引用本文： 赵蕊, 王乐滢, 陈春丽, 张婧, 郭思彤, 陈菲, 刘洪娟, 姜利斌. 脱髓鞘性视神经炎患者角膜神经纤维改变及其与视力的相关性分析. 中华眼底病杂志, 2023, 39(4): 312-317. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20221206-00641 复制
角膜活体共聚焦显微镜（IVCM）是一种新兴、非侵入性角膜活体细胞学检测仪器，可从细胞水平细微地观察各类眼表疾病的发生与发展过程[1]。近年研究证实，通过IVCM检测技术，可以了解肌萎缩侧索硬化症、糖尿病神经病变和帕金森病等神经系统疾病中周围神经轴突的改变[2-6]。且有研究发现，多发性硬化（MS）或视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）等中枢神经系统脱髓鞘性疾病较正常人角膜神经纤维存在明显异常，并认为这种变化可能是疾病诊断的一个新指标[7-9]。水通道蛋白4（AQP4）抗体相关性视神经炎（AQP4-ON）和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体相关性视神经炎（MOG-ON），是国内脱髓鞘性视神经炎（DON）中相对常见的两种类型，两者发病机制分别与中枢神经系统星形胶质细胞和少突胶质细胞发生自身免疫性损伤有关，因此这两种类型DON可以是NMOSD等中枢神经系统脱髓性疾病发病早期的一个临床表现。但DON患者在出现其他中枢神经系统损伤表现前是否已发生角膜神经纤维目前尚无文献报道。本研究旨在通过IVCM检测AQP4-ON和MOG-ON角膜神经纤维形态学的改变及定量分析，以期了解两种类型DON三叉神经或其分支损伤情况，为DON发病机制探讨以及角膜神经纤维形态学检测在DON诊治中的应用奠定基础。现将结果报道如下。
1 对象和方法
横断面研究。本研究经首都医科大学附属北京同仁医院伦理委员会审核（批文号：TRECKY 2020-045）；患者均获知情并签署书面知情同意书；所有流程严格遵循《赫尔辛基宣言》原则。
2021年3月至 2022 年7月于首都医科大学附属北京同仁医院神经眼科检查确诊的DON患者27例39只眼（DON组）纳入本研究。所有患者均符合《中国脱髓鞘性视神经炎诊断和治疗循证指南（2021年）》和《视神经炎诊断和治疗专家共识（2014年）》视神经炎诊断标准[10-11]，且血清AQP4-免疫球蛋白G（IgG）或MOG-IgG阳性。
患者均行最佳矫正视力（BCVA）、血清学抗体检测。所有受检者均行IVCM检查。BCVA检查采用Snellen标准对数视力表进行，统计时换算为最小分辨角对数（logMAR）视力。参照文献[12]的标准，视力眼前数指、手动及光感、无光感分别为logMAR 2.0、2.3、2.6、2.9。血清抗体检测采用基于细胞检测技术（CBA）的间接免疫荧光法，由欧蒙医学实验室完成。
DON组27例39只眼中，男性10例，女性17例；年龄（30.59±2.52）（9～59）岁。双眼、单眼发病分别为12、15例。既往有糖皮质激素（以下简称为激素）治疗史17例27只眼，包括静脉激素冲击治疗或口服激素；无激素治疗史10例12只眼。选取同期年龄、性别匹配的健康志愿者20名20只眼作为对照组。其中，男性8名8只眼，女性12名12只眼；年龄（30.40±3.29）（8～58）岁。排除既往有眼部手术史、青光眼、角膜或眼表异常、干眼症、糖尿病、隐形眼镜佩戴史、神经系统疾病和系统性红斑狼疮、干燥综合征等其他自身免疫性疾病。两组受检者年龄比较，差异无统计学意义（t=－0.153，P=0.866）。DON组患者依据血清抗体检测结果，再分为AQP4-ON组、MOG-ON组，分别为15例19只眼、12例20只眼。依据既往是否有激素治疗史，再分为激素治疗组、未行激素治疗组。AQP4-ON患者15例19只眼中，男性4例，女性11例；年龄（41.11±1.70）（15～59）岁。MOG-ON患者12例20只眼中，男性6例，女性6例；年龄（21.45±5.16）（9～35）岁。两组患者年龄比较，差异有统计学意义（F=5.393，P＜0.001）。
采用德国Heidelberg公司HRT-3行双眼IVCM检查。激光波长670 nm，放大倍率为800倍，横向分辨率为1 μm。每幅图像大小384×384像素，相当于400 μm×400 μm角膜面积。选取RCM（Rostock Cornea Module）模块观察角膜中央及其四周结构。受检者全程固定前额及下颌，通过注视检查者注视灯以调节眼位。扫描区域为角膜中央旋涡区及周边部上方、下方、鼻侧、颞侧基底膜下神经纤维丛（SBP），扫描深度40～60 μm。每只眼选取5张不同位置的清晰图像，应用Image-Pro Plus 6.0软件对角膜神经进行描图后计算分析，最后取5张图像数据的平均值。观察分析角膜神经纤维长度（CNFL）、角膜神经纤维密度（CNFD）、角膜神经纤维分支长度（CNBL）、角膜神经纤维分支密度（CNBD）、角膜树突状细胞（DC）密度。所有检查均由同一检查者完成。对获取图像进行描记及定量测绘由两名眼科医师操作完成，当所得结果差异大于10%时，由第三名眼科医师进行分析，取最相近两个结果的平均值作为最终数据。
采用SPSS26.0软件行统计学分析。数据正态性检验使用Shapiro分析法，呈正态分布数据以均值±标准差（
±s）表示；非正态分布数据以中位数（上、下四分位数）[M（P75，P27）]描述。组间参数比较采用t检验及Kruskal-Wallis秩和检验，必要时使用Wilcoxon秩和检验进行进一步分析；单眼发病患者患眼与对侧健康眼之间比较采用配对t检验。AQP4-ON组、MOG-ON组患者年龄行协方差分析，以排除年龄混杂因素。LogMAR BCVA与角膜神经纤维变化的相关性分析采用Spearman相关分析法。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
与对照组比较，DON组患眼角膜神经纤维形态较纤细，排列紊乱，分布稀疏（图1）；所有受检眼角膜DC表现为强反光、多突起样结构，多集中分布于角膜上皮下基底层和浅基质层。与对照组比较，DON组患眼CNFL、CNFD、CNBL数量明显减少，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组受检眼DC密度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。
图1
对照组、不同类型ON组受检眼角膜神经纤维表现 ON：视神经炎；AQP4：水通道蛋白4；MOG：髓鞘少突胶质细胞糖蛋白。1A示对照组；1B示AQP4-ON组；1C示MOG-ON组。与对照组比较，不同类型ON组患眼角膜神经纤维形态较纤细，排列紊乱，分布稀疏 标尺：100 μm
表1
DON组、对照组受检眼角膜神经纤维比较（
±s）
与MOG-ON组比较，AQP4-ON组患眼CNFL、CNBL、CNBD数量明显减少，差异均有统计学意义（P＜0.05）；DC密度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。
表2
AQP4-ON组、MOG-ON组患眼角膜神经纤维比较（
±s）
DON单眼患者患眼CNFL、CNFL、CNBL、CNBD较对侧健康眼明显降低，差异有统计学意义（P=0.006、0.012、0.018、0.006）；DC密度比较，差异无统计学意义（P=0.089）（表3）。与对照组受检眼CNFL比较，患眼差异有统计学意义（P=0.006），对侧健康眼差异无统计学意义（P=0.103）；CNFD 、CNBL、CNBD、DC密度比较，患眼（P=0.036、0.023、0.025、0.167）、对侧健康眼（P=0.162、0.255、0.097、0.223）差异均无统计学意义。
表3
单眼发病 DON患者患眼、对侧健康眼角膜神经纤维比较（
±s）
激素治疗组、未行激素治疗组患眼间CNFL、CNFD、CNBL、CNBD比较，差异无统计学意义（P=0.294、0.911、0.262、0.688）；激素治疗组患眼DC密度显著低于未行激素治疗组，差异有统计学意义（P＜0.001）（表4）。与对照组受检眼比较，激素治疗组患眼CNFL、CNFD、CNBL差异有统计学意义（P＜0.001，P=0.001、0.003），CNBD、DC密度差异无统计学意义（P=0.104、0.134）；未行激素治疗组患眼CNFL、CNFD、DC密度差异有统计学意义（P=0.023、0.007、0.002），CNBL、CNBD差异无统计学意义（P=0.188、0.257）。
表4
激素治疗组、未行激素治疗组患眼角膜神经纤维比较（
±s）
DON患者logMAR BCVA与 CNBL、CNFL呈明显负相关关系（r=－0.422、－0.456，P=0.001、＜0.001）（图2）。
图2
DON患者角膜神经纤维改变与logMAR BCVA的相关性分析（n=39） DON：脱髓鞘性视神经炎；logMAR BCVA：最小分辨角对数最佳矫正视力；CNFL：角膜神经纤维长度；CNBL：角膜神经纤维分支长度
3 讨论
既往研究发现，MS或NMOSD患者的角膜神经纤维数量低于对照组，并且与神经功能障碍和疾病的严重程度EDSS评分间存在着明确负相关关系，因此有学者提出角膜神经纤维数量改变可能是MS诊断的一种新生物学标志物[7-9]。DON发病机制与MS或NMOSD有关，也常是MS或NMOSD早期的临床表现[13]，DON患者在尚未出现其他神经系统症状前，是否已出现角膜神经纤维的异常改变，目前尚无相关研究报道。本研究采用ICVM技术对部分DON患者的角膜基底下神经纤维进行了定量分析，发现DON组患眼CNFL和CNFD较正常组均有明显减低，且BCVA损伤程度与角膜神经纤维改变间存在明显负相关关系，即患者视力损伤越重，角膜神经纤维异常越为明显，说明DON患者在未出现其他神经系统表现前，已经发生一定程度的三叉神经的损伤。
本研究纳入的DON患者均不符合干眼症、系统性红斑狼疮、干燥综合征或其他自身免疫性疾病的诊断标准。干眼症患者一般双眼发病，且双眼间角膜神经纤维状况无明显差异[14-15]。为排除干眼症相关因素的潜在影响，本研究对单眼发病DON患者的患眼和对侧健康眼的角膜神经纤维进行了分析和比较。结果显示，患眼角膜神经纤维损伤明显重于对侧健康眼，且患眼BCVA与CNFL、CNBL呈负相关关系。这一结果进一步表明DON患者角膜神经纤维异常确实与DON本身的损伤机制有关。
DC在各种炎症性疾病中迁移并集中在中央角膜[8,16-17]。Bitirgen等[8]、Altıntaş等[7]分别发现，MS和NMOSD患者的角膜DC数量均明显高于对照组，他们考虑可能与MS或NMOSD发病过程中炎症反应有关。本研究未发现DON组、对照组之间或AQP4-ON组、MOG-ON之间角膜DC密度存在明显差异。进一步分析我们发现，未行激素治疗组患眼角膜DC密度明显高于激素治疗组，且也明显高于对照组。这些结果说明，DON患者角膜存在着DC密度的增高，激素治疗能够抑制DON角膜反应性DC密度升高。
本研究结果显示，除DON组患眼角膜神经纤维较对照组有明显异常外，AQP4-ON组与MOG-ON组患眼间角膜神经纤维也存在明显差异：在矫正年龄等影响因素后，AQP4-ON组患眼CNFL和CNFD显著低于MOG-ON组。这两类DON存在着不同的角膜神经纤维改变的原因，考虑可能与各自不同的发病机制有关。有研究证实，在AQP4抗体阳性NMOSD患者中，出现的神经根病变在NMOSD的周围神经系统损伤中发挥着重要作用[18]；也有研究显示，NMOSD可能存在着某些未被发现的轴突抗原，导致周围神经系统发生了抗体介导的免疫损伤反应[19]。而在MOG相关疾病（MOGAD）中，有研究证实，啮齿动物和灵长类动物的周围神经系统髓鞘中存在有MOG表达，这可能是诱导MOGAD发生外周神经损伤的重要原因[20]。本研究所发现的AQP4-ON和MOG-ON角膜神经纤维变化不同，是否与上述不同的损伤机制有关，尚待进一步深入研究。
本研究存在以下局限性：病例数量相对较少，未纳入MS相关的DON患者，以及缺乏纵向观察结果，这些均需要进一步完善。从目前初步研究可以看出，病变位于中枢神经系统的DON，可能存在着一定程度的三叉神经等周围神经系统的损伤，不同类型的DON周围神经系统程度会有所不同。这些结果可能为不同类型DON发病机制的探讨，以及未来的角膜神经纤维检测在DON诊治中应用具有一定指导意义。
角膜活体共聚焦显微镜（IVCM）是一种新兴、非侵入性角膜活体细胞学检测仪器，可从细胞水平细微地观察各类眼表疾病的发生与发展过程[1]。近年研究证实，通过IVCM检测技术，可以了解肌萎缩侧索硬化症、糖尿病神经病变和帕金森病等神经系统疾病中周围神经轴突的改变[2-6]。且有研究发现，多发性硬化（MS）或视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）等中枢神经系统脱髓鞘性疾病较正常人角膜神经纤维存在明显异常，并认为这种变化可能是疾病诊断的一个新指标[7-9]。水通道蛋白4（AQP4）抗体相关性视神经炎（AQP4-ON）和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体相关性视神经炎（MOG-ON），是国内脱髓鞘性视神经炎（DON）中相对常见的两种类型，两者发病机制分别与中枢神经系统星形胶质细胞和少突胶质细胞发生自身免疫性损伤有关，因此这两种类型DON可以是NMOSD等中枢神经系统脱髓性疾病发病早期的一个临床表现。但DON患者在出现其他中枢神经系统损伤表现前是否已发生角膜神经纤维目前尚无文献报道。本研究旨在通过IVCM检测AQP4-ON和MOG-ON角膜神经纤维形态学的改变及定量分析，以期了解两种类型DON三叉神经或其分支损伤情况，为DON发病机制探讨以及角膜神经纤维形态学检测在DON诊治中的应用奠定基础。现将结果报道如下。
1 对象和方法
横断面研究。本研究经首都医科大学附属北京同仁医院伦理委员会审核（批文号：TRECKY 2020-045）；患者均获知情并签署书面知情同意书；所有流程严格遵循《赫尔辛基宣言》原则。
2021年3月至 2022 年7月于首都医科大学附属北京同仁医院神经眼科检查确诊的DON患者27例39只眼（DON组）纳入本研究。所有患者均符合《中国脱髓鞘性视神经炎诊断和治疗循证指南（2021年）》和《视神经炎诊断和治疗专家共识（2014年）》视神经炎诊断标准[10-11]，且血清AQP4-免疫球蛋白G（IgG）或MOG-IgG阳性。
患者均行最佳矫正视力（BCVA）、血清学抗体检测。所有受检者均行IVCM检查。BCVA检查采用Snellen标准对数视力表进行，统计时换算为最小分辨角对数（logMAR）视力。参照文献[12]的标准，视力眼前数指、手动及光感、无光感分别为logMAR 2.0、2.3、2.6、2.9。血清抗体检测采用基于细胞检测技术（CBA）的间接免疫荧光法，由欧蒙医学实验室完成。
DON组27例39只眼中，男性10例，女性17例；年龄（30.59±2.52）（9～59）岁。双眼、单眼发病分别为12、15例。既往有糖皮质激素（以下简称为激素）治疗史17例27只眼，包括静脉激素冲击治疗或口服激素；无激素治疗史10例12只眼。选取同期年龄、性别匹配的健康志愿者20名20只眼作为对照组。其中，男性8名8只眼，女性12名12只眼；年龄（30.40±3.29）（8～58）岁。排除既往有眼部手术史、青光眼、角膜或眼表异常、干眼症、糖尿病、隐形眼镜佩戴史、神经系统疾病和系统性红斑狼疮、干燥综合征等其他自身免疫性疾病。两组受检者年龄比较，差异无统计学意义（t=－0.153，P=0.866）。DON组患者依据血清抗体检测结果，再分为AQP4-ON组、MOG-ON组，分别为15例19只眼、12例20只眼。依据既往是否有激素治疗史，再分为激素治疗组、未行激素治疗组。AQP4-ON患者15例19只眼中，男性4例，女性11例；年龄（41.11±1.70）（15～59）岁。MOG-ON患者12例20只眼中，男性6例，女性6例；年龄（21.45±5.16）（9～35）岁。两组患者年龄比较，差异有统计学意义（F=5.393，P＜0.001）。
采用德国Heidelberg公司HRT-3行双眼IVCM检查。激光波长670 nm，放大倍率为800倍，横向分辨率为1 μm。每幅图像大小384×384像素，相当于400 μm×400 μm角膜面积。选取RCM（Rostock Cornea Module）模块观察角膜中央及其四周结构。受检者全程固定前额及下颌，通过注视检查者注视灯以调节眼位。扫描区域为角膜中央旋涡区及周边部上方、下方、鼻侧、颞侧基底膜下神经纤维丛（SBP），扫描深度40～60 μm。每只眼选取5张不同位置的清晰图像，应用Image-Pro Plus 6.0软件对角膜神经进行描图后计算分析，最后取5张图像数据的平均值。观察分析角膜神经纤维长度（CNFL）、角膜神经纤维密度（CNFD）、角膜神经纤维分支长度（CNBL）、角膜神经纤维分支密度（CNBD）、角膜树突状细胞（DC）密度。所有检查均由同一检查者完成。对获取图像进行描记及定量测绘由两名眼科医师操作完成，当所得结果差异大于10%时，由第三名眼科医师进行分析，取最相近两个结果的平均值作为最终数据。
采用SPSS26.0软件行统计学分析。数据正态性检验使用Shapiro分析法，呈正态分布数据以均值±标准差（±s）表示；非正态分布数据以中位数（上、下四分位数）[M（P75，P27）]描述。组间参数比较采用t检验及Kruskal-Wallis秩和检验，必要时使用Wilcoxon秩和检验进行进一步分析；单眼发病患者患眼与对侧健康眼之间比较采用配对t检验。AQP4-ON组、MOG-ON组患者年龄行协方差分析，以排除年龄混杂因素。LogMAR BCVA与角膜神经纤维变化的相关性分析采用Spearman相关分析法。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
与对照组比较，DON组患眼角膜神经纤维形态较纤细，排列紊乱，分布稀疏（图1）；所有受检眼角膜DC表现为强反光、多突起样结构，多集中分布于角膜上皮下基底层和浅基质层。与对照组比较，DON组患眼CNFL、CNFD、CNBL数量明显减少，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组受检眼DC密度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。
图1
对照组、不同类型ON组受检眼角膜神经纤维表现 ON：视神经炎；AQP4：水通道蛋白4；MOG：髓鞘少突胶质细胞糖蛋白。1A示对照组；1B示AQP4-ON组；1C示MOG-ON组。与对照组比较，不同类型ON组患眼角膜神经纤维形态较纤细，排列紊乱，分布稀疏 标尺：100 μm
表1
DON组、对照组受检眼角膜神经纤维比较（±s）
与MOG-ON组比较，AQP4-ON组患眼CNFL、CNBL、CNBD数量明显减少，差异均有统计学意义（P＜0.05）；DC密度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。
表2
AQP4-ON组、MOG-ON组患眼角膜神经纤维比较（±s）
DON单眼患者患眼CNFL、CNFL、CNBL、CNBD较对侧健康眼明显降低，差异有统计学意义（P=0.006、0.012、0.018、0.006）；DC密度比较，差异无统计学意义（P=0.089）（表3）。与对照组受检眼CNFL比较，患眼差异有统计学意义（P=0.006），对侧健康眼差异无统计学意义（P=0.103）；CNFD 、CNBL、CNBD、DC密度比较，患眼（P=0.036、0.023、0.025、0.167）、对侧健康眼（P=0.162、0.255、0.097、0.223）差异均无统计学意义。
表3
单眼发病 DON患者患眼、对侧健康眼角膜神经纤维比较（±s）
激素治疗组、未行激素治疗组患眼间CNFL、CNFD、CNBL、CNBD比较，差异无统计学意义（P=0.294、0.911、0.262、0.688）；激素治疗组患眼DC密度显著低于未行激素治疗组，差异有统计学意义（P＜0.001）（表4）。与对照组受检眼比较，激素治疗组患眼CNFL、CNFD、CNBL差异有统计学意义（P＜0.001，P=0.001、0.003），CNBD、DC密度差异无统计学意义（P=0.104、0.134）；未行激素治疗组患眼CNFL、CNFD、DC密度差异有统计学意义（P=0.023、0.007、0.002），CNBL、CNBD差异无统计学意义（P=0.188、0.257）。
表4
激素治疗组、未行激素治疗组患眼角膜神经纤维比较（±s）
DON患者logMAR BCVA与 CNBL、CNFL呈明显负相关关系（r=－0.422、－0.456，P=0.001、＜0.001）（图2）。
图2
DON患者角膜神经纤维改变与logMAR BCVA的相关性分析（n=39） DON：脱髓鞘性视神经炎；logMAR BCVA：最小分辨角对数最佳矫正视力；CNFL：角膜神经纤维长度；CNBL：角膜神经纤维分支长度
3 讨论
既往研究发现，MS或NMOSD患者的角膜神经纤维数量低于对照组，并且与神经功能障碍和疾病的严重程度EDSS评分间存在着明确负相关关系，因此有学者提出角膜神经纤维数量改变可能是MS诊断的一种新生物学标志物[7-9]。DON发病机制与MS或NMOSD有关，也常是MS或NMOSD早期的临床表现[13]，DON患者在尚未出现其他神经系统症状前，是否已出现角膜神经纤维的异常改变，目前尚无相关研究报道。本研究采用ICVM技术对部分DON患者的角膜基底下神经纤维进行了定量分析，发现DON组患眼CNFL和CNFD较正常组均有明显减低，且BCVA损伤程度与角膜神经纤维改变间存在明显负相关关系，即患者视力损伤越重，角膜神经纤维异常越为明显，说明DON患者在未出现其他神经系统表现前，已经发生一定程度的三叉神经的损伤。
本研究纳入的DON患者均不符合干眼症、系统性红斑狼疮、干燥综合征或其他自身免疫性疾病的诊断标准。干眼症患者一般双眼发病，且双眼间角膜神经纤维状况无明显差异[14-15]。为排除干眼症相关因素的潜在影响，本研究对单眼发病DON患者的患眼和对侧健康眼的角膜神经纤维进行了分析和比较。结果显示，患眼角膜神经纤维损伤明显重于对侧健康眼，且患眼BCVA与CNFL、CNBL呈负相关关系。这一结果进一步表明DON患者角膜神经纤维异常确实与DON本身的损伤机制有关。
DC在各种炎症性疾病中迁移并集中在中央角膜[8,16-17]。Bitirgen等[8]、Altıntaş等[7]分别发现，MS和NMOSD患者的角膜DC数量均明显高于对照组，他们考虑可能与MS或NMOSD发病过程中炎症反应有关。本研究未发现DON组、对照组之间或AQP4-ON组、MOG-ON之间角膜DC密度存在明显差异。进一步分析我们发现，未行激素治疗组患眼角膜DC密度明显高于激素治疗组，且也明显高于对照组。这些结果说明，DON患者角膜存在着DC密度的增高，激素治疗能够抑制DON角膜反应性DC密度升高。
本研究结果显示，除DON组患眼角膜神经纤维较对照组有明显异常外，AQP4-ON组与MOG-ON组患眼间角膜神经纤维也存在明显差异：在矫正年龄等影响因素后，AQP4-ON组患眼CNFL和CNFD显著低于MOG-ON组。这两类DON存在着不同的角膜神经纤维改变的原因，考虑可能与各自不同的发病机制有关。有研究证实，在AQP4抗体阳性NMOSD患者中，出现的神经根病变在NMOSD的周围神经系统损伤中发挥着重要作用[18]；也有研究显示，NMOSD可能存在着某些未被发现的轴突抗原，导致周围神经系统发生了抗体介导的免疫损伤反应[19]。而在MOG相关疾病（MOGAD）中，有研究证实，啮齿动物和灵长类动物的周围神经系统髓鞘中存在有MOG表达，这可能是诱导MOGAD发生外周神经损伤的重要原因[20]。本研究所发现的AQP4-ON和MOG-ON角膜神经纤维变化不同，是否与上述不同的损伤机制有关，尚待进一步深入研究。
本研究存在以下局限性：病例数量相对较少，未纳入MS相关的DON患者，以及缺乏纵向观察结果，这些均需要进一步完善。从目前初步研究可以看出，病变位于中枢神经系统的DON，可能存在着一定程度的三叉神经等周围神经系统的损伤，不同类型的DON周围神经系统程度会有所不同。这些结果可能为不同类型DON发病机制的探讨，以及未来的角膜神经纤维检测在DON诊治中应用具有一定指导意义。
