引用本文： 古秋梅, 陈正举, 肖林, 杨智博, 刘陇黔. Sorsby眼底营养不良的系统评价. 中华眼底病杂志, 2022, 38(11): 925-930. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20220614-00359 复制
Sorsby 眼底营养不良（SFD）是一种常染色体显性遗传的视网膜营养不良疾病，发病率较低；本病通常于20岁后开始出现症状，平均发病年龄40～50岁，以黄斑区脉络膜新生血管（CNV）及周边视网膜脉络膜萎缩而导致视力严重下降为主要临床特征[1-3]。SFD病理生理机制不明，目前已知由TIMP3基因变异所致[4]。TIMP3是一种基质金属蛋白酶（MMP）抑制剂，其变异减弱了对MMP的抑制作用，从而刺激血管形成，产生CNV，加重视力损伤[5-6]。截止目前已有27个不同的TIMP3基因变异与SFD有关[3,7-19]。目前国内SFD相关研究较少，为此，我们采用系统评价方法对SFD的临床表现、治疗和相关致病基因进行meta分析，以期为SFD的预防、基础研究及基因治疗提供新的思路。现将结果报道如下。
1 材料和方法
1.1 检索策略
检索数据库包括美国国立医学图书馆PubMed、荷兰医学文摘Embase、万方、中国知网（CNKI）数据库。检索时间为建库至2022年4月。英文检索词包括：Sorsby fundus dystrophy、Sorsby's fundus dystrophy、Sorsby、hereditary retinal dystrophy、choroidal neovascularisation、macular neovascularization、anti-VEGF treatment、TIMP3 gene。中文检索词包括：Sorsby眼底营养不良、抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗、脉络膜新生血管、黄斑新生血管、TIMP3基因。同时检索目标文献的参考文献，以补充获取相关文献。检索采取主题词与自由词相结合的方式，当标题和（或）摘要符合检索词时，仔细分析摘要并排除不相关的研究，必要时对全文进行阅读。限定语种为中、英文。
1.2 纳入、排除标准
纳入标准：（1）病例报告和病例对照研究；（2）明确诊断为SFD；（3）暴露因素为视力下降；（4）行激光光凝、抗VEGF药物、糖皮质激素、维生素A治疗；（5）结局指标包括性别和年龄、临床表现和组织病理学、原发疾病和药物用量、治疗和预后、种族和基因型。排除标准：（1）综述及重复发表文献；（2）资料完整性及详细性差等；（3）无相关数据的文献。
1.3 文献筛选与资料提取
检索所得文献由2位评价员独立阅读并筛选，提取的资料交叉核对。如遇分歧，则咨询第三方协助判断。缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容：（1）文题、第一作者、发表期刊及时间等；（2）各组样本数以及患者年龄、性别和疾病状况；（3）结局指标和结果测量数据。
1.4 统计分析
采用SPSS26.0软件进行统计分析，并提供基因检测患者的TIMP3基因总体阳性率及95%可信区间（CI）。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
4个数据库共检索到相关文献4 248篇，其中PubMed、Embase、CNKI、万方分别为155、1 893、659、1 541篇；中文、英文文献分别为2 200、2 048篇。通过阅读文题和摘要，初筛剔除重复文献3 450篇；通过阅读全文复筛，排除重复发表文献16篇；无主要结局指标125篇；最终纳入16篇文献的35例患者49只眼[4-5,7-9,20-31]进行分析（表1）。
表1
纳入研究的一般资料
2.2 分析结果
35例49只眼中，男性17例，女性13例，性别不明5例；左眼、右眼分别为16、19只眼，眼别不明14只眼。有家族史19例，阳性率54.3%（19/35，95%CI 36%～72%）。英国、德国、西班牙、瑞士、中国和混血人种分别为22、4、3、1、4、1例。患者发病年龄（42.33±2.19）（28～59）岁。均以进行性视力下降为首发症状。
SFD眼底表现为早期后极部视网膜出现黄白色沉积物，视网膜色素上皮萎缩及CNV，随后出现黄斑水肿、出血、渗出和由CNV形成的大片萎缩斑[2]；晚期出现外周视网膜脉络膜萎缩变薄[2,27]。荧光素眼底血管造影（FFA）成像早期可见后极部视网膜颗粒状，荧光及CNV轮廓状强荧光；随着病程进展，脉络膜血管充盈延迟，黄斑区可见CNV，荧光素渗漏明显，随后周边视网膜脉络膜萎缩呈透见荧光[2]。光相干断层扫描（OCT）可见Bruch膜增厚，黄斑区视网膜色素上皮脱离、视网膜下积液[6,25]。患者以中心视力进行性下降为主要表现，可出现视野模糊、扭曲，部分患者视力下降前也可出现黄蓝色觉异常、暗适应困难及夜盲；随着病变进展，视力严重减退，常介于0.1与数指之间[8,20]。
SFD的治疗方式有光动力疗法（PDT）以及抗VEGF药物、糖皮质激素、维生素A[9]等药物治疗，其中抗VEGF药物为一线治疗方案，而联合治疗比单一治疗的疗效更好。本研究纳入的35例患者经积极治疗后，下降的视力得到控制。
2.3 基因检测结果分析
纳入文献基因检测方法主要采用的是全外显子测序、Sanger测序、二代测序技术。35例中，TIMP3基因变异31例（88.6%，31/35），未发现变异2例（5.7%，2/35）；纳入文献无相关内容2例（5.7%，2/35）；基因变异总阳性率为93.9%（31/33，95%CI 85%～100%）。存在TIMP3基因变异的31例中，英国、德国、瑞士、中国人种分别为22、4、1、4例，检出率均为100%（22/22、4/4、1/1、4/4）（表2）。
表2
种族和TIMP3基因分布情况
3 讨论
目前，SFD的治疗方式多以PDT、抗VEGF药物、糖皮质激素、维生素A等单一或联合治疗为主，联合治疗比单一治疗的疗效更好[5,20,29]。
本研究结果显示，35例SFD患者TIMP3基因变异的总阳性率为93.9%，证实TIMP3基因变异导致了SFD。SFD由染色体22q12.3处 TIMP3基因的杂合变异引起[10]，迄今已发现27个不同TIMP3基因变异，其中Ser204Cys最常见[6,32]。TIMP3绝大部分致病变异发生在5号外显子，且富集于139～204位氨基酸。该区域编码的蛋白域介导了TIMP3与EFEMP1互相作用，与SFD发病机制相关，但须更多研究证实[33]。此外，SFD相关的27个 TIMP3基因变异中有26个位于蛋白编码区上，其致病变异中又有22个包含了半胱胺酸相关改变。半胱胺酸参与形成的二硫键是维持蛋白结构的重要化学键，提示SFD发病机制很可能与TIMP3蛋白结构改变相关。
本病可通过详细询问病史、家族史以及眼底彩色照相、FFA、OCT等检查表现初步确定SFD，再通过基因检测明确诊断。SFD有显著的家族遗传性，临床收治该类患者时，其一级亲属也应进行基因筛查，早发现、早治疗，定期随访，可有效延缓病情进展。SFD发病早期即可出现中心视力下降、色觉异常以及夜盲症等，眼底可见后极部视网膜黄白色沉积物及CNV；随着病变进展，沉积物逐渐往周边扩展，CNV向黄斑新生血管转变[20]，出现黄斑出血、水肿、渗出和弥漫性黄斑萎缩；晚期可见外周视网膜脉络膜萎缩、盘状黄斑瘢痕，视力严重下降[5,29]。
本研究的不足是纳入分析样本量较少，患者视力信息存在缺损，因此无法对延迟治疗和非延迟治疗的效果进行对比。另外，仅有4例国人病例，TIMP3基因变异位点均为Ser204Cys，而Ser204Cys是否是国人SFD特有的变异位点尚需要更多病例对照研究结果加以证实。目前治疗SFD的主要手段仍是抗VEGF药物、PDT、糖皮质激素等单一或联合治疗，还需要探索更好的治疗方式。目前尚无能模拟人类 SFD 的动物模型或细胞培养模型，以及针对SFD的基因治疗，随着基因技术的快速发展，针对SFD的基因治疗可能在不久的将来得到解决。
志谢 感谢四川大学华西医院罕见病研究院卜枫啸教授在本文罕见病基因分析工作方面的指导
Sorsby 眼底营养不良（SFD）是一种常染色体显性遗传的视网膜营养不良疾病，发病率较低；本病通常于20岁后开始出现症状，平均发病年龄40～50岁，以黄斑区脉络膜新生血管（CNV）及周边视网膜脉络膜萎缩而导致视力严重下降为主要临床特征[1-3]。SFD病理生理机制不明，目前已知由TIMP3基因变异所致[4]。TIMP3是一种基质金属蛋白酶（MMP）抑制剂，其变异减弱了对MMP的抑制作用，从而刺激血管形成，产生CNV，加重视力损伤[5-6]。截止目前已有27个不同的TIMP3基因变异与SFD有关[3,7-19]。目前国内SFD相关研究较少，为此，我们采用系统评价方法对SFD的临床表现、治疗和相关致病基因进行meta分析，以期为SFD的预防、基础研究及基因治疗提供新的思路。现将结果报道如下。
1 材料和方法
1.1 检索策略
检索数据库包括美国国立医学图书馆PubMed、荷兰医学文摘Embase、万方、中国知网（CNKI）数据库。检索时间为建库至2022年4月。英文检索词包括：Sorsby fundus dystrophy、Sorsby's fundus dystrophy、Sorsby、hereditary retinal dystrophy、choroidal neovascularisation、macular neovascularization、anti-VEGF treatment、TIMP3 gene。中文检索词包括：Sorsby眼底营养不良、抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗、脉络膜新生血管、黄斑新生血管、TIMP3基因。同时检索目标文献的参考文献，以补充获取相关文献。检索采取主题词与自由词相结合的方式，当标题和（或）摘要符合检索词时，仔细分析摘要并排除不相关的研究，必要时对全文进行阅读。限定语种为中、英文。
1.2 纳入、排除标准
纳入标准：（1）病例报告和病例对照研究；（2）明确诊断为SFD；（3）暴露因素为视力下降；（4）行激光光凝、抗VEGF药物、糖皮质激素、维生素A治疗；（5）结局指标包括性别和年龄、临床表现和组织病理学、原发疾病和药物用量、治疗和预后、种族和基因型。排除标准：（1）综述及重复发表文献；（2）资料完整性及详细性差等；（3）无相关数据的文献。
1.3 文献筛选与资料提取
检索所得文献由2位评价员独立阅读并筛选，提取的资料交叉核对。如遇分歧，则咨询第三方协助判断。缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容：（1）文题、第一作者、发表期刊及时间等；（2）各组样本数以及患者年龄、性别和疾病状况；（3）结局指标和结果测量数据。
1.4 统计分析
采用SPSS26.0软件进行统计分析，并提供基因检测患者的TIMP3基因总体阳性率及95%可信区间（CI）。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
4个数据库共检索到相关文献4 248篇，其中PubMed、Embase、CNKI、万方分别为155、1 893、659、1 541篇；中文、英文文献分别为2 200、2 048篇。通过阅读文题和摘要，初筛剔除重复文献3 450篇；通过阅读全文复筛，排除重复发表文献16篇；无主要结局指标125篇；最终纳入16篇文献的35例患者49只眼[4-5,7-9,20-31]进行分析（表1）。
表1
纳入研究的一般资料
2.2 分析结果
35例49只眼中，男性17例，女性13例，性别不明5例；左眼、右眼分别为16、19只眼，眼别不明14只眼。有家族史19例，阳性率54.3%（19/35，95%CI 36%～72%）。英国、德国、西班牙、瑞士、中国和混血人种分别为22、4、3、1、4、1例。患者发病年龄（42.33±2.19）（28～59）岁。均以进行性视力下降为首发症状。
SFD眼底表现为早期后极部视网膜出现黄白色沉积物，视网膜色素上皮萎缩及CNV，随后出现黄斑水肿、出血、渗出和由CNV形成的大片萎缩斑[2]；晚期出现外周视网膜脉络膜萎缩变薄[2,27]。荧光素眼底血管造影（FFA）成像早期可见后极部视网膜颗粒状，荧光及CNV轮廓状强荧光；随着病程进展，脉络膜血管充盈延迟，黄斑区可见CNV，荧光素渗漏明显，随后周边视网膜脉络膜萎缩呈透见荧光[2]。光相干断层扫描（OCT）可见Bruch膜增厚，黄斑区视网膜色素上皮脱离、视网膜下积液[6,25]。患者以中心视力进行性下降为主要表现，可出现视野模糊、扭曲，部分患者视力下降前也可出现黄蓝色觉异常、暗适应困难及夜盲；随着病变进展，视力严重减退，常介于0.1与数指之间[8,20]。
SFD的治疗方式有光动力疗法（PDT）以及抗VEGF药物、糖皮质激素、维生素A[9]等药物治疗，其中抗VEGF药物为一线治疗方案，而联合治疗比单一治疗的疗效更好。本研究纳入的35例患者经积极治疗后，下降的视力得到控制。
2.3 基因检测结果分析
纳入文献基因检测方法主要采用的是全外显子测序、Sanger测序、二代测序技术。35例中，TIMP3基因变异31例（88.6%，31/35），未发现变异2例（5.7%，2/35）；纳入文献无相关内容2例（5.7%，2/35）；基因变异总阳性率为93.9%（31/33，95%CI 85%～100%）。存在TIMP3基因变异的31例中，英国、德国、瑞士、中国人种分别为22、4、1、4例，检出率均为100%（22/22、4/4、1/1、4/4）（表2）。
表2
种族和TIMP3基因分布情况
3 讨论
目前，SFD的治疗方式多以PDT、抗VEGF药物、糖皮质激素、维生素A等单一或联合治疗为主，联合治疗比单一治疗的疗效更好[5,20,29]。
本研究结果显示，35例SFD患者TIMP3基因变异的总阳性率为93.9%，证实TIMP3基因变异导致了SFD。SFD由染色体22q12.3处 TIMP3基因的杂合变异引起[10]，迄今已发现27个不同TIMP3基因变异，其中Ser204Cys最常见[6,32]。TIMP3绝大部分致病变异发生在5号外显子，且富集于139～204位氨基酸。该区域编码的蛋白域介导了TIMP3与EFEMP1互相作用，与SFD发病机制相关，但须更多研究证实[33]。此外，SFD相关的27个 TIMP3基因变异中有26个位于蛋白编码区上，其致病变异中又有22个包含了半胱胺酸相关改变。半胱胺酸参与形成的二硫键是维持蛋白结构的重要化学键，提示SFD发病机制很可能与TIMP3蛋白结构改变相关。
本病可通过详细询问病史、家族史以及眼底彩色照相、FFA、OCT等检查表现初步确定SFD，再通过基因检测明确诊断。SFD有显著的家族遗传性，临床收治该类患者时，其一级亲属也应进行基因筛查，早发现、早治疗，定期随访，可有效延缓病情进展。SFD发病早期即可出现中心视力下降、色觉异常以及夜盲症等，眼底可见后极部视网膜黄白色沉积物及CNV；随着病变进展，沉积物逐渐往周边扩展，CNV向黄斑新生血管转变[20]，出现黄斑出血、水肿、渗出和弥漫性黄斑萎缩；晚期可见外周视网膜脉络膜萎缩、盘状黄斑瘢痕，视力严重下降[5,29]。
本研究的不足是纳入分析样本量较少，患者视力信息存在缺损，因此无法对延迟治疗和非延迟治疗的效果进行对比。另外，仅有4例国人病例，TIMP3基因变异位点均为Ser204Cys，而Ser204Cys是否是国人SFD特有的变异位点尚需要更多病例对照研究结果加以证实。目前治疗SFD的主要手段仍是抗VEGF药物、PDT、糖皮质激素等单一或联合治疗，还需要探索更好的治疗方式。目前尚无能模拟人类 SFD 的动物模型或细胞培养模型，以及针对SFD的基因治疗，随着基因技术的快速发展，针对SFD的基因治疗可能在不久的将来得到解决。
志谢 感谢四川大学华西医院罕见病研究院卜枫啸教授在本文罕见病基因分析工作方面的指导
