引用本文： 张琦颖, 申璐, 杨文昌, 代敏, 郑宇祥, 曾文一, 胡豫, 李冬莉, 罗艳红, 袁玲. Sorsby眼底营养不良一家系2例. 中华眼底病杂志, 2023, 39(7): 588-590. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20220328-00173 复制
例1 患者女，36岁。因双眼视力下降伴视物变形20余年，于2020年8月就诊于昆明医科大学第一附属医院眼科门诊。父母非近亲结婚，母亲有“眼底出血”病史，外祖父和姐姐视力差。否认眼部外伤史、手术史等。眼部检查：右眼裸眼视力0.01，矫正不能提高；左眼裸眼视力0.1，最佳矫正视力（BCVA）0.3。双眼眼压均为17 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。双眼眼前节未见异常。眼底检查，双眼视盘边界清楚，颜色淡红，视网膜后极部以及黄斑血管弓范围内可见中间深灰、周边黄色，大片不规则的瘢痕组织形成，周边视网膜可见点状色素颗粒沉着，后极部血管走形正常，未见出血等改变（图1A，1B）。光相干断层扫描（OCT）检查，双眼黄斑区内层结构尚可，外界膜、椭圆体带、视网膜色素上皮、Bruch膜、脉络膜结构凹凸不平、萎缩破坏，视网膜下大量团块状强反射信号（图1C，1D）。吲哚青绿血管造影（ICGA）检查，双眼后极部视网膜可见地图样不规则弱荧光（图1E～1H）。全身检查及免疫等实验室辅助检查未见异常。临床诊断：双眼黄斑地图样萎缩。
图1
Sorsby眼底营养不良患者（例1患者）眼部检查像 1A示双眼广角彩色眼底像，左图为右眼，右图为左眼。双眼后极部黄斑区不规则斑片状黄白色瘢痕灶，伴有色素增生、沉着。1B示光相干断层扫描像，上图为右眼，下图为左眼。双眼黄斑区内层结构尚可，外界膜、椭圆体带、视网膜色素上皮、Bruch膜、脉络膜结构凹凸不平、萎缩破坏，视网膜下大量团块状强反射信号。1C、1D分别示右眼、左眼吲哚青绿血管造影像，左图为早期，右图为晚期。双眼黄斑区瘢痕性弱荧光及色素性遮蔽荧光，病灶内散在片状强荧光，病灶周边及后极部可见透见荧光，脉络膜毛细血管萎缩
例2 患者女，40岁，例1患者姐姐。双眼视力下降15年，于2020年8月就诊于昆明医科大学第一附属医院眼科门诊。眼部检查：右眼裸眼视力0.02，BCVA 0.05；左眼裸眼视力0.01，BCVA 0.04。右眼、左眼眼压分别为17、18 mm Hg。双眼眼前节未见异常。眼底检查，黄斑区约4个视盘直径（DD）大小的不规则斑片状深灰色瘢痕、萎缩灶，伴大量色素增生、沉着；双眼视盘边界清楚，颜色淡红，后极部血管走形正常，未见出血等改变。扫描激光检眼镜检查，黄斑区4 DD大小疤痕样萎缩灶，黄斑血管弓范围可见点状脱色素样改变（图2A）。OCT检查，双眼黄斑区外界膜、椭圆体带、视网膜色素上皮层、Bruch膜、脉络膜层结构破坏，右眼黄斑区萎缩呈强反射信号，视网膜神经上皮层间囊样改变，左眼后极部视网膜萎缩变薄（图2B）。全身检查及免疫等实验室辅助检查未见异常。临床诊断：双眼黄斑地图样萎缩。
图2
Sorsby眼底营养不良患者（例2患者，例1患者姐姐）眼部检查像 2A示双眼广角彩色眼底像，左图为右眼，右图为左眼。视网膜色素分布不均匀，萎缩病灶大小约4个视盘直径，集中于黄斑区，黄斑血管弓范围可见点状色素脱失。2B示光相干断层扫描像，上图为右眼，下图为左眼。双眼黄斑区外界膜、椭圆体带、视网膜色素上皮、Bruch膜、脉络膜层结构破坏，右眼黄斑区萎缩呈强反射信号，视网膜神经上皮层间囊样改变，左眼后极部视网膜萎缩变薄
进一步追问病史，例1患者10年前曾因双眼视力下降至当地医院就诊，考虑为“黄斑病变”，未予治疗。由于本家系患者此次就诊脉络膜新生血管（CNV）已形成瘢痕，故对其采用口服叶黄素改善视觉质量，并进行定期随访，其他暂无特殊处理。对两例患者的子女进行眼部检查，暂未发现异常。结合患者姐姐类似眼底表现及母亲与外祖父视力差的家族史，为明确诊断，采集两例患者及其子女的全血样本进行基因检测。结果显示，患者及两女和患者姐姐及一女存在基因TIMP3（c.482-485dup）杂合突变，染色体位置chr22:32859223-32859226（图3，4）。该变异为移码变异重复变异，使得编码蛋白在5号外显子提前终止，影响了编码蛋白超过10%的蛋白序列，很可能会影响蛋白功能。保守性分析显示，TIMP3基因第5号外显子编码的第163位氨基酸位点在多物种间高度保守。该变异在人群基因频率数据库普通人数据库东亚人群中频率是0。根据美国医学遗传学与基因组学学会指南分析，突变具有1个PVS1证据、1个PM2证据、1个PP1证据、1个PP4证据，该突变可判为可能致病性突变。结合患者病史、临床表现、影像学检查和基因检测结果，考虑诊断：Sorsby眼底营养不良（SFD）。
图3
Sorsby眼底营养不良患者家系图
图4
Sorsby眼底营养不良家系两例患者及其子女基因测序图 4A、4B分别示先证者（Ⅲ2）及其姐姐（Ⅲ3），均存在TIMP3基因第5号外显子存在c.482-485dup:p.C163fs移码变异（红箭）；4C示例2患者一女（Ⅳ4），该位点不存在突变；4D～4F分别示例2患者另一女（Ⅳ3）及例1患者两女（Ⅳ1、Ⅳ2），均携带该位点突变（红箭）
讨论 SFD是一种常染色体显性遗传的黄斑退行性疾病，患者通常于30～40岁因CNV而表现为夜盲或突然丧失视力[1]。典型的临床症状包括视物变形、中央暗点、色觉减退和中央视觉突然丧失[2]。中央视觉的突然改变通常是由于CNV的形成，而较缓慢的进行性视力丧失则是由于地图样萎缩区域的扩大造成[3]。SFD的临床特征与老年性黄斑变性相似，包括玻璃膜疣、CNV形成和中央地图样萎缩，但其发病早、遗传性强、晚期累及周围脉络膜视网膜造成萎缩是重要的鉴别特征。基因检测通常是确诊及临床鉴别诊断的关键。本家系例1、例2患者可于后极部见到黄斑区不规则斑块状萎缩灶，周边围绕点状色素沉积，视网膜色素上皮基底膜与Bruch膜之间的沉积物、CNV等表现，符合SFD的临床表现特征[4]。结合本家系患者明确家族史及基因检测结果，SFD诊断明确。
SFD的生理病理机制尚不明确，目前已知是TIMP3基因的特定突变引起[5-7]。TIMP3基因突变引起蛋白质结构的改变和聚集，可能导致了大量异常高分子蛋白质复合物在Bruch膜上积聚，导致运输代谢物和营养物质的通透性降低，同时减弱了TIMP3对基质金属蛋白酶和ADAM17的抑制作用，诱发血管的形成，产生CNV[8-9]。
本家系患者中，先证者（Ⅲ2）及其姐姐（Ⅲ3）均出现了双眼对称的黄斑区瘢痕样萎缩灶，严重影响生活质量；而另外3例携带TIMP3基因突变的家系成员（Ⅳ1～3）眼底均未出现异常，这可能是因为其尚未到SFD 40~60岁的发病年龄[3]。
关于SFD的治疗，目前主要采用抗血管内皮生长因子（VEGF）药物抑制CNV。一项荟萃研究中认为，在SFD继发CNV的患者中，当出现首发症状而延迟接受抗VEGF药物治疗可导致视网膜下瘢痕的形成，预后较差，早期行抗VEGF药物治疗对患者预后是有利的[10]。通过对该家系的成员进行基因检测，可早期发现、早期诊断、早期干预，从而最大程度保留其视力。
例1 患者女，36岁。因双眼视力下降伴视物变形20余年，于2020年8月就诊于昆明医科大学第一附属医院眼科门诊。父母非近亲结婚，母亲有“眼底出血”病史，外祖父和姐姐视力差。否认眼部外伤史、手术史等。眼部检查：右眼裸眼视力0.01，矫正不能提高；左眼裸眼视力0.1，最佳矫正视力（BCVA）0.3。双眼眼压均为17 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。双眼眼前节未见异常。眼底检查，双眼视盘边界清楚，颜色淡红，视网膜后极部以及黄斑血管弓范围内可见中间深灰、周边黄色，大片不规则的瘢痕组织形成，周边视网膜可见点状色素颗粒沉着，后极部血管走形正常，未见出血等改变（图1A，1B）。光相干断层扫描（OCT）检查，双眼黄斑区内层结构尚可，外界膜、椭圆体带、视网膜色素上皮、Bruch膜、脉络膜结构凹凸不平、萎缩破坏，视网膜下大量团块状强反射信号（图1C，1D）。吲哚青绿血管造影（ICGA）检查，双眼后极部视网膜可见地图样不规则弱荧光（图1E～1H）。全身检查及免疫等实验室辅助检查未见异常。临床诊断：双眼黄斑地图样萎缩。
图1
Sorsby眼底营养不良患者（例1患者）眼部检查像 1A示双眼广角彩色眼底像，左图为右眼，右图为左眼。双眼后极部黄斑区不规则斑片状黄白色瘢痕灶，伴有色素增生、沉着。1B示光相干断层扫描像，上图为右眼，下图为左眼。双眼黄斑区内层结构尚可，外界膜、椭圆体带、视网膜色素上皮、Bruch膜、脉络膜结构凹凸不平、萎缩破坏，视网膜下大量团块状强反射信号。1C、1D分别示右眼、左眼吲哚青绿血管造影像，左图为早期，右图为晚期。双眼黄斑区瘢痕性弱荧光及色素性遮蔽荧光，病灶内散在片状强荧光，病灶周边及后极部可见透见荧光，脉络膜毛细血管萎缩
例2 患者女，40岁，例1患者姐姐。双眼视力下降15年，于2020年8月就诊于昆明医科大学第一附属医院眼科门诊。眼部检查：右眼裸眼视力0.02，BCVA 0.05；左眼裸眼视力0.01，BCVA 0.04。右眼、左眼眼压分别为17、18 mm Hg。双眼眼前节未见异常。眼底检查，黄斑区约4个视盘直径（DD）大小的不规则斑片状深灰色瘢痕、萎缩灶，伴大量色素增生、沉着；双眼视盘边界清楚，颜色淡红，后极部血管走形正常，未见出血等改变。扫描激光检眼镜检查，黄斑区4 DD大小疤痕样萎缩灶，黄斑血管弓范围可见点状脱色素样改变（图2A）。OCT检查，双眼黄斑区外界膜、椭圆体带、视网膜色素上皮层、Bruch膜、脉络膜层结构破坏，右眼黄斑区萎缩呈强反射信号，视网膜神经上皮层间囊样改变，左眼后极部视网膜萎缩变薄（图2B）。全身检查及免疫等实验室辅助检查未见异常。临床诊断：双眼黄斑地图样萎缩。
图2
Sorsby眼底营养不良患者（例2患者，例1患者姐姐）眼部检查像 2A示双眼广角彩色眼底像，左图为右眼，右图为左眼。视网膜色素分布不均匀，萎缩病灶大小约4个视盘直径，集中于黄斑区，黄斑血管弓范围可见点状色素脱失。2B示光相干断层扫描像，上图为右眼，下图为左眼。双眼黄斑区外界膜、椭圆体带、视网膜色素上皮、Bruch膜、脉络膜层结构破坏，右眼黄斑区萎缩呈强反射信号，视网膜神经上皮层间囊样改变，左眼后极部视网膜萎缩变薄
进一步追问病史，例1患者10年前曾因双眼视力下降至当地医院就诊，考虑为“黄斑病变”，未予治疗。由于本家系患者此次就诊脉络膜新生血管（CNV）已形成瘢痕，故对其采用口服叶黄素改善视觉质量，并进行定期随访，其他暂无特殊处理。对两例患者的子女进行眼部检查，暂未发现异常。结合患者姐姐类似眼底表现及母亲与外祖父视力差的家族史，为明确诊断，采集两例患者及其子女的全血样本进行基因检测。结果显示，患者及两女和患者姐姐及一女存在基因TIMP3（c.482-485dup）杂合突变，染色体位置chr22:32859223-32859226（图3，4）。该变异为移码变异重复变异，使得编码蛋白在5号外显子提前终止，影响了编码蛋白超过10%的蛋白序列，很可能会影响蛋白功能。保守性分析显示，TIMP3基因第5号外显子编码的第163位氨基酸位点在多物种间高度保守。该变异在人群基因频率数据库普通人数据库东亚人群中频率是0。根据美国医学遗传学与基因组学学会指南分析，突变具有1个PVS1证据、1个PM2证据、1个PP1证据、1个PP4证据，该突变可判为可能致病性突变。结合患者病史、临床表现、影像学检查和基因检测结果，考虑诊断：Sorsby眼底营养不良（SFD）。
图3
Sorsby眼底营养不良患者家系图
图4
Sorsby眼底营养不良家系两例患者及其子女基因测序图 4A、4B分别示先证者（Ⅲ2）及其姐姐（Ⅲ3），均存在TIMP3基因第5号外显子存在c.482-485dup:p.C163fs移码变异（红箭）；4C示例2患者一女（Ⅳ4），该位点不存在突变；4D～4F分别示例2患者另一女（Ⅳ3）及例1患者两女（Ⅳ1、Ⅳ2），均携带该位点突变（红箭）
讨论 SFD是一种常染色体显性遗传的黄斑退行性疾病，患者通常于30～40岁因CNV而表现为夜盲或突然丧失视力[1]。典型的临床症状包括视物变形、中央暗点、色觉减退和中央视觉突然丧失[2]。中央视觉的突然改变通常是由于CNV的形成，而较缓慢的进行性视力丧失则是由于地图样萎缩区域的扩大造成[3]。SFD的临床特征与老年性黄斑变性相似，包括玻璃膜疣、CNV形成和中央地图样萎缩，但其发病早、遗传性强、晚期累及周围脉络膜视网膜造成萎缩是重要的鉴别特征。基因检测通常是确诊及临床鉴别诊断的关键。本家系例1、例2患者可于后极部见到黄斑区不规则斑块状萎缩灶，周边围绕点状色素沉积，视网膜色素上皮基底膜与Bruch膜之间的沉积物、CNV等表现，符合SFD的临床表现特征[4]。结合本家系患者明确家族史及基因检测结果，SFD诊断明确。
SFD的生理病理机制尚不明确，目前已知是TIMP3基因的特定突变引起[5-7]。TIMP3基因突变引起蛋白质结构的改变和聚集，可能导致了大量异常高分子蛋白质复合物在Bruch膜上积聚，导致运输代谢物和营养物质的通透性降低，同时减弱了TIMP3对基质金属蛋白酶和ADAM17的抑制作用，诱发血管的形成，产生CNV[8-9]。
本家系患者中，先证者（Ⅲ2）及其姐姐（Ⅲ3）均出现了双眼对称的黄斑区瘢痕样萎缩灶，严重影响生活质量；而另外3例携带TIMP3基因突变的家系成员（Ⅳ1～3）眼底均未出现异常，这可能是因为其尚未到SFD 40~60岁的发病年龄[3]。
关于SFD的治疗，目前主要采用抗血管内皮生长因子（VEGF）药物抑制CNV。一项荟萃研究中认为，在SFD继发CNV的患者中，当出现首发症状而延迟接受抗VEGF药物治疗可导致视网膜下瘢痕的形成，预后较差，早期行抗VEGF药物治疗对患者预后是有利的[10]。通过对该家系的成员进行基因检测，可早期发现、早期诊断、早期干预，从而最大程度保留其视力。
