略等有关。相关研究发文量前十的期刊在全球眼科研究领域具有很强的代表性，提示全球眼科期刊对COVID-19疫情眼科相关研究的普遍关注。
本研究结果显示，COVID-19疫情眼科相关研究主要集中于COVID-19的流行病学、并发症、防控、诊断、病毒学研究以及眼部疾病的流行病学、治疗、诊断等方面。另外，由于各种原因导致眼科医护人员暴露在高危传播环境下，传染性疾病医患传播的防控也是研究者关注的重点之一[5]，疫情传播特殊环境下眼科教育、眼科组织与管理方式发生明显转变[6-8]，卫生保健的组织与管理方式转变促进了基于人工智能和大数据的远程医疗的快速发展[5]，国内也有学者在COVID-19疫情暴发早期即关注到以上问题[9-12]。
病毒学研究是揭示COVID-19疫情眼科相关疾病发病机制和疾病诊断的重要方法，SARS-CoV-2的分离与纯化研究对于确定病原体、研究其在眼部的分布及其对眼部的影响具有重要意义。SARS-CoV-2的易感受体血管紧张素转换酶2（ACE2）在人角膜、结膜、房水及视网膜细胞中均有分布，表明SARS-CoV-2可能通过眼部侵入机体的可能，同时可引发眼前后节多个组织患病[13]。研究证实，SARS-CoV-2可经恒河猴结膜途径感染并转移到呼吸道黏膜和其他组织，鼻咽拭子和结膜拭子双阳性的患者肺功能损害严重，表明SARS-CoV-2眼部感染与呼吸道等感染密切相关[14-15]。SARS-CoV-2 RNA被证实存在于中重度COVID-19患者泪液，以及COVID-19死亡供体的结膜、角膜以及玻璃体中[16-17]。SARS-CoV-2病毒颗粒还被证实存在于人玻璃体液和视网膜各层[18-19]。SARS-CoV-2存在于眼部已有诸多证据，但眼部如何有效检测SARS-CoV-2仍未达成共识[20]，值得进一步研究。
COVID-19与眼底疾病关系密切。如前所述，SARS-CoV-2及其易感受体ACE2广泛表达于多个器官，包括视网膜[13, 19]。动物模型研究发现，COVID-19相关眼部病变可能包括视网膜炎和视神经炎[21]。Marinho等[22]于2020年首次报道COVID-19患者光相干断层扫描（OCT）检查结果，发现神经节细胞和内丛状层的强反射可能与COVID-19神经事件中描述的中枢神经系统表现有关。Sen等[23]荟萃分析结果显示，SARS-CoV-2感染患者最常见不影响视力的表现主要为视网膜出血和棉绒斑，最常见威胁视力的表现为视网膜静脉阻塞伴黄斑水肿；极少数情况下，患者还可能出现视网膜动脉阻塞和眼部炎症。SARS-CoV-2对眼后节的致病性可能主要与脉络膜血管细胞中存在SARS-CoV-2进入相关的2个关键基因ACE2和Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶（TMPRSS2）的表达有关，这可能使人眼后节的血管系统成为COVID-19患者全身血管闭塞的体内生物标志物[24]。Cennamo等[25]研究表明，OCT血管成像（OCTA）可显示COVID-19完全康复患者的视网膜血管改变，OCTA检查可作为SARS-CoV-2感染后早期血管功能障碍有效、无创的生物标志物。COVID-19还可能伴发神经眼科疾病，表现为复视、视力减退、眼球转动痛、步态异常或其他神经功能缺损的症状，这些肺外表现往往是严重感染的征象[26]。
本研究结果显示，COVID-19疫情眼科相关研究热点还包括结膜炎、眼眶疾病等多种眼部疾病，以及多发性硬化、米勒费雪症候群等可能影响眼部的系统性疾病，可能与SARS-CoV-2在COVID-19患者眼组织中广泛分布有关；近视、干眼等除与结膜炎、泪液稳定性改变等眼部病理因素有关外，还可能与隔离措施以及用眼方式、心理状态改变等有关[27-28]。COVID-19大流行期间，任何眼部疾病均应考虑到与COVID-19的关联[1]。
COVID-19可导致眼部毛霉菌病高发。本研究结果显示，COVID-19相关毛霉菌病研究较多，且主要分布在印度，主要涉及毛霉菌病的诊断、流行病学、药物治疗、并发症和影像学诊断。鼻-眶-脑毛霉菌病是一种危及生命的机会性侵袭性真菌感染疾病，多继发于免疫力低下者，国内多为个案报道[29]。研究显示，印度COVID-19相关的鼻-眶-脑毛霉菌病发病率急剧上升，其总体发生风险约为1/400，可能与COVID-19相关的免疫抑制/失调、失控的高血糖以及大剂量或不规范使用糖皮质激素和其他免疫抑制药物有关[30-31]。这提示临床，在COVID-19大流行期间应重视与全身免疫相关的罕见病的预防、诊断和治疗。
COVID-19与羟基氯喹的应用研究主要涉及药物用法及不良反应。研究表明，SARS-CoV-2的感染依赖于刺突蛋白与宿主细胞受体ACE2、TMPRSS2和神经菌毛蛋白1（NRP1）的结合[32-33]。Yao等[34]多中心研究结果显示，羟基氯喹可降低人原发性翼状胬肉和结膜成纤维细胞中ACE2和NRP1的表达，但随着TMPRSS2表达、氧化应激的增加，细胞活力降低，因此应用羟基氯喹治疗COVID-19应仔细考虑其潜在的不良反应，并与TMPRSS2抑制剂联合使用。Nicolò等[35]也指出，尽管尚无一致的证据表明羟基氯喹/氯喹对COVID-19患者的视网膜毒性，但这些可能的药物相关视网膜不良事件可能是一个主要的安全问题，未来应用羟基氯喹/氯喹治疗COVID-19患者的临床前景可能在于眼科医生监测羟基氯喹/氯喹相关性视网膜毒性的风险与治疗COVID-19感染的医生之间的多学科合作。
本研究结果显示，COVID-19疫苗接种相关可能的眼部不良反应也是眼科研究者关注的问题之一。既往研究表明，视网膜色素上皮蛋白与SARS CoV-2蛋白之间可能存在自身免疫交叉反应[36]。Eleiwa等[37]总结了COVID-19疫苗接种后眼部不良反应，发现主要为移植排斥、黄斑视神经视网膜病变、多灶性脉络膜炎、急性葡萄膜炎、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、前部缺血性视神经病变和急性带状隐匿性外层视网膜病变等，作者认为最有可能的原因是患者出现了与疫苗引发的中枢神经系统疾病相关的视觉症状，但需要确切的检查证据以及眼病理学客观证据支持。Jampol等[38]则指出由于疫苗不涉及完整的病毒，分子拟态和自体抗原可能是导致疫苗相关视网膜疾病的发病机制。对疫苗接种后不良事件的监测在临床试验中是必需的，但应审慎评价COVID-19、COVID-19疫苗接种和相关的视网膜异常是因果关系还是巧合。如果疫苗反应的病理生理学与病理符合，可以怀疑因果关系，但腺病毒疫苗与眼部疾病的确切关联仍需进一步研究。
本研究仅纳入PubMed网站中Medline收录文献，可能存在选择偏倚，缺少对国内中文期刊COVID-19疫情眼科相关研究热点的分析，事实上COVID-19疫情暴发早期国内即第一时间在我国新冠疫情学术交流平台上网络预发表了以眼科疾病为首发或伴发症状、眼科防护要点等一系列研究，为全球疫情的防控及眼部相关研究提供了第一手的宝贵资料[2-3,10-11]，相关研究内容在本研究热点分析中也均有一定体现；另外，本研究仅对高频主要主题词/副主题词进行分析，一些新兴研究热点可能因文献量不够未纳入分析。
本研究采用文献计量学方法对COVID-19疫情眼科相关研究热点进行了全面梳理，结果显示相关研究在全球范围内受到普遍关注，涉及眼前后节多种眼病；此外，COVID-19相关毛霉菌病、羟基氯喹与可能的视网膜毒性、疫苗接种后可能的眼部不良反应等研究也值得关注。本研究结果为疫情防控策略的完善和COVID-19等大型流行性病毒感染疾病眼科相关研究提供了有益的参考。
新型冠状病毒肺炎（COVID-19）是一种由严重急性呼吸道综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）引起的全球大流行性感染疾病，可累及人体多个器官并有多个感染途径[1]。由于眼表直接暴露于外界、鼻泪管与呼吸道黏膜直接相连、葡萄膜组织血供丰富以及部分眼组织与脑组织直接关联等解剖基础，暴发性的病毒感染与眼部感染和眼前后节多种疾病的发生关系密切[2]。COVID-19疫情暴发早期的研究结果显示，部分患者以眼部病变为首发症状或出现眼部并发症状[3-4]。但SARS-CoV-2感染眼部的具体机制、COVID-19发生发展过程中眼组织受累及转归等情况仍不完全清楚。为此，本研究采用文献计量学方法对COVID-19疫情眼科相关研究热点进行了较为全面地分析，现将结果报道如下。
1 资料和方法
1.1 文献检索策略
以美国国立医学图书馆PubMed数据库为数据源，检索2020年1月1日至2022年2月22日美国医学索引Medline收录的COVID-19疫情眼科相关文献；检索词设定为“SARS-CoV-2、SARS-CoV-2 variants、COVID-19”与“Eye、Eye Diseases、Ophthalmology和Vision，Ocular”，均检索主题词；语言类型限定为英文和中文；共检索到相关文献1 592篇。通过阅读文献标题及摘要，逐条审核文献内容，排除会议通知、编者按等类型文献及内容关联性不强文献，最终纳入文献1 547 篇。将检索到的文献保存为“PubMed”文本格式，以获取纳入文献的各类详细信息。
1.2 数据处理
采用书目共现分析系统BICOMB 2.02软件统计主要主题词/副主题词（主题词+副主题词）和去除副主题词后主要主题词出现频次，并统计各期刊COVID-19疫情眼科相关研究发文量，结果导入Excel表格中，记录发文量前十的期刊名称、相关研究发文量及所占总纳入文献量的百分比。
1.3 合作者网络及主要主题词聚类分析
采用VosViewer 1.6.18软件进行合作者网络聚类分析，统计并记录COVID-19疫情眼科相关研究活跃作者发文情况及国家或地区，分布并绘制关系网图，最少合作次数阈值设置为1。对涉及“SARS-CoV-2或SARS-CoV-2 variants或COVID-19”与“Eye或Eye Diseases或Ophthalmology或Vision，Ocular”主要主题词进行聚类分析，评估COVID-19与眼科不同疾病发生的关系、SARS-CoV-2在相关眼科疾病发生中的可能感染途径和作用，以及COVID-19疫情眼科相关研究的变化趋势。因纳入文献数量较大且涉及面广，部分信息比较分散，仅选取主要主题词频次≥5的数据进行分析并绘制聚类分析图。
2 结果
1 547篇文献中，相关研究活跃作者主要来自印度、意大利、新加坡、西班牙和中国香港地区等（表1，图1）。反映了全球公共卫生防控研究人员和眼科研究者对COVID-19疫情眼科相关研究的高度关注。
表1
COVID-19疫情眼科相关研究活跃作者发文情况（总联系强度≥8.0）
图1
COVID-19疫情眼科相关研究活跃作者聚类图。节点大小代表作者活跃程度，节点越大代表该作者越活跃。COVID-19：新型冠状病毒肺炎
纳入的1 547篇文献来自352本期刊，其中发文量前十的期刊总计发文量617篇（39.88%，617/1 547）（表2）。617篇文献中，Indian J Ophthalmol 279篇；Ocul Immunol Inflamm、JAMA Ophthalmol、Eye（Lond）、Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 41～60篇；Eur J Ophthalmol、Ophthalmology、Cornea、Acta Ophthalmol、BMJ Case Rep 24～37篇。
表2
COVID-19疫情眼科相关研究发文量前十的期刊
高频主要主题词/副主题词主要包括COVID-19、病毒性肺炎、冠状病毒感染的流行病学、并发症、防控、诊断、病毒学研究，大流行、传染性疾病、传染性疾病医患传播的防控，SARS-CoV-2、β冠状病毒的分离与纯化，眼病的流行病学、治疗、诊断，眼科教育、组织与管理，远程医疗方法，毛霉菌病的诊断，卫生保健的组织与管理等，主要反映了眼科相关COVID-19的流行病学特征和诊疗、防控方法（表3）。
表3
COVID-19疫情眼科相关研究高频主要主题词/副主题词（频次≥20）
去除副主题词后，除上述高频主要主题词外，还包括结膜炎、眼眶疾病、视网膜疾病、视神经脊髓炎、视网膜静脉阻塞、近视、视力障碍、眼部真菌感染、角膜疾病、青光眼、糖尿病视网膜病变、干眼、白内障、视神经炎、视网膜脱离、眼内炎、眼外伤、视网膜动脉阻塞等多种眼部疾病，多发性硬化、米勒费雪症候群等系统性疾病，以及羟基氯喹、血管生成抑制剂、病毒RNA、泪液、疫苗接种等，反映了COVID-19发生发展和防治过程中眼组织受累情况，尤其是与罹患眼前后节多种疾病的密切关系（表4，图2）。对相关文献中涉及的不同眼组织疾病分析发现，与COVID-19有关的受累组织主要为眼表（包括结膜、角膜和泪液）、视网膜、视神经、眼部血管和葡萄膜。
图2
COVID-19疫情眼科相关研究高频主要主题词聚类分析。节点大小代表主要主题词出现的频率，节点越大，主要主题词出现的频率越高。COVID-19：新型冠状病毒肺炎；SARS-CoV-2：严重急性呼吸道综合征冠状病毒2型
表4
COVID-19疫情眼科相关研究高频主要主题词（频次≥15）
经查询高频主要主题词/副主题词表，羟基氯喹相关副主题词主要包括不良反应、治疗用法和药物毒性；疫苗接种相关副主题词主要为不良反应。
3 讨论
本研究结果显示，2020年和2021年国际上COVID-19疫情眼科相关文献呈暴发式增长，与COVID-19全球大流行趋势一致，反映了眼部感染与COVID-19的较密切关联以及眼科医生和研究者对COVID-19疫情的广泛关注。截至2022年3月25日，世界卫生组织官方网站（https://covid19.who.int/table）显示全球COVID-19累计病例印度为43 014 687例，居全球第2位；意大利14 070 450例，西班牙11 410 841例，分别居全球第9、10位。本研究结果同样显示印度作者较活跃，Indian J Ophthalmol发文量大且相关研究数量占同期该期刊总发文量的比例高，可能与印度疫情状况严重、各眼科机构和该期刊对COVID-19疫情的关注以及该期刊的出版策略等有关。相关研究发文量前十的期刊在全球眼科研究领域具有很强的代表性，提示全球眼科期刊对COVID-19疫情眼科相关研究的普遍关注。
本研究结果显示，COVID-19疫情眼科相关研究主要集中于COVID-19的流行病学、并发症、防控、诊断、病毒学研究以及眼部疾病的流行病学、治疗、诊断等方面。另外，由于各种原因导致眼科医护人员暴露在高危传播环境下，传染性疾病医患传播的防控也是研究者关注的重点之一[5]，疫情传播特殊环境下眼科教育、眼科组织与管理方式发生明显转变[6-8]，卫生保健的组织与管理方式转变促进了基于人工智能和大数据的远程医疗的快速发展[5]，国内也有学者在COVID-19疫情暴发早期即关注到以上问题[9-12]。
病毒学研究是揭示COVID-19疫情眼科相关疾病发病机制和疾病诊断的重要方法，SARS-CoV-2的分离与纯化研究对于确定病原体、研究其在眼部的分布及其对眼部的影响具有重要意义。SARS-CoV-2的易感受体血管紧张素转换酶2（ACE2）在人角膜、结膜、房水及视网膜细胞中均有分布，表明SARS-CoV-2可能通过眼部侵入机体的可能，同时可引发眼前后节多个组织患病[13]。研究证实，SARS-CoV-2可经恒河猴结膜途径感染并转移到呼吸道黏膜和其他组织，鼻咽拭子和结膜拭子双阳性的患者肺功能损害严重，表明SARS-CoV-2眼部感染与呼吸道等感染密切相关[14-15]。SARS-CoV-2 RNA被证实存在于中重度COVID-19患者泪液，以及COVID-19死亡供体的结膜、角膜以及玻璃体中[16-17]。SARS-CoV-2病毒颗粒还被证实存在于人玻璃体液和视网膜各层[18-19]。SARS-CoV-2存在于眼部已有诸多证据，但眼部如何有效检测SARS-CoV-2仍未达成共识[20]，值得进一步研究。
COVID-19与眼底疾病关系密切。如前所述，SARS-CoV-2及其易感受体ACE2广泛表达于多个器官，包括视网膜[13, 19]。动物模型研究发现，COVID-19相关眼部病变可能包括视网膜炎和视神经炎[21]。Marinho等[22]于2020年首次报道COVID-19患者光相干断层扫描（OCT）检查结果，发现神经节细胞和内丛状层的强反射可能与COVID-19神经事件中描述的中枢神经系统表现有关。Sen等[23]荟萃分析结果显示，SARS-CoV-2感染患者最常见不影响视力的表现主要为视网膜出血和棉绒斑，最常见威胁视力的表现为视网膜静脉阻塞伴黄斑水肿；极少数情况下，患者还可能出现视网膜动脉阻塞和眼部炎症。SARS-CoV-2对眼后节的致病性可能主要与脉络膜血管细胞中存在SARS-CoV-2进入相关的2个关键基因ACE2和Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶（TMPRSS2）的表达有关，这可能使人眼后节的血管系统成为COVID-19患者全身血管闭塞的体内生物标志物[24]。Cennamo等[25]研究表明，OCT血管成像（OCTA）可显示COVID-19完全康复患者的视网膜血管改变，OCTA检查可作为SARS-CoV-2感染后早期血管功能障碍有效、无创的生物标志物。COVID-19还可能伴发神经眼科疾病，表现为复视、视力减退、眼球转动痛、步态异常或其他神经功能缺损的症状，这些肺外表现往往是严重感染的征象[26]。
本研究结果显示，COVID-19疫情眼科相关研究热点还包括结膜炎、眼眶疾病等多种眼部疾病，以及多发性硬化、米勒费雪症候群等可能影响眼部的系统性疾病，可能与SARS-CoV-2在COVID-19患者眼组织中广泛分布有关；近视、干眼等除与结膜炎、泪液稳定性改变等眼部病理因素有关外，还可能与隔离措施以及用眼方式、心理状态改变等有关[27-28]。COVID-19大流行期间，任何眼部疾病均应考虑到与COVID-19的关联[1]。
COVID-19可导致眼部毛霉菌病高发。本研究结果显示，COVID-19相关毛霉菌病研究较多，且主要分布在印度，主要涉及毛霉菌病的诊断、流行病学、药物治疗、并发症和影像学诊断。鼻-眶-脑毛霉菌病是一种危及生命的机会性侵袭性真菌感染疾病，多继发于免疫力低下者，国内多为个案报道[29]。研究显示，印度COVID-19相关的鼻-眶-脑毛霉菌病发病率急剧上升，其总体发生风险约为1/400，可能与COVID-19相关的免疫抑制/失调、失控的高血糖以及大剂量或不规范使用糖皮质激素和其他免疫抑制药物有关[30-31]。这提示临床，在COVID-19大流行期间应重视与全身免疫相关的罕见病的预防、诊断和治疗。
COVID-19与羟基氯喹的应用研究主要涉及药物用法及不良反应。研究表明，SARS-CoV-2的感染依赖于刺突蛋白与宿主细胞受体ACE2、TMPRSS2和神经菌毛蛋白1（NRP1）的结合[32-33]。Yao等[34]多中心研究结果显示，羟基氯喹可降低人原发性翼状胬肉和结膜成纤维细胞中ACE2和NRP1的表达，但随着TMPRSS2表达、氧化应激的增加，细胞活力降低，因此应用羟基氯喹治疗COVID-19应仔细考虑其潜在的不良反应，并与TMPRSS2抑制剂联合使用。Nicolò等[35]也指出，尽管尚无一致的证据表明羟基氯喹/氯喹对COVID-19患者的视网膜毒性，但这些可能的药物相关视网膜不良事件可能是一个主要的安全问题，未来应用羟基氯喹/氯喹治疗COVID-19患者的临床前景可能在于眼科医生监测羟基氯喹/氯喹相关性视网膜毒性的风险与治疗COVID-19感染的医生之间的多学科合作。
本研究结果显示，COVID-19疫苗接种相关可能的眼部不良反应也是眼科研究者关注的问题之一。既往研究表明，视网膜色素上皮蛋白与SARS CoV-2蛋白之间可能存在自身免疫交叉反应[36]。Eleiwa等[37]总结了COVID-19疫苗接种后眼部不良反应，发现主要为移植排斥、黄斑视神经视网膜病变、多灶性脉络膜炎、急性葡萄膜炎、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、前部缺血性视神经病变和急性带状隐匿性外层视网膜病变等，作者认为最有可能的原因是患者出现了与疫苗引发的中枢神经系统疾病相关的视觉症状，但需要确切的检查证据以及眼病理学客观证据支持。Jampol等[38]则指出由于疫苗不涉及完整的病毒，分子拟态和自体抗原可能是导致疫苗相关视网膜疾病的发病机制。对疫苗接种后不良事件的监测在临床试验中是必需的，但应审慎评价COVID-19、COVID-19疫苗接种和相关的视网膜异常是因果关系还是巧合。如果疫苗反应的病理生理学与病理符合，可以怀疑因果关系，但腺病毒疫苗与眼部疾病的确切关联仍需进一步研究。
本研究仅纳入PubMed网站中Medline收录文献，可能存在选择偏倚，缺少对国内中文期刊COVID-19疫情眼科相关研究热点的分析，事实上COVID-19疫情暴发早期国内即第一时间在我国新冠疫情学术交流平台上网络预发表了以眼科疾病为首发或伴发症状、眼科防护要点等一系列研究，为全球疫情的防控及眼部相关研究提供了第一手的宝贵资料[2-3,10-11]，相关研究内容在本研究热点分析中也均有一定体现；另外，本研究仅对高频主要主题词/副主题词进行分析，一些新兴研究热点可能因文献量不够未纳入分析。
本研究采用文献计量学方法对COVID-19疫情眼科相关研究热点进行了全面梳理，结果显示相关研究在全球范围内受到普遍关注，涉及眼前后节多种眼病；此外，COVID-19相关毛霉菌病、羟基氯喹与可能的视网膜毒性、疫苗接种后可能的眼部不良反应等研究也值得关注。本研究结果为疫情防控策略的完善和COVID-19等大型流行性病毒感染疾病眼科相关研究提供了有益的参考。
