新型冠状病毒感染（COVID-19）相关眼底病变多与血管阻塞或炎症性改变相关，受到影响的血管既有视网膜大血管，也有微血管，炎症改变多为自身免疫性病变，在临床上出现不同的眼底改变，对视功能的影响轻重不一。这些病变的发生机制，考虑与严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）直接损伤、SARS-CoV-2导致的凝血异常或炎症反应相关。通过对COVID-19相关眼底病变的认识，有助于进一步了解COVID-19的病理生理机制，开展深入研究，以期对COVID-19的发生和全面影响有更深入的理解和完整认识，强调对疾病早期防控的重要性，注意对COVID-19导致的眼底损害及早进行干预和积极治疗。
引用本文： 朱瑞琳, 杨柳. 新型冠状病毒感染相关的眼底病变. 中华眼底病杂志, 2023, 39(3): 254-259. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20230217-00072 复制
新型冠状病毒感染（COVID-19）由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）引起。据世界卫生组织估计，2020年和2021年，全球因COVID-19导致的直接和间接死亡人数约为1 483万人[1]。COVID-19主要引起呼吸道和肺部症状，也可出现包括消化道、心血管、肾脏及中枢神经等多系统损伤的表现[2]。最新的研究结果显示，SARS-CoV-2具有眼部趋向性[3]。《中国新型冠状病毒眼病防控专家共识（2022年）》指出，COVID-19患者出现眼部病变的比例为0.00%～35.71%，其眼病的临床表现多样，缺乏特异性[4]。目前对于COVID-19引起的眼部病变研究多集中于眼表疾病[5-6]，但其导致视网膜、视神经等眼底病变的报道也并非少见[7-9]。COVID-19相关眼底病变对视功能损伤严重，已有的相关研究多为个案报道，很难使眼科医生对其得到系统的认识。为此，现就COVID-19相关眼底病变作一综述，以加强临床医师对这类病变的重视，促进对相关疾病的深入研究。
1 COVID-19相关眼底病变的发生机制
1.1 病毒直接损伤
SARS-CoV-2侵入人体后，主要依靠其表面的刺突蛋白上的受体结合域识别宿主细胞受体血管紧张素转化酶2（ACE2），与其结合感染宿主细胞。人体细胞中的跨膜丝氨酸蛋白酶（TMPRSS2），可激活SARS-CoV-2的刺突蛋白，为SARS-CoV-2进入细胞提供便利[10]。Zhou等[11]发现，ACE2在视网膜神经节细胞层、内丛状层、内核层和光感受器细胞外节等多种视网膜细胞中表达，原代培养的人视网膜内皮细胞和视网膜周细胞中也可检测到ACE2的表达。同样，TMPRSS2在多种视网膜神经元细胞、血管和血管周围细胞以及Müller细胞中也均有表达[11]。Sawant等[12]发现，COVID-19患者的眼睛中，除结膜和角膜存在病毒外，玻璃体拭子也可检测到SARS-CoV-2 RNA。Casagrande等[13]在因COVID-19死亡的患者视网膜和视神经内检测到SARS-CoV-2 RNA，提示SARS-CoV-2可以感染神经组织。这些发现提示，在视网膜中存在ACE2和TMPRSS2，且视网膜组织中可检测到SARS-CoV-2 RNA，表明视网膜对SARS-CoV-2具有潜在易感性，病毒可以侵入视网膜细胞从而引起机体异常改变。
1.2 凝血功能异常及血栓形成
凝血功能障碍是重症COVID-19患者死亡的重要原因之一[14-15]。Klok等[16]对184例重症监护室内COVID-19患者血栓发生情况进行分析，其发现，31%的患者发生血栓事件，包括急性肺栓塞、深静脉血栓形成、缺血性脑卒中、心肌梗死或全身性动脉栓塞。凝血功能障碍在感染早期表现为纤维蛋白原升高、D-二聚体升高、凝血酶原时间延长、活化部分凝血酶原时间延长等[17]。Chen等[18]对99例COVID-19患者进行回顾性分析发现，6%的患者活化部分凝血酶原时间延长，5%的患者凝血酶原时间延长，36%的患者D-二聚体升高。Tang[19]和Wang等[20]研究发现，COVID-19患者的凝血指标发生异常，因COVID-19而死亡的患者，D-二聚体的水平显著升高。
在一些与COVID-19相关的视网膜动脉阻塞（RAO）和视网膜静脉阻塞（RVO）的患者中，也发现存在凝血指标异常的情况。有学者发现，COVID-19相关的视网膜中央动脉阻塞（CRAO）患者，其纤维蛋白原、D-二聚体等指标明显升高[21]。Dumitrascu等[22]报告1例COVID-19患者，在预防性抗凝治疗的基础上仍发生了深静脉血栓，之后又发生了眼动脉阻塞。Sharma等[23]对COVID-19相关的10例RVO和7例RAO患者进行观察分析，其中9例患者凝血功能异常。值得注意的是，虽然SARS-CoV-2引起的血栓形成和高凝状态常被用于解释相关的视网膜血管阻塞，但是由于很多病例报告中并未提及血栓标志物的检测结果，且多数病例存在混杂因素，故COVID-19导致的凝血功能异常与眼底病变之间的相关性，还有待进一步研究。
1.3 过度炎症反应
研究表明，COVID-19患者在病情进展的过程中，炎症风暴的发生起着重要作用，炎症风暴的发生不仅与COVID-19的严重程度有关，也是COVID-19患者死亡的一个重要原因[24]。重症患者支气管肺泡灌洗液中存在丰富的促炎的巨噬细胞及大量促炎因子[25]。在重症COVID-19患者中，白细胞介素（IL）-1β、IL-6、趋化因子-10、肿瘤坏死因子-α、干扰素-γ、巨噬细胞炎症蛋白1α和1β等细胞因子水平升高[26]。大量炎症因子的释放，会导致血管内皮损伤，使血液呈现高凝状态[27]。此外，过度的炎症反应，还会诱导一种被称为免疫血栓形成的过程，在这个过程中，激活的中性粒细胞、单核细胞与血小板和凝血级联相互作用，导致大小血管内形成血栓[28]。可见，过度炎症反应不仅可以直接对机体造成损伤，也可以通过其所导致的血栓和高凝状态引起病变。
在眼科，Jidigam等[29]对COVID-19患者眼球的组织学研究结果显示，在靠近视盘处及视网膜的中周部小胶质细胞数量增加，这可能与炎症反应导致小胶质细胞活化有关。与COVID-19相关的视神经炎和脉络膜炎等病例，也被认为可能是由SARS-CoV-2作为免疫触发机制，引起患者发生自身免疫和炎症性病变[30-32]。
2 COVID-19相关的眼底影像学改变
2.1 眼底彩色照相
在没有出现眼部症状的COVID-19患者中，通过眼底照相发现的眼部异常表现主要包括棉绒斑、视网膜出血、视网膜血管纡曲扩张等。Jevnikar等[33]对75例急性期COVID-19患者的眼底照相分析显示，8.5%的患者存在视网膜出血，4.0%的患者存在棉绒斑，74.6%的重症患者和37.5%的轻症患者存在视网膜静脉扩张的表现。Invernizzi等[34]对54例COVID-19患者的眼底照相分析显示，27.70%的患者存在视网膜静脉扩张，12.90%的患者存在视网膜血管纡曲，9.25%的患者存在视网膜出血，7.40%的患者存在棉绒斑。对视网膜动脉直径和视网膜静脉直径的测量结果显示，COVID-19患者的血管直径较健康对照组显著增加，而且与疾病的严重程度相关[33-34]。
2.2 光相干断层扫描（OCT）
OCT可以无创分析视网膜和脉络膜微结构改变，即使是眼底检查未见异常的COVID-19患者，通过OCT检查也可能发现视网膜和脉络膜的微结构异常[35]。Abrishami等[36]发现，在COVID-19患者中，28.3%可观察到视网膜不同层次的强反射病灶，71.6%存在脉络膜血管扩张，6.0%存在视网膜色素上皮病变。Dag Seker和Erbahceci Timur[37]对COVID-19患者的OCT研究显示，患者视网膜外层外界膜、椭圆体带、嵌合体带的连续性未见改变。一些研究者利用OCT对视网膜和脉络膜的厚度进行测量，但多项研究并未得出一致的结论。例如，Jevnikar等[33]和González-Zamora等[38]研究结果显示，COVID-19患者视网膜神经纤维层变厚。Erdem等[39]发现，COVID-19患者脉络膜厚度较正常对照组降低。但是，Cetinkaya等[40]、Gül和Timurkaan[41]的研究就没有发现COVID-19患者视网膜和脉络膜厚度的改变。Abrishami等[42]对COVID-19患者脉络膜血管进行分析，发现其脉络膜血管指数在感染后1个月显著升高，在症状出现3个月后恢复到基线值，在此期间脉络膜厚度没有发生显著改变。Hepokur等[43]研究则并未显示脉络膜血管指数的改变。考虑这些研究结果的差异，可能是由于入组条件、样本量和观察时间的不同所致，也说明对COVID-19患者OCT改变的特征还需要进一步研究。
2.3 OCT血管成像（OCTA）
由于COVID-19患者潜在的凝血及血栓发生危险，可以利用OCTA对患者的视网膜和脉络膜微血管改变进行评估。多项OCTA相关研究发现，COVID-19患者视网膜血流密度降低和中心凹无血管区扩大[44-45]。这种血流密度的改变，可能与疾病的严重程度相关。Banderas García等[46]对不同炎症程度的COVID-19患者进行了8个月的随访，发现在随访过程中，其视网膜浅层、深层血流密度的下降及中心凹无血管区扩大，与疾病的严重程度显著相关。Zapata等[47]的研究也证实中度和重度的COVID-19患者视网膜中央血流密度显著下降。也有研究显示，D-二聚体≥500 ng/ml的患者，视网膜中央血流密度降低，提示OCTA所检测到的微血管改变，可能有助于对全身病情的评估[48]。Wang等[49]对COVID-19患者的OCTA研究结果进行了meta分析，发现COVID-19患者视网膜深层毛细血管丛的中心血流密度降低。有学者对COVID-19患者眼球组织分析发现，COVID-19患者的视网膜血管密度降低[29]，而OCTA的研究结果与之一致。
3 COVID-19相关眼底病变
3.1 棉绒斑
棉绒斑是COVID-19患者眼底异常的常见改变，也是最先被报道的与COVID-19相关的眼底表现[8, 50]。Marinho等[8]报告了12例COVID-19患者的眼底改变，OCT检查显示，这些患者在神经节细胞层和内丛状层都有强反射病灶，4例患者眼底可观察到棉绒斑和微出血。Bansal等[51]观察了235例COVID-19患者的眼底表现，这些患者都没有视觉症状，其中5例患者（5.38%）眼底检查显示存在棉绒斑，且都为恢复期患者。Pereira等[52]报道的18例COVID-19住院患者中，3例患者（16.7%）眼底存在棉绒斑改变。Riotto等[50]报道172例COVID-19患者中，10例患者（6%）眼底出现棉绒斑，位于后极部，3个月后，所有患者的棉绒斑均消退。棉绒斑是由于神经纤维层和神经节细胞层的视网膜末梢小动脉闭塞，导致视网膜缺血和梗死，COVID-19患者眼底的棉绒斑表现，与SARS-CoV-2导致的视网膜血管内皮细胞损伤及血液高凝状态有关，并可能是身体其他部位亚临床系统性损伤的早期表现[50-51]。
3.2 RAO
COVID-19相关的CRAO及视网膜分支动脉阻塞（BRAO）均有报道。Acharya等[21]率先报道了继发于COVID-19的1例CRAO患者，其血液中IL-6、C反应蛋白、纤维蛋白原、D-二聚体等炎症和凝血指标均有升高。Been Sayeed等[53]报道了1例患者在发生CRAO的同时还发生了急性缺血性脑卒中，提示COVID-19后CRAO的发生与全身血栓性疾病具有相似的病理机制。从已报道的病例看，COVID-19相关的RAO既有发生局部视野缺损的BRAO患者[54]，也有双眼同时发生CRAO仅存光感的个案报道[55]。视网膜循环在COVID-19后易于发生阻塞性病变，RAO对患者视力影响严重，应引起重视。对RAO的发现，也有助于对COVID-19相关全身血管阻塞性疾病的评估。
3.3 RVO
有研究者统计了COVID-19后视网膜血管阻塞性疾病发生率的变化，结果显示，COVID-19后6个月内RVO的发生率显著高于感染前6个月，而RAO的发生率没有显著变化，感染前2周至感染后12周视网膜血管阻塞发生最多，其中RVO在感染后6～8周发生率最高[56]。但也有研究未发现COVID-19后视网膜血管阻塞发生率的明显增加[57]。Fonollosa等[58]对39例COVID-19相关视网膜血管阻塞性疾病进行了总结，RVO是主要的病变类型，患者年龄较轻，68%的患者年龄在40岁以下，且只有36%的患者有心血管疾病的危险因素。COVID-19引起的血栓形成和炎症反应被认为是RVO发生的重要原因，但是目前的研究尚不足以确认COVID-19与RVO发生的因果联系，对于这类患者的治疗，仍建议根据标准指南进行管理[23]。有研究指出，对于COVID-19相关的RVO，大约40%的患者不需要特殊治疗，而在接受治疗的患者中，抗血管内皮生长因子药物是治疗黄斑水肿的主要药物，也有报道使用糖皮质激素玻璃体腔注射或全身给药，大部分患者的预后较好[58]。
3.4 急性黄斑神经视网膜病变（AMN）/急性黄斑旁中心中层视网膜病变（PAMM）
在COVID-19流行期间，有研究者观察到AMN病例增多的情况[59]。Azar等[60]的研究证实AMN的发生率确实在COVID-19流行后显著增加。对15例COVID-19相关AMN患者的总结分析显示，80%的患者为女性，平均年龄24岁，67%的患者为双眼发病，症状均为旁中心暗点，部分患者伴有头痛[61]。PAMM和AMN具有一些共同的临床特征，在COVID-19后，也有患者发生PAMM[62-63]。通常认为AMN发生的原因是视网膜深层毛细血管丛局部无灌注，导致视网膜外丛状层、外核层、椭圆体带结构破坏。PAMM被认为是由于视网膜中层毛细血管丛缺血，OCT影像上表现为视网膜外丛状层和内核层水平的强反射病灶[64]。利用OCTA观察，可见AMN患者视网膜深层毛细血管丛及脉络膜毛细血管有局部血流减少[65-66]，PAMM患者可见视网膜浅层、深层毛细血管丛有血流减少[67]。虽然已知COVID-19与AMN和PAMM的发生有关，COVID-19流行后该类病例的报道也有增多，但其相关性仍需要进一步研究。
3.5 Purtscher样视网膜病变（PLR）
PLR的发生多被认为是由于视盘周围小动脉栓塞所致[68]。COVID-19患者发生PLR，与全身凝血功能异常关系密切。Mbekeani等[69]报道的PLR病例，患者伴有严重的COVID-19相关的凝血病。Pastore等[70]和Shroff等[71]报道的COVID-19患者都伴有D-二聚体水平的明显升高。Rahman等[72]报道的COVID-19相关PLR患者，同时存在弥漫性血管内凝血的情况。COVID-19所致的全身凝血功能障碍、广泛的微血栓形成以及微血管内皮细胞病变都是导致患者发生PLR的潜在机制。
3.6 白点综合征（WDS）
WDS是一组影响视网膜外层、视网膜色素上皮和（或）脉络膜的炎症性疾病，包括多发性一过性WDS（MEWDS）、点状内层脉络膜病变（PIC）、急性后部多发性鳞状色素上皮病变（APMPPE）、多灶性脉络膜炎和全葡萄膜炎（MCP）、匐行性脉络膜炎（SC）、急性区域性隐匿性外层视网膜病变、鸟枪弹样脉络膜视网膜病变（BC）、急性视网膜色素上皮病变等[73]。WDS确切病因不明，通常认为是一种自身免疫性疾病，可由感染、免疫或应激等刺激引发，病毒感染可能与疾病发生有关。COVID-19后，发生MEWDS[74-75]、PIC[76]、APMPPE[30]、SC[77]、MCP[78]等疾病的病例均有报道，也可引起原有病情复发[79]，患者经过糖皮质激素治疗后病情均可得到缓解，若出现继发脉络膜新生血管的情况，可行抗血管内皮生长因子药物治疗[74]。视网膜和脉络膜ACE2受体以及视网膜和视网膜色素上皮细胞抗体的存在，表明眼部组织中可能发生由SARS-CoV-2引起的自身免疫反应，而与COVID-19后发生MEWDS及PIC病变相关[74, 79]。
3.7 视神经炎（ON）
COVID-19可引起中枢神经系统的炎症及脱髓鞘病变，COVID-19相关ON也是神经系统并发症的一种，发生机制可能与病毒的神经嗜性有关，也可能与分子拟态相关，病毒抗原触发针对宿主中枢神经系统髓鞘蛋白的免疫反应[31]。Azab等[80]对已报道的COVID-19相关ON的病例进行了总结，结果表明，女性更容易出现ON和视网膜并发症，单眼或双眼都可能受累。有学者在COVID-19相关ON病例中，检测到髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体[81-82]。由于SARS-CoV-2可能与宿主神经节苷脂或MOG的构象相似，故宿主在针对外源性SARS-CoV-2产生的抗体亦攻击神经节苷脂或髓鞘，导致相应神经免疫疾病的发生[83]。Colantonio等[84]认为，在COVID-19后，如有可疑ON或脊髓炎的临床表现，需要对MOG抗体等脱髓鞘抗体进行检测。
4 结语
COVID-19可引起多种眼底病变，其发生机制可能与病毒直接损伤、SARS-CoV-2导致的凝血异常或过度炎症反应相关，在临床上引起的病变多为血管阻塞或炎症性改变。目前已有的报道多为个案报道，且由于样本量和观察时间的不同，COVID-19引起的眼底病变的情况以及眼底影像学的特征改变尚需要进一步研究。对COVID-19相关眼底病变的发生和影响进行更深入的理解和认识，有助于促进对相关疾病的研究，加强对疾病的防控。
新型冠状病毒感染（COVID-19）由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）引起。据世界卫生组织估计，2020年和2021年，全球因COVID-19导致的直接和间接死亡人数约为1 483万人[1]。COVID-19主要引起呼吸道和肺部症状，也可出现包括消化道、心血管、肾脏及中枢神经等多系统损伤的表现[2]。最新的研究结果显示，SARS-CoV-2具有眼部趋向性[3]。《中国新型冠状病毒眼病防控专家共识（2022年）》指出，COVID-19患者出现眼部病变的比例为0.00%～35.71%，其眼病的临床表现多样，缺乏特异性[4]。目前对于COVID-19引起的眼部病变研究多集中于眼表疾病[5-6]，但其导致视网膜、视神经等眼底病变的报道也并非少见[7-9]。COVID-19相关眼底病变对视功能损伤严重，已有的相关研究多为个案报道，很难使眼科医生对其得到系统的认识。为此，现就COVID-19相关眼底病变作一综述，以加强临床医师对这类病变的重视，促进对相关疾病的深入研究。
1 COVID-19相关眼底病变的发生机制
1.1 病毒直接损伤
SARS-CoV-2侵入人体后，主要依靠其表面的刺突蛋白上的受体结合域识别宿主细胞受体血管紧张素转化酶2（ACE2），与其结合感染宿主细胞。人体细胞中的跨膜丝氨酸蛋白酶（TMPRSS2），可激活SARS-CoV-2的刺突蛋白，为SARS-CoV-2进入细胞提供便利[10]。Zhou等[11]发现，ACE2在视网膜神经节细胞层、内丛状层、内核层和光感受器细胞外节等多种视网膜细胞中表达，原代培养的人视网膜内皮细胞和视网膜周细胞中也可检测到ACE2的表达。同样，TMPRSS2在多种视网膜神经元细胞、血管和血管周围细胞以及Müller细胞中也均有表达[11]。Sawant等[12]发现，COVID-19患者的眼睛中，除结膜和角膜存在病毒外，玻璃体拭子也可检测到SARS-CoV-2 RNA。Casagrande等[13]在因COVID-19死亡的患者视网膜和视神经内检测到SARS-CoV-2 RNA，提示SARS-CoV-2可以感染神经组织。这些发现提示，在视网膜中存在ACE2和TMPRSS2，且视网膜组织中可检测到SARS-CoV-2 RNA，表明视网膜对SARS-CoV-2具有潜在易感性，病毒可以侵入视网膜细胞从而引起机体异常改变。
1.2 凝血功能异常及血栓形成
凝血功能障碍是重症COVID-19患者死亡的重要原因之一[14-15]。Klok等[16]对184例重症监护室内COVID-19患者血栓发生情况进行分析，其发现，31%的患者发生血栓事件，包括急性肺栓塞、深静脉血栓形成、缺血性脑卒中、心肌梗死或全身性动脉栓塞。凝血功能障碍在感染早期表现为纤维蛋白原升高、D-二聚体升高、凝血酶原时间延长、活化部分凝血酶原时间延长等[17]。Chen等[18]对99例COVID-19患者进行回顾性分析发现，6%的患者活化部分凝血酶原时间延长，5%的患者凝血酶原时间延长，36%的患者D-二聚体升高。Tang[19]和Wang等[20]研究发现，COVID-19患者的凝血指标发生异常，因COVID-19而死亡的患者，D-二聚体的水平显著升高。
在一些与COVID-19相关的视网膜动脉阻塞（RAO）和视网膜静脉阻塞（RVO）的患者中，也发现存在凝血指标异常的情况。有学者发现，COVID-19相关的视网膜中央动脉阻塞（CRAO）患者，其纤维蛋白原、D-二聚体等指标明显升高[21]。Dumitrascu等[22]报告1例COVID-19患者，在预防性抗凝治疗的基础上仍发生了深静脉血栓，之后又发生了眼动脉阻塞。Sharma等[23]对COVID-19相关的10例RVO和7例RAO患者进行观察分析，其中9例患者凝血功能异常。值得注意的是，虽然SARS-CoV-2引起的血栓形成和高凝状态常被用于解释相关的视网膜血管阻塞，但是由于很多病例报告中并未提及血栓标志物的检测结果，且多数病例存在混杂因素，故COVID-19导致的凝血功能异常与眼底病变之间的相关性，还有待进一步研究。
1.3 过度炎症反应
研究表明，COVID-19患者在病情进展的过程中，炎症风暴的发生起着重要作用，炎症风暴的发生不仅与COVID-19的严重程度有关，也是COVID-19患者死亡的一个重要原因[24]。重症患者支气管肺泡灌洗液中存在丰富的促炎的巨噬细胞及大量促炎因子[25]。在重症COVID-19患者中，白细胞介素（IL）-1β、IL-6、趋化因子-10、肿瘤坏死因子-α、干扰素-γ、巨噬细胞炎症蛋白1α和1β等细胞因子水平升高[26]。大量炎症因子的释放，会导致血管内皮损伤，使血液呈现高凝状态[27]。此外，过度的炎症反应，还会诱导一种被称为免疫血栓形成的过程，在这个过程中，激活的中性粒细胞、单核细胞与血小板和凝血级联相互作用，导致大小血管内形成血栓[28]。可见，过度炎症反应不仅可以直接对机体造成损伤，也可以通过其所导致的血栓和高凝状态引起病变。
在眼科，Jidigam等[29]对COVID-19患者眼球的组织学研究结果显示，在靠近视盘处及视网膜的中周部小胶质细胞数量增加，这可能与炎症反应导致小胶质细胞活化有关。与COVID-19相关的视神经炎和脉络膜炎等病例，也被认为可能是由SARS-CoV-2作为免疫触发机制，引起患者发生自身免疫和炎症性病变[30-32]。
2 COVID-19相关的眼底影像学改变
2.1 眼底彩色照相
在没有出现眼部症状的COVID-19患者中，通过眼底照相发现的眼部异常表现主要包括棉绒斑、视网膜出血、视网膜血管纡曲扩张等。Jevnikar等[33]对75例急性期COVID-19患者的眼底照相分析显示，8.5%的患者存在视网膜出血，4.0%的患者存在棉绒斑，74.6%的重症患者和37.5%的轻症患者存在视网膜静脉扩张的表现。Invernizzi等[34]对54例COVID-19患者的眼底照相分析显示，27.70%的患者存在视网膜静脉扩张，12.90%的患者存在视网膜血管纡曲，9.25%的患者存在视网膜出血，7.40%的患者存在棉绒斑。对视网膜动脉直径和视网膜静脉直径的测量结果显示，COVID-19患者的血管直径较健康对照组显著增加，而且与疾病的严重程度相关[33-34]。
2.2 光相干断层扫描（OCT）
OCT可以无创分析视网膜和脉络膜微结构改变，即使是眼底检查未见异常的COVID-19患者，通过OCT检查也可能发现视网膜和脉络膜的微结构异常[35]。Abrishami等[36]发现，在COVID-19患者中，28.3%可观察到视网膜不同层次的强反射病灶，71.6%存在脉络膜血管扩张，6.0%存在视网膜色素上皮病变。Dag Seker和Erbahceci Timur[37]对COVID-19患者的OCT研究显示，患者视网膜外层外界膜、椭圆体带、嵌合体带的连续性未见改变。一些研究者利用OCT对视网膜和脉络膜的厚度进行测量，但多项研究并未得出一致的结论。例如，Jevnikar等[33]和González-Zamora等[38]研究结果显示，COVID-19患者视网膜神经纤维层变厚。Erdem等[39]发现，COVID-19患者脉络膜厚度较正常对照组降低。但是，Cetinkaya等[40]、Gül和Timurkaan[41]的研究就没有发现COVID-19患者视网膜和脉络膜厚度的改变。Abrishami等[42]对COVID-19患者脉络膜血管进行分析，发现其脉络膜血管指数在感染后1个月显著升高，在症状出现3个月后恢复到基线值，在此期间脉络膜厚度没有发生显著改变。Hepokur等[43]研究则并未显示脉络膜血管指数的改变。考虑这些研究结果的差异，可能是由于入组条件、样本量和观察时间的不同所致，也说明对COVID-19患者OCT改变的特征还需要进一步研究。
2.3 OCT血管成像（OCTA）
由于COVID-19患者潜在的凝血及血栓发生危险，可以利用OCTA对患者的视网膜和脉络膜微血管改变进行评估。多项OCTA相关研究发现，COVID-19患者视网膜血流密度降低和中心凹无血管区扩大[44-45]。这种血流密度的改变，可能与疾病的严重程度相关。Banderas García等[46]对不同炎症程度的COVID-19患者进行了8个月的随访，发现在随访过程中，其视网膜浅层、深层血流密度的下降及中心凹无血管区扩大，与疾病的严重程度显著相关。Zapata等[47]的研究也证实中度和重度的COVID-19患者视网膜中央血流密度显著下降。也有研究显示，D-二聚体≥500 ng/ml的患者，视网膜中央血流密度降低，提示OCTA所检测到的微血管改变，可能有助于对全身病情的评估[48]。Wang等[49]对COVID-19患者的OCTA研究结果进行了meta分析，发现COVID-19患者视网膜深层毛细血管丛的中心血流密度降低。有学者对COVID-19患者眼球组织分析发现，COVID-19患者的视网膜血管密度降低[29]，而OCTA的研究结果与之一致。
3 COVID-19相关眼底病变
3.1 棉绒斑
棉绒斑是COVID-19患者眼底异常的常见改变，也是最先被报道的与COVID-19相关的眼底表现[8, 50]。Marinho等[8]报告了12例COVID-19患者的眼底改变，OCT检查显示，这些患者在神经节细胞层和内丛状层都有强反射病灶，4例患者眼底可观察到棉绒斑和微出血。Bansal等[51]观察了235例COVID-19患者的眼底表现，这些患者都没有视觉症状，其中5例患者（5.38%）眼底检查显示存在棉绒斑，且都为恢复期患者。Pereira等[52]报道的18例COVID-19住院患者中，3例患者（16.7%）眼底存在棉绒斑改变。Riotto等[50]报道172例COVID-19患者中，10例患者（6%）眼底出现棉绒斑，位于后极部，3个月后，所有患者的棉绒斑均消退。棉绒斑是由于神经纤维层和神经节细胞层的视网膜末梢小动脉闭塞，导致视网膜缺血和梗死，COVID-19患者眼底的棉绒斑表现，与SARS-CoV-2导致的视网膜血管内皮细胞损伤及血液高凝状态有关，并可能是身体其他部位亚临床系统性损伤的早期表现[50-51]。
3.2 RAO
COVID-19相关的CRAO及视网膜分支动脉阻塞（BRAO）均有报道。Acharya等[21]率先报道了继发于COVID-19的1例CRAO患者，其血液中IL-6、C反应蛋白、纤维蛋白原、D-二聚体等炎症和凝血指标均有升高。Been Sayeed等[53]报道了1例患者在发生CRAO的同时还发生了急性缺血性脑卒中，提示COVID-19后CRAO的发生与全身血栓性疾病具有相似的病理机制。从已报道的病例看，COVID-19相关的RAO既有发生局部视野缺损的BRAO患者[54]，也有双眼同时发生CRAO仅存光感的个案报道[55]。视网膜循环在COVID-19后易于发生阻塞性病变，RAO对患者视力影响严重，应引起重视。对RAO的发现，也有助于对COVID-19相关全身血管阻塞性疾病的评估。
3.3 RVO
有研究者统计了COVID-19后视网膜血管阻塞性疾病发生率的变化，结果显示，COVID-19后6个月内RVO的发生率显著高于感染前6个月，而RAO的发生率没有显著变化，感染前2周至感染后12周视网膜血管阻塞发生最多，其中RVO在感染后6～8周发生率最高[56]。但也有研究未发现COVID-19后视网膜血管阻塞发生率的明显增加[57]。Fonollosa等[58]对39例COVID-19相关视网膜血管阻塞性疾病进行了总结，RVO是主要的病变类型，患者年龄较轻，68%的患者年龄在40岁以下，且只有36%的患者有心血管疾病的危险因素。COVID-19引起的血栓形成和炎症反应被认为是RVO发生的重要原因，但是目前的研究尚不足以确认COVID-19与RVO发生的因果联系，对于这类患者的治疗，仍建议根据标准指南进行管理[23]。有研究指出，对于COVID-19相关的RVO，大约40%的患者不需要特殊治疗，而在接受治疗的患者中，抗血管内皮生长因子药物是治疗黄斑水肿的主要药物，也有报道使用糖皮质激素玻璃体腔注射或全身给药，大部分患者的预后较好[58]。
3.4 急性黄斑神经视网膜病变（AMN）/急性黄斑旁中心中层视网膜病变（PAMM）
在COVID-19流行期间，有研究者观察到AMN病例增多的情况[59]。Azar等[60]的研究证实AMN的发生率确实在COVID-19流行后显著增加。对15例COVID-19相关AMN患者的总结分析显示，80%的患者为女性，平均年龄24岁，67%的患者为双眼发病，症状均为旁中心暗点，部分患者伴有头痛[61]。PAMM和AMN具有一些共同的临床特征，在COVID-19后，也有患者发生PAMM[62-63]。通常认为AMN发生的原因是视网膜深层毛细血管丛局部无灌注，导致视网膜外丛状层、外核层、椭圆体带结构破坏。PAMM被认为是由于视网膜中层毛细血管丛缺血，OCT影像上表现为视网膜外丛状层和内核层水平的强反射病灶[64]。利用OCTA观察，可见AMN患者视网膜深层毛细血管丛及脉络膜毛细血管有局部血流减少[65-66]，PAMM患者可见视网膜浅层、深层毛细血管丛有血流减少[67]。虽然已知COVID-19与AMN和PAMM的发生有关，COVID-19流行后该类病例的报道也有增多，但其相关性仍需要进一步研究。
3.5 Purtscher样视网膜病变（PLR）
PLR的发生多被认为是由于视盘周围小动脉栓塞所致[68]。COVID-19患者发生PLR，与全身凝血功能异常关系密切。Mbekeani等[69]报道的PLR病例，患者伴有严重的COVID-19相关的凝血病。Pastore等[70]和Shroff等[71]报道的COVID-19患者都伴有D-二聚体水平的明显升高。Rahman等[72]报道的COVID-19相关PLR患者，同时存在弥漫性血管内凝血的情况。COVID-19所致的全身凝血功能障碍、广泛的微血栓形成以及微血管内皮细胞病变都是导致患者发生PLR的潜在机制。
3.6 白点综合征（WDS）
WDS是一组影响视网膜外层、视网膜色素上皮和（或）脉络膜的炎症性疾病，包括多发性一过性WDS（MEWDS）、点状内层脉络膜病变（PIC）、急性后部多发性鳞状色素上皮病变（APMPPE）、多灶性脉络膜炎和全葡萄膜炎（MCP）、匐行性脉络膜炎（SC）、急性区域性隐匿性外层视网膜病变、鸟枪弹样脉络膜视网膜病变（BC）、急性视网膜色素上皮病变等[73]。WDS确切病因不明，通常认为是一种自身免疫性疾病，可由感染、免疫或应激等刺激引发，病毒感染可能与疾病发生有关。COVID-19后，发生MEWDS[74-75]、PIC[76]、APMPPE[30]、SC[77]、MCP[78]等疾病的病例均有报道，也可引起原有病情复发[79]，患者经过糖皮质激素治疗后病情均可得到缓解，若出现继发脉络膜新生血管的情况，可行抗血管内皮生长因子药物治疗[74]。视网膜和脉络膜ACE2受体以及视网膜和视网膜色素上皮细胞抗体的存在，表明眼部组织中可能发生由SARS-CoV-2引起的自身免疫反应，而与COVID-19后发生MEWDS及PIC病变相关[74, 79]。
3.7 视神经炎（ON）
COVID-19可引起中枢神经系统的炎症及脱髓鞘病变，COVID-19相关ON也是神经系统并发症的一种，发生机制可能与病毒的神经嗜性有关，也可能与分子拟态相关，病毒抗原触发针对宿主中枢神经系统髓鞘蛋白的免疫反应[31]。Azab等[80]对已报道的COVID-19相关ON的病例进行了总结，结果表明，女性更容易出现ON和视网膜并发症，单眼或双眼都可能受累。有学者在COVID-19相关ON病例中，检测到髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体[81-82]。由于SARS-CoV-2可能与宿主神经节苷脂或MOG的构象相似，故宿主在针对外源性SARS-CoV-2产生的抗体亦攻击神经节苷脂或髓鞘，导致相应神经免疫疾病的发生[83]。Colantonio等[84]认为，在COVID-19后，如有可疑ON或脊髓炎的临床表现，需要对MOG抗体等脱髓鞘抗体进行检测。
4 结语
COVID-19可引起多种眼底病变，其发生机制可能与病毒直接损伤、SARS-CoV-2导致的凝血异常或过度炎症反应相关，在临床上引起的病变多为血管阻塞或炎症性改变。目前已有的报道多为个案报道，且由于样本量和观察时间的不同，COVID-19引起的眼底病变的情况以及眼底影像学的特征改变尚需要进一步研究。对COVID-19相关眼底病变的发生和影响进行更深入的理解和认识，有助于促进对相关疾病的研究，加强对疾病的防控。