引用本文： 刘桂娜, 胡明, 蒋安娜, 梁莉聪, 杨婷婷, 陆方. 四川地区早产儿视网膜病变的临床特征及抗血管内皮生长因子药物治疗分析. 中华眼底病杂志, 2023, 39(2): 170-178. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20220916-00499 复制
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早产儿视网膜病变（ROP）是发生于早产儿或者低体重儿的视网膜血管发育异常和纤维增生的眼底疾病，是婴幼儿最常见的致盲和致低视力眼病[1]。早期筛查、诊断及治疗是预防和治疗ROP的有效措施，但目前我国尚无系统性的规范化治疗指导意见，仅有《早产儿视网膜病变治疗规范专家共识》[2]。由于我国地区医疗资源分布不均，不同地区对ROP筛查、治疗的时机和方式存在一定差异[3]。为此，本研究对一组于四川大学华西医院眼科首次行玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子（VEGF）药物治疗的ROP患儿临床资料进行回顾分析，对其临床特征以及治疗特点进行总结分析，以展示四川地区ROP的临床特征以及抗VEGF药物治疗现状。现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性临床研究。本研究经四川大学华西医院伦理委员会审批（批文号：2021年临床试验审279号）；遵循《赫尔辛基宣言》原则，所有患儿监护人均获知情并签署书面知情同意书。
2013年1月至2022年1月于四川大学华西医院眼科首次行玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗的ROP患儿156例306只眼纳入本研究。纳入标准：（1）符合《早产儿视网膜病变国际分类（第3版）》[4]中ROP的诊断标准；（2）首次行玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗。排除标准：（1）患有严重心、脑、肺等可能危及生命的严重全身疾病不能耐受检查者；（2）视网膜脱离者，即ROP分期为4期或5期者[4]；（3）缺少出生胎龄（GA）、出生体重（BW）或吸氧史信息者；（4）未按照要求进行复诊、随访者以及随访不足6个月者。
所有患儿入院后经心电图、胸部X线片、血常规等检查确认可耐受全身麻醉及荧光素眼底血管造影（FFA）检查。患儿取仰卧位，由经验丰富的麻醉医生在气管插管全身麻醉下行FFA检查。检查前2 h禁饮禁食，使用0.5%复方托吡卡胺滴眼液充分散瞳，小儿开睑器开睑，将10%荧光素钠注射液按0.05 ml/kg的剂量从手背静脉快速推入，并用1 ml生理盐水冲管，选择480 nm的蓝色激发光源和520 nm的黄绿滤光片，使用第二代或第三代广角数码小儿视网膜成像系统采集患儿彩色眼底像及FFA像。随后，依据《早产儿视网膜病变国际分类（第3版）》[4]对患儿进行诊断，包括分区、分期、是否有附加病变以及是否为急进性ROP（A-ROP）。
所有患儿均接受玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗，由同一名资深儿童眼底病医生进行玻璃体腔注射操作。患儿全身麻醉后，常规消毒铺单，5%聚维酮碘结膜囊浸润消毒，用30G注射针头距角膜缘1.0～1.5 mm处平行眼轴刺入玻璃体腔，注入0.25 mg/0.025 ml的雷珠单抗或康柏西普0.025 ml，注射后结膜囊涂氧氟沙星眼膏预防感染。
根据抗VEGF药物的种类不同，将患儿分为玻璃体腔注射雷珠单抗（IVR）组和玻璃体腔注射康柏西普（IVC）组。根据患儿就诊路径不同，将IVC组中来自四川大学华西第二医院/华西妇产儿童医院新生儿重症监护病房（NICU）的患儿作为院内组，由其他医院转诊入院的患儿作为转诊组。由于IVR组大部分患儿缺失就诊路径信息，故IVR组不作此分组。
治疗后门诊随访至少6个月，观察至周边视网膜血管化或病变退行，记录治疗后眼部和全身的不良事件。治疗后第1个月，每周随访1次；治疗后第2个月，每2周随访1次；治疗后第3～6个月，每1个月随访1次；治疗后第6个月至第3年，每6个月随访1次。每次随访均采用0.5%复方托吡卡胺滴眼液充分散瞳，0.5%盐酸丙美卡因滴眼液表面麻醉，小儿开睑器开睑，由玻璃体腔注射医生使用间接检眼镜观察患儿眼底。若发现病情复发或进展，则再次收治入院并由小儿眼底病专家根据病变的严重程度以及与监护人沟通后，选择再次抗VEGF药物治疗、激光治疗或手术治疗。
根据治疗后视网膜新生血管的减少和消退、嵴样增生病变的退行、视网膜血管纡曲扩张的减轻，以及视网膜血管向周边生长的情况判断疗效。其中，将经过任意治疗后病变退行稳定或视网膜血管化完成判定为好转；经过一次抗VEGF药物治疗后病变退行稳定或视网膜血管化完成判定为一次治愈；经一次抗VEGF药物治疗后病变减轻或消退后，视网膜嵴样病变再次出现或增生加重，或消退的新生血管重新可见，判定为复发；经一次抗VEGF药物治疗后病变并未减轻反而增生或附加病变进一步加重判定为病变进展。
总结分析患儿的临床资料，包括一般临床特征：出生日期、性别、GA、BW、吸氧史、妊娠方式、出生方式、是否为多胎等；病变情况： ROP分期、分区、是否有附加病变等；治疗情况：治疗时间、首次抗VEGF药物治疗时矫正胎龄等；预后：是否再治疗、再治疗时间、再治疗方式等；不良事件：角膜水肿、晶状体混浊、眼内炎、视网膜损伤等局部不良反应以及与治疗相关的全身不良反应。
采用SPSS25.0软件进行统计分析。计量资料均以均数±标准差（
）表示，组间比较采用t检验；计数资料以百分数（%）表示，组间比较采用χ2检验或秩和检验。检验水准α=0.05，P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 总体特征
156例ROP患儿306只眼中，男性74例（47.44%，74/156），女性82例（52.56%，82/156）；GA均＜37周，且具有出生时吸氧史。自然妊娠97例（62.18%，97/156），试管婴儿43例（27.56%，97/156），妊娠方式不详16例（10.26%，16/156）。顺产91例（58.33%，91/156），剖腹产50例（32.05%，50/156），出生方式不详15例（9.62%，15/156）。多胎59例（37.82%，59/156），单胎97例（62.18%，97/156）。患儿GA为（28.43±2.19）（23.86～36.57）周，BW为（1 129±335）（510～2 600）g，首次抗VEGF药物治疗时矫正胎龄为（39.80±3.04）（31.71～49.71）周。
156例ROP患儿306只眼均诊断为1型ROP，包括急进型ROP（A-ROP）26只眼（8.50%，26/306），Ⅰ区病变39只眼（12.74%，39/306），Ⅱ区病变241只眼（78.76%，241/306）。
患儿确诊后于72 h内行玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗，其中行IVR治疗68例134只眼（43.79%，134/306），行IVC治疗88例172只眼（56.21%，172/306）。IVC组患儿中，院内组34例67只眼（38.95%，67/172），转诊组54例105只眼（61.05%，105/172）。仅1次治疗后好转（图1，2）279只眼（91.18%，279/306），经2次治疗后好转15只眼（4.90%，15/306），经3次治疗后好转12只眼（3.92%，12/306）。
图1
经玻璃体腔注射雷珠单抗（IVR）一次治疗好转的早产儿视网膜病变（ROP）患儿右眼彩色眼底及荧光素眼底血管造影（FFA）像 患儿女，出生胎龄 27+6周，出生体重970 g，试管婴儿，双胎，剖腹产，出生后有明确吸氧史，无其他合并症，诊断为“右眼ROP（Ⅱ区3期伴附加病变）”。1A、1B示IVR治疗前彩色眼底像，后极部视网膜动脉轻度纡曲（1A）；颞侧无血管区及血管区交界成嵴，嵴上血管增多，伴纤维增生牵拉（1B）。1C、1D示IVR治疗前FFA像，可见颞侧无血管区及血管区交界处晚期荧光素渗漏。1E、1F示IVR治疗后6个月彩色眼底像，后极部视网膜动脉纡曲减轻（1E）；颞侧无血管区及血管区交界处嵴、嵴上新生血管消退（1F）。1G、1H示IVR治疗后6个月FFA像，可见末端血管稍微膨大以及晚期荧光渗漏减轻
图2
经玻璃体腔注射康柏西普（IVC）一次治疗好转的早产儿视网膜病变（ROP）患儿左眼彩色眼底及荧光素眼底血管造影（FFA）像 患儿女，出生胎龄31+3周，出生体重1 370 g，自然妊娠，单胎，剖腹产，出生后有明确吸氧史，无其他合并症，诊断为“左眼ROP（Ⅱ区3期伴附加病变）”。2A、2B示IVC治疗前彩色眼底像，后极部视网膜动脉纡曲（2A）、静脉扩张；颞侧无血管区及血管区交界成嵴，嵴上新生血管增多，伴纤维增生牵拉（2B）。2C、2D示IVC治疗前FFA像，后极部动脉纡曲、静脉扩张（2C），视网膜血管末梢伴新生血管荧光素渗漏，后期呈强荧光改变并可见“爆米花样”强荧光（2C、2D）。2E、2F示IVC治疗后6个月彩色眼底像，视网膜血管分支增多、动脉纡曲减轻（2E）；血管向周边视网膜生长（2F）。2G、2H示IVC治疗后6个月FFA像，后极部动脉纡曲减轻、静脉扩张减轻（2G）；视网膜血管末梢新生血管减少、荧光素渗漏减轻（2H）
2.2 IVR组与IVC组患儿临床特征及治愈率比较
IVR组与IVC组患儿治疗前性别、妊娠方式、出生方式、是否为多胎、GA、BW以及首次抗VEGF药物治疗时矫正胎龄比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1）。
表1
IVR组与IVC组患儿临床特征比较
IVR组与IVC组患儿患病眼别、临床分区诊断比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。IVR组一次治愈率低于IVC组，但差异无统计学意义（χ2=1.665，P=0.197）。在不同ROP类别中，IVC在A-ROP中表现出更好的治疗效果，其一次治愈率高于IVR组，差异有统计学意义（χ2=7.797，P＜0.05）；但两者在Ⅰ区或Ⅱ区病变中的治愈率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表2）。
表2
IVR组与IVC组患儿ROP分类及治愈率比较（眼，%）
两组ROP患儿抗VEGF药物玻璃体腔注射治疗后，均未出现角膜水肿、晶状体混浊、眼内炎、视网膜损伤等，也未出现与玻璃体腔注射相关的并发症及严重全身不良反应。
2.3 IVC组中院内组与转诊组患儿临床特征及治愈率比较
IVC组中院内组、转诊组患儿性别、出生方式、是否为多胎比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。院内组患儿多为试管婴儿，差异有统计学意义（χ2=7.791，P＜0.05）。院内组患儿GA为（27.40±2.30）（23.86～32.00）周，BW为（947±222）（510～1 600）g，首次抗VEGF药物治疗时矫正胎龄为（38.46±1.89）（34.28～42.86）周；转诊组患儿GA为（28.67±2.36）（25.57～36.57）周，BW为（1 170±406）（620～2 600）g，首次抗VEGF药物治疗时矫正胎龄为（40.60±3.27）（36.28～49.71）周；三者比较，差异均有统计学意义（t=－2.485、－2.940、－3.796，P＜0.05）（表3）。两组患儿临床分区诊断比较，差异无统计学意义（Z=4.949，P＞0.05）。院内组、转诊组一次治愈率分别为94.94%、92.38%，院内组一次治愈率略高于转诊组，但差异无统计学意义（χ2=0.171，P=0.679）。
表3
IVC组中院内组与转诊组患儿临床特征比较（例，%）
2.4 多次治疗的患儿临床特征
共18例27只眼需多次治疗，包括A-ROP（图3）10只眼，Ⅰ区病变8只眼，Ⅱ区病变9只眼。其中行抗VEGF药物治疗11只眼，激光光凝治疗15只眼，因出现视网膜脱离后行视网膜修复手术或因玻璃体积血行玻璃体切割手术7只眼。其GA为（28.63±1.72）（25.71～32.00），BW为（1 075±190）（800～1 520）g，首次抗VEGF药物治疗时矫正胎龄为（38.88±2.69）（35.14～43.43）周，再治疗中位间隔时间为5.07（1.00～15.43）周。
图3
经2次玻璃体腔注射雷珠单抗（IVR）治疗好转的急进性早产儿视网膜病变（A-ROP）患儿治疗前后彩色眼底及荧光素眼底血管造影（FFA）像 患儿男，出生胎龄32周，出生体重1 050 g，自然妊娠，单胎，顺产，出生后有明确吸氧史，无其他合并症，于当地医院早产儿眼底筛查时发现病变，转入我院，诊断为“双眼A-ROP”。3A～3D分别示IVR治疗前右眼、左眼彩色眼底及FFA像，视网膜仅后极部存在血管，动脉严重纡曲，静脉严重扩张，右眼眼底片状出血；眼底大量新生血管、晚期荧光素渗漏严重，黄斑区有血管通过、未见正常黄斑无血管区。3E～3H分别示首次IVR治疗后1周右眼、左眼彩色眼底及FFA像，视网膜后极部血管向前生长，部分血管纡曲扩张，右眼眼底片状出血基本消退；视网膜后极部血管向前生长，眼底新生血管减少、晚期荧光素渗漏减轻，黄斑区仍有血管通过、未见正常黄斑无血管区。3I～3L分别示首次IVR治疗后6个月右眼、左眼彩色眼底及FFA像，视网膜血管向周边生长，血管纡曲、扩张减轻，右眼眼底出血完全消退；视网膜血管向周边生长，血管纡曲、扩张减轻，血管分支增加，黄斑区仍有血管通过。3M～3P分别示患儿3岁随访时右眼、左眼彩色眼底及FFA像，视网膜血管稍纡曲，周边视网膜血管未长全，周边视网膜可见无血管区；视网膜血管稍纡曲，黄斑可见血管显影，周边视网膜血管末梢分支增多、稍膨大，周边视网膜可见无血管区
IVR组需多次治疗8例15只眼，IVC组需多次治疗9例12只眼。两组多次治疗患儿的GA、BW、首次抗VEGF药物治疗时矫正胎龄、再治疗间隔时间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。再治疗时，IVR组病情较重，多采取再次抗VEGF药物治疗；IVC组病情较轻，以激光光凝治疗为主（表4）。
表4
多次治疗ROP患儿的情况
3 讨论
ROP是导致儿童中重度视力丧失和失明的首要疾病，常发生于低GA、低BW以及有吸氧史的婴儿[5]。随着新生儿科医疗技术的发展，早产儿的存活率明显上升，ROP的发生率也随之增加。由于我国地区间经济、医疗水平存在一定差异，ROP的筛查水平、发病特征以及治疗情况各有特点[6]。因此，本研究以四川大学华西医院为区域医疗中心，探讨四川地区行抗VEGF药物治疗的ROP患儿的临床特征、疗效及安全性。
与我国经济较发达地区报道的ROP患儿平均GA约28周、平均BW约1 000 g这一结果[7-9]相似，本研究纳入ROP患儿的GA为（28.43±2.19）周，BW为（1 129±335）g。这一定程度表明，四川地区产科和新生儿科对早产儿、低体重儿的诊治较好，提高了早产儿存活率。但是，对比发达国家需要治疗ROP患儿平均胎龄约为25周、平均BW约为630 g以及首次治疗时矫正胎龄约为35周的结果[10-11]，我国四川地区甚至我国经济发达地区对ROP的诊疗与发达国家相比仍有较大差异，故未来仍需加强地区产科、新生儿科以及眼科联合对ROP诊治的能力。此外，本地区行抗VEGF药物治疗的ROP主要出现在GA小于32周或BW低于2 000g的早产儿中（99.37%），与我国现阶段ROP筛查标准相符[12]；仅出现1例患儿不在此筛查范围内，其GA为35周、BW为2 600g，且出生后有吸氧史、新生儿低血糖、新生儿心肌损害、新生儿感染病史，否认家族史及遗传病史。
本组ROP患儿首次行抗VEGF药物治疗时的矫正胎龄为（39.80±3.04）周，与北京地区观察结果平均矫正胎龄39.7周相当[8]，但依旧高于发达国家以及我国部分其他地区ROP首次治疗时的矫正胎龄[10, 11,13-16]。既往研究发现，ROP患儿首次IVR治疗时的矫正胎龄为35.8～37.7周，首次IVC治疗时的矫正胎龄为35.3～38.5周[7, 13-16]。本研究结果显示，ROP患儿首次IVR治疗时的矫正胎龄为（39.93±3.06）周，首次IVC治疗时的矫正胎龄为（39.70±3.03）周；均大于我国其他团队关于ROP患儿首次抗VEGF药物治疗时的矫正胎龄。分析其原因为，四川大学华西医院眼科收治的ROP患儿分为两类，一是经NICU规律筛查后达到治疗标准的早产儿，另外是院外转诊的需治疗患儿。而本研究IVC组中转诊组患儿首次抗VEGF药物治疗时的矫正胎龄大于院内组约2周，故我们认为矫正胎龄较大这一现象与转诊耗时或与患儿家属于门诊筛查的时间相对较晚有关。这提示，未来地区ROP防治工作中有必要提高新生儿科医生和家属对ROP的认识，积极推进ROP筛查，若需治疗，及时转诊到相关医院眼科。
随着玻璃体腔注射抗VEGF药物越来越广泛地应用于ROP治疗，临床也更加关注抗VEGF药物治疗ROP的安全性和有效性。尽管已有研究和本研究均一致表明抗VEGF药物用于ROP治疗是安全有效的[9,13]，但不同研究报道的抗VEGF药物在ROP中的一次治愈率存在一定差异。既往研究发现，IVR治疗ROP的一次治愈率为80.0%～88.6%，IVC组一次治愈率为65.0%～93.4%[7, 13-15, 17-20]。本研究结果显示，抗VEGF药物的总体一次治愈率为91.18%，其中IVR组、IVC组一次治愈率分别为88.81%、93.02%。不同研究间一次治愈率的差异可能与地区间患儿基线信息、疾病严重程度、治疗时机以及疗效判定标准等不同有关。
虽然本研究中IVC组一次治愈率略高于IVR组，但两者之间的差异无统计学意义。由于两组治疗不是在同一时期开展，分组存在非人为偏倚。并且，IVC组GA、BW低于IVR组，两组患儿ROP分区也存在一定的差异。受到这些差异的影响，不能很好地展示两种治疗方法效果间的差别。我们还发现，在A-ROP治疗中，IVC表现出更好的治疗效果。然而，由于本研究A-ROP样本量小，未来仍需增加A-ROP患儿数量进一步展现IVC与IVR治疗A-ROP疗效的差异。尽管本地区ROP患儿首次接受治疗时比其他地区晚2周～1个月，但是治疗效果依旧可观，因此推断ROP抗VEGF药物治疗时间存在一定时间窗，尽管不在最佳治疗时间，但在这一时间窗内进行治疗，仍能达到不错的效果。
对于需要再次治疗的患儿，IVR组和IVC组展示出不同的特征。IVR组中A-ROP患儿更多需要再次进行IVR治疗，IVC组则未出现需要再次治疗的A-ROP且再次治疗以激光光凝为主。这再一次表明IVC对A-ROP的疾病控制效果更佳，可减少需再次治疗的可能。本研究还发现，IVC组治疗中位间隔时间略长于IVR组，但二者差异无统计学意义。这可能是由于需要再次治疗的患儿例数较少，存在样本选择偏差。因此，未来需要更多研究探讨IVC和IVR两种治疗方案的效果差异，以找到更适合ROP患儿的治疗方式。
现有关于ROP治疗的研究较多，但是地区之间存在一定差异，本研究以四川大学华西医院为区域医疗中心，以示四川地区抗VEGF药物治疗的ROP患儿临床特征、疗效及安全性。结果发现，与经济较发达地区相比，患儿基本临床特征如GA、BW、是否吸氧等基本相似；与发达国家相比，仍存在一定差距。在治疗方面，于我院首次行抗VEGF药物治疗患儿的矫正胎龄较大，但是一次治愈率与以往国内外研究相当，故认为适当放宽患儿首次治疗时间对ROP治疗结局影响不大。雷珠单抗和康柏西普都展示出较好的一次治愈效果和安全性，且未见二者之间的明显差异，但在A-ROP治疗方面，康柏西普的效果更好。部分患儿进行多次治疗，再治疗时，IVR组病情较重多采取再次抗VEGF药物治疗，IVC组病情较轻以激光光凝治疗为主。由于本研究是单中心回顾性研究，样本量较小，可能存在样本选择偏倚，未来仍需扩大样本量更全面展示四川地区的ROP治疗情况。
早产儿视网膜病变（ROP）是发生于早产儿或者低体重儿的视网膜血管发育异常和纤维增生的眼底疾病，是婴幼儿最常见的致盲和致低视力眼病[1]。早期筛查、诊断及治疗是预防和治疗ROP的有效措施，但目前我国尚无系统性的规范化治疗指导意见，仅有《早产儿视网膜病变治疗规范专家共识》[2]。由于我国地区医疗资源分布不均，不同地区对ROP筛查、治疗的时机和方式存在一定差异[3]。为此，本研究对一组于四川大学华西医院眼科首次行玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子（VEGF）药物治疗的ROP患儿临床资料进行回顾分析，对其临床特征以及治疗特点进行总结分析，以展示四川地区ROP的临床特征以及抗VEGF药物治疗现状。现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性临床研究。本研究经四川大学华西医院伦理委员会审批（批文号：2021年临床试验审279号）；遵循《赫尔辛基宣言》原则，所有患儿监护人均获知情并签署书面知情同意书。
2013年1月至2022年1月于四川大学华西医院眼科首次行玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗的ROP患儿156例306只眼纳入本研究。纳入标准：（1）符合《早产儿视网膜病变国际分类（第3版）》[4]中ROP的诊断标准；（2）首次行玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗。排除标准：（1）患有严重心、脑、肺等可能危及生命的严重全身疾病不能耐受检查者；（2）视网膜脱离者，即ROP分期为4期或5期者[4]；（3）缺少出生胎龄（GA）、出生体重（BW）或吸氧史信息者；（4）未按照要求进行复诊、随访者以及随访不足6个月者。
所有患儿入院后经心电图、胸部X线片、血常规等检查确认可耐受全身麻醉及荧光素眼底血管造影（FFA）检查。患儿取仰卧位，由经验丰富的麻醉医生在气管插管全身麻醉下行FFA检查。检查前2 h禁饮禁食，使用0.5%复方托吡卡胺滴眼液充分散瞳，小儿开睑器开睑，将10%荧光素钠注射液按0.05 ml/kg的剂量从手背静脉快速推入，并用1 ml生理盐水冲管，选择480 nm的蓝色激发光源和520 nm的黄绿滤光片，使用第二代或第三代广角数码小儿视网膜成像系统采集患儿彩色眼底像及FFA像。随后，依据《早产儿视网膜病变国际分类（第3版）》[4]对患儿进行诊断，包括分区、分期、是否有附加病变以及是否为急进性ROP（A-ROP）。
所有患儿均接受玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗，由同一名资深儿童眼底病医生进行玻璃体腔注射操作。患儿全身麻醉后，常规消毒铺单，5%聚维酮碘结膜囊浸润消毒，用30G注射针头距角膜缘1.0～1.5 mm处平行眼轴刺入玻璃体腔，注入0.25 mg/0.025 ml的雷珠单抗或康柏西普0.025 ml，注射后结膜囊涂氧氟沙星眼膏预防感染。
根据抗VEGF药物的种类不同，将患儿分为玻璃体腔注射雷珠单抗（IVR）组和玻璃体腔注射康柏西普（IVC）组。根据患儿就诊路径不同，将IVC组中来自四川大学华西第二医院/华西妇产儿童医院新生儿重症监护病房（NICU）的患儿作为院内组，由其他医院转诊入院的患儿作为转诊组。由于IVR组大部分患儿缺失就诊路径信息，故IVR组不作此分组。
治疗后门诊随访至少6个月，观察至周边视网膜血管化或病变退行，记录治疗后眼部和全身的不良事件。治疗后第1个月，每周随访1次；治疗后第2个月，每2周随访1次；治疗后第3～6个月，每1个月随访1次；治疗后第6个月至第3年，每6个月随访1次。每次随访均采用0.5%复方托吡卡胺滴眼液充分散瞳，0.5%盐酸丙美卡因滴眼液表面麻醉，小儿开睑器开睑，由玻璃体腔注射医生使用间接检眼镜观察患儿眼底。若发现病情复发或进展，则再次收治入院并由小儿眼底病专家根据病变的严重程度以及与监护人沟通后，选择再次抗VEGF药物治疗、激光治疗或手术治疗。
根据治疗后视网膜新生血管的减少和消退、嵴样增生病变的退行、视网膜血管纡曲扩张的减轻，以及视网膜血管向周边生长的情况判断疗效。其中，将经过任意治疗后病变退行稳定或视网膜血管化完成判定为好转；经过一次抗VEGF药物治疗后病变退行稳定或视网膜血管化完成判定为一次治愈；经一次抗VEGF药物治疗后病变减轻或消退后，视网膜嵴样病变再次出现或增生加重，或消退的新生血管重新可见，判定为复发；经一次抗VEGF药物治疗后病变并未减轻反而增生或附加病变进一步加重判定为病变进展。
总结分析患儿的临床资料，包括一般临床特征：出生日期、性别、GA、BW、吸氧史、妊娠方式、出生方式、是否为多胎等；病变情况： ROP分期、分区、是否有附加病变等；治疗情况：治疗时间、首次抗VEGF药物治疗时矫正胎龄等；预后：是否再治疗、再治疗时间、再治疗方式等；不良事件：角膜水肿、晶状体混浊、眼内炎、视网膜损伤等局部不良反应以及与治疗相关的全身不良反应。
采用SPSS25.0软件进行统计分析。计量资料均以均数±标准差（）表示，组间比较采用t检验；计数资料以百分数（%）表示，组间比较采用χ2检验或秩和检验。检验水准α=0.05，P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 总体特征
156例ROP患儿306只眼中，男性74例（47.44%，74/156），女性82例（52.56%，82/156）；GA均＜37周，且具有出生时吸氧史。自然妊娠97例（62.18%，97/156），试管婴儿43例（27.56%，97/156），妊娠方式不详16例（10.26%，16/156）。顺产91例（58.33%，91/156），剖腹产50例（32.05%，50/156），出生方式不详15例（9.62%，15/156）。多胎59例（37.82%，59/156），单胎97例（62.18%，97/156）。患儿GA为（28.43±2.19）（23.86～36.57）周，BW为（1 129±335）（510～2 600）g，首次抗VEGF药物治疗时矫正胎龄为（39.80±3.04）（31.71～49.71）周。
156例ROP患儿306只眼均诊断为1型ROP，包括急进型ROP（A-ROP）26只眼（8.50%，26/306），Ⅰ区病变39只眼（12.74%，39/306），Ⅱ区病变241只眼（78.76%，241/306）。
患儿确诊后于72 h内行玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗，其中行IVR治疗68例134只眼（43.79%，134/306），行IVC治疗88例172只眼（56.21%，172/306）。IVC组患儿中，院内组34例67只眼（38.95%，67/172），转诊组54例105只眼（61.05%，105/172）。仅1次治疗后好转（图1，2）279只眼（91.18%，279/306），经2次治疗后好转15只眼（4.90%，15/306），经3次治疗后好转12只眼（3.92%，12/306）。
图1
经玻璃体腔注射雷珠单抗（IVR）一次治疗好转的早产儿视网膜病变（ROP）患儿右眼彩色眼底及荧光素眼底血管造影（FFA）像 患儿女，出生胎龄 27+6周，出生体重970 g，试管婴儿，双胎，剖腹产，出生后有明确吸氧史，无其他合并症，诊断为“右眼ROP（Ⅱ区3期伴附加病变）”。1A、1B示IVR治疗前彩色眼底像，后极部视网膜动脉轻度纡曲（1A）；颞侧无血管区及血管区交界成嵴，嵴上血管增多，伴纤维增生牵拉（1B）。1C、1D示IVR治疗前FFA像，可见颞侧无血管区及血管区交界处晚期荧光素渗漏。1E、1F示IVR治疗后6个月彩色眼底像，后极部视网膜动脉纡曲减轻（1E）；颞侧无血管区及血管区交界处嵴、嵴上新生血管消退（1F）。1G、1H示IVR治疗后6个月FFA像，可见末端血管稍微膨大以及晚期荧光渗漏减轻
图2
经玻璃体腔注射康柏西普（IVC）一次治疗好转的早产儿视网膜病变（ROP）患儿左眼彩色眼底及荧光素眼底血管造影（FFA）像 患儿女，出生胎龄31+3周，出生体重1 370 g，自然妊娠，单胎，剖腹产，出生后有明确吸氧史，无其他合并症，诊断为“左眼ROP（Ⅱ区3期伴附加病变）”。2A、2B示IVC治疗前彩色眼底像，后极部视网膜动脉纡曲（2A）、静脉扩张；颞侧无血管区及血管区交界成嵴，嵴上新生血管增多，伴纤维增生牵拉（2B）。2C、2D示IVC治疗前FFA像，后极部动脉纡曲、静脉扩张（2C），视网膜血管末梢伴新生血管荧光素渗漏，后期呈强荧光改变并可见“爆米花样”强荧光（2C、2D）。2E、2F示IVC治疗后6个月彩色眼底像，视网膜血管分支增多、动脉纡曲减轻（2E）；血管向周边视网膜生长（2F）。2G、2H示IVC治疗后6个月FFA像，后极部动脉纡曲减轻、静脉扩张减轻（2G）；视网膜血管末梢新生血管减少、荧光素渗漏减轻（2H）
2.2 IVR组与IVC组患儿临床特征及治愈率比较
IVR组与IVC组患儿治疗前性别、妊娠方式、出生方式、是否为多胎、GA、BW以及首次抗VEGF药物治疗时矫正胎龄比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1）。
表1
IVR组与IVC组患儿临床特征比较
IVR组与IVC组患儿患病眼别、临床分区诊断比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。IVR组一次治愈率低于IVC组，但差异无统计学意义（χ2=1.665，P=0.197）。在不同ROP类别中，IVC在A-ROP中表现出更好的治疗效果，其一次治愈率高于IVR组，差异有统计学意义（χ2=7.797，P＜0.05）；但两者在Ⅰ区或Ⅱ区病变中的治愈率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表2）。
表2
IVR组与IVC组患儿ROP分类及治愈率比较（眼，%）
两组ROP患儿抗VEGF药物玻璃体腔注射治疗后，均未出现角膜水肿、晶状体混浊、眼内炎、视网膜损伤等，也未出现与玻璃体腔注射相关的并发症及严重全身不良反应。
2.3 IVC组中院内组与转诊组患儿临床特征及治愈率比较
IVC组中院内组、转诊组患儿性别、出生方式、是否为多胎比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。院内组患儿多为试管婴儿，差异有统计学意义（χ2=7.791，P＜0.05）。院内组患儿GA为（27.40±2.30）（23.86～32.00）周，BW为（947±222）（510～1 600）g，首次抗VEGF药物治疗时矫正胎龄为（38.46±1.89）（34.28～42.86）周；转诊组患儿GA为（28.67±2.36）（25.57～36.57）周，BW为（1 170±406）（620～2 600）g，首次抗VEGF药物治疗时矫正胎龄为（40.60±3.27）（36.28～49.71）周；三者比较，差异均有统计学意义（t=－2.485、－2.940、－3.796，P＜0.05）（表3）。两组患儿临床分区诊断比较，差异无统计学意义（Z=4.949，P＞0.05）。院内组、转诊组一次治愈率分别为94.94%、92.38%，院内组一次治愈率略高于转诊组，但差异无统计学意义（χ2=0.171，P=0.679）。
表3
IVC组中院内组与转诊组患儿临床特征比较（例，%）
2.4 多次治疗的患儿临床特征
共18例27只眼需多次治疗，包括A-ROP（图3）10只眼，Ⅰ区病变8只眼，Ⅱ区病变9只眼。其中行抗VEGF药物治疗11只眼，激光光凝治疗15只眼，因出现视网膜脱离后行视网膜修复手术或因玻璃体积血行玻璃体切割手术7只眼。其GA为（28.63±1.72）（25.71～32.00），BW为（1 075±190）（800～1 520）g，首次抗VEGF药物治疗时矫正胎龄为（38.88±2.69）（35.14～43.43）周，再治疗中位间隔时间为5.07（1.00～15.43）周。
图3
经2次玻璃体腔注射雷珠单抗（IVR）治疗好转的急进性早产儿视网膜病变（A-ROP）患儿治疗前后彩色眼底及荧光素眼底血管造影（FFA）像 患儿男，出生胎龄32周，出生体重1 050 g，自然妊娠，单胎，顺产，出生后有明确吸氧史，无其他合并症，于当地医院早产儿眼底筛查时发现病变，转入我院，诊断为“双眼A-ROP”。3A～3D分别示IVR治疗前右眼、左眼彩色眼底及FFA像，视网膜仅后极部存在血管，动脉严重纡曲，静脉严重扩张，右眼眼底片状出血；眼底大量新生血管、晚期荧光素渗漏严重，黄斑区有血管通过、未见正常黄斑无血管区。3E～3H分别示首次IVR治疗后1周右眼、左眼彩色眼底及FFA像，视网膜后极部血管向前生长，部分血管纡曲扩张，右眼眼底片状出血基本消退；视网膜后极部血管向前生长，眼底新生血管减少、晚期荧光素渗漏减轻，黄斑区仍有血管通过、未见正常黄斑无血管区。3I～3L分别示首次IVR治疗后6个月右眼、左眼彩色眼底及FFA像，视网膜血管向周边生长，血管纡曲、扩张减轻，右眼眼底出血完全消退；视网膜血管向周边生长，血管纡曲、扩张减轻，血管分支增加，黄斑区仍有血管通过。3M～3P分别示患儿3岁随访时右眼、左眼彩色眼底及FFA像，视网膜血管稍纡曲，周边视网膜血管未长全，周边视网膜可见无血管区；视网膜血管稍纡曲，黄斑可见血管显影，周边视网膜血管末梢分支增多、稍膨大，周边视网膜可见无血管区
IVR组需多次治疗8例15只眼，IVC组需多次治疗9例12只眼。两组多次治疗患儿的GA、BW、首次抗VEGF药物治疗时矫正胎龄、再治疗间隔时间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。再治疗时，IVR组病情较重，多采取再次抗VEGF药物治疗；IVC组病情较轻，以激光光凝治疗为主（表4）。
表4
多次治疗ROP患儿的情况
3 讨论
ROP是导致儿童中重度视力丧失和失明的首要疾病，常发生于低GA、低BW以及有吸氧史的婴儿[5]。随着新生儿科医疗技术的发展，早产儿的存活率明显上升，ROP的发生率也随之增加。由于我国地区间经济、医疗水平存在一定差异，ROP的筛查水平、发病特征以及治疗情况各有特点[6]。因此，本研究以四川大学华西医院为区域医疗中心，探讨四川地区行抗VEGF药物治疗的ROP患儿的临床特征、疗效及安全性。
与我国经济较发达地区报道的ROP患儿平均GA约28周、平均BW约1 000 g这一结果[7-9]相似，本研究纳入ROP患儿的GA为（28.43±2.19）周，BW为（1 129±335）g。这一定程度表明，四川地区产科和新生儿科对早产儿、低体重儿的诊治较好，提高了早产儿存活率。但是，对比发达国家需要治疗ROP患儿平均胎龄约为25周、平均BW约为630 g以及首次治疗时矫正胎龄约为35周的结果[10-11]，我国四川地区甚至我国经济发达地区对ROP的诊疗与发达国家相比仍有较大差异，故未来仍需加强地区产科、新生儿科以及眼科联合对ROP诊治的能力。此外，本地区行抗VEGF药物治疗的ROP主要出现在GA小于32周或BW低于2 000g的早产儿中（99.37%），与我国现阶段ROP筛查标准相符[12]；仅出现1例患儿不在此筛查范围内，其GA为35周、BW为2 600g，且出生后有吸氧史、新生儿低血糖、新生儿心肌损害、新生儿感染病史，否认家族史及遗传病史。
本组ROP患儿首次行抗VEGF药物治疗时的矫正胎龄为（39.80±3.04）周，与北京地区观察结果平均矫正胎龄39.7周相当[8]，但依旧高于发达国家以及我国部分其他地区ROP首次治疗时的矫正胎龄[10, 11,13-16]。既往研究发现，ROP患儿首次IVR治疗时的矫正胎龄为35.8～37.7周，首次IVC治疗时的矫正胎龄为35.3～38.5周[7, 13-16]。本研究结果显示，ROP患儿首次IVR治疗时的矫正胎龄为（39.93±3.06）周，首次IVC治疗时的矫正胎龄为（39.70±3.03）周；均大于我国其他团队关于ROP患儿首次抗VEGF药物治疗时的矫正胎龄。分析其原因为，四川大学华西医院眼科收治的ROP患儿分为两类，一是经NICU规律筛查后达到治疗标准的早产儿，另外是院外转诊的需治疗患儿。而本研究IVC组中转诊组患儿首次抗VEGF药物治疗时的矫正胎龄大于院内组约2周，故我们认为矫正胎龄较大这一现象与转诊耗时或与患儿家属于门诊筛查的时间相对较晚有关。这提示，未来地区ROP防治工作中有必要提高新生儿科医生和家属对ROP的认识，积极推进ROP筛查，若需治疗，及时转诊到相关医院眼科。
随着玻璃体腔注射抗VEGF药物越来越广泛地应用于ROP治疗，临床也更加关注抗VEGF药物治疗ROP的安全性和有效性。尽管已有研究和本研究均一致表明抗VEGF药物用于ROP治疗是安全有效的[9,13]，但不同研究报道的抗VEGF药物在ROP中的一次治愈率存在一定差异。既往研究发现，IVR治疗ROP的一次治愈率为80.0%～88.6%，IVC组一次治愈率为65.0%～93.4%[7, 13-15, 17-20]。本研究结果显示，抗VEGF药物的总体一次治愈率为91.18%，其中IVR组、IVC组一次治愈率分别为88.81%、93.02%。不同研究间一次治愈率的差异可能与地区间患儿基线信息、疾病严重程度、治疗时机以及疗效判定标准等不同有关。
虽然本研究中IVC组一次治愈率略高于IVR组，但两者之间的差异无统计学意义。由于两组治疗不是在同一时期开展，分组存在非人为偏倚。并且，IVC组GA、BW低于IVR组，两组患儿ROP分区也存在一定的差异。受到这些差异的影响，不能很好地展示两种治疗方法效果间的差别。我们还发现，在A-ROP治疗中，IVC表现出更好的治疗效果。然而，由于本研究A-ROP样本量小，未来仍需增加A-ROP患儿数量进一步展现IVC与IVR治疗A-ROP疗效的差异。尽管本地区ROP患儿首次接受治疗时比其他地区晚2周～1个月，但是治疗效果依旧可观，因此推断ROP抗VEGF药物治疗时间存在一定时间窗，尽管不在最佳治疗时间，但在这一时间窗内进行治疗，仍能达到不错的效果。
对于需要再次治疗的患儿，IVR组和IVC组展示出不同的特征。IVR组中A-ROP患儿更多需要再次进行IVR治疗，IVC组则未出现需要再次治疗的A-ROP且再次治疗以激光光凝为主。这再一次表明IVC对A-ROP的疾病控制效果更佳，可减少需再次治疗的可能。本研究还发现，IVC组治疗中位间隔时间略长于IVR组，但二者差异无统计学意义。这可能是由于需要再次治疗的患儿例数较少，存在样本选择偏差。因此，未来需要更多研究探讨IVC和IVR两种治疗方案的效果差异，以找到更适合ROP患儿的治疗方式。
现有关于ROP治疗的研究较多，但是地区之间存在一定差异，本研究以四川大学华西医院为区域医疗中心，以示四川地区抗VEGF药物治疗的ROP患儿临床特征、疗效及安全性。结果发现，与经济较发达地区相比，患儿基本临床特征如GA、BW、是否吸氧等基本相似；与发达国家相比，仍存在一定差距。在治疗方面，于我院首次行抗VEGF药物治疗患儿的矫正胎龄较大，但是一次治愈率与以往国内外研究相当，故认为适当放宽患儿首次治疗时间对ROP治疗结局影响不大。雷珠单抗和康柏西普都展示出较好的一次治愈效果和安全性，且未见二者之间的明显差异，但在A-ROP治疗方面，康柏西普的效果更好。部分患儿进行多次治疗，再治疗时，IVR组病情较重多采取再次抗VEGF药物治疗，IVC组病情较轻以激光光凝治疗为主。由于本研究是单中心回顾性研究，样本量较小，可能存在样本选择偏倚，未来仍需扩大样本量更全面展示四川地区的ROP治疗情况。
