引用本文： 陈秀菊, 童毅华, 黎晓新, 龚颂建. 10例新型冠状病毒感染相关眼底病变患者的眼底影像特征. 中华眼底病杂志, 2023, 39(3): 199-203. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20230220-00074 复制
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严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 型（SARS-CoV-2）主要攻击呼吸道系统，同时可累及全身不同器官，引起多种血管栓塞性相关严重并发症[1]。视网膜是全身微血管系统的一个可视窗口，通过光相干断层扫描（OCT）等眼底多模式影像检查可了解视网膜不同层面的病变。我们回顾分析了一组由SARS-CoV-2引起的新型冠状病毒感染（COVID-19）后0～2 d出现眼部症状患者的临床表现和多模式影像特征。现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性病例研究。本研究经厦门大学附属厦门眼科中心伦理委员会审核（批准号：XMYKZX-KY-2023-002）；遵循《赫尔辛基宣言》原则，所有患者均获知情同意。
2022年12月10日至2023年1月20日在厦门大学附属厦门眼科中心临床确诊的COVID-19相关眼底病变患者10例20只眼纳入本研究。患者中，男性1例，女性9例；均为双眼发病。年龄17～49岁，中位年龄26岁。确诊COVID-19至出现眼部症状的时间为0～2 d；出现眼部症状至就诊的时间为1～14 d。均主述单眼或双眼视力下降或旁中心暗点。
纳入标准：（1）SARS-CoV-2核酸或抗原检测阳性；（2）均主诉COVID-19后出现发热伴视力下降或视物模糊；（3）既往无眼科疾病史。排除标准：有高血压、糖尿病、凝血功能障碍等全身疾病。急性黄斑神经视网膜病变（AMN）诊断标准：红外眼底照相（IR）显示黄斑旁“楔形”暗区；OCT表现为外核层和外丛状层的强反射[2]。急性旁中心中层黄斑病变（PAMM）诊断标准：OCT表现内核层带状或斑块状强反射[2]。Purtscher样视网膜病变（PLR）诊断标准：包含有Purtscher 斑、棉绒斑、视网膜出血和视盘肿胀等病变，其中Purtscher斑定义为视网膜小动脉和小静脉间的白色病灶[3]。
患眼均行最佳矫正视力（BCVA）、眼压、裂隙灯显微镜、眼底彩色照相、IR、OCT检查。就诊期间行血清D-二聚体检查3例。患眼BCVA 0.05～1.0，中位数0.4；眼压及眼前节检查未见明显异常。AMN 5例10只眼；PLR 3例6只眼；视网膜中央静脉阻塞（CRVO）2例4只眼。
观察分析患眼眼底影像特征。
2 结果
20只眼中，AMN 10只眼，PLR 6只眼，CRVO 4只眼。
AMN 10只眼，眼底彩色照相检查，黄斑区中心凹或旁中心凹黄白色“楔形”病灶，其中合并血管弓旁棉绒斑和视盘颞侧PAMM 2只眼；IR检查，黄斑区中心凹或旁中心凹不规则弱反射；OCT检查，黄斑区外核层、外丛状层强反射，合并视网膜神经纤维层和神经节细胞层呈丘性隆起的均匀致密强反射，其中神经纤维层、内丛状层、内核层强反射1只眼，不排除为棉绒斑合并PAMM（图1，2）。
图1
新型冠状病毒感染相关急性黄斑神经视网膜病变患者眼部检查像 1A示彩色眼底像，黄斑区颜色灰暗（橙箭），周边可见黄白色病灶（黄箭）；1B示红外眼底像，黄斑区不规则“楔形”暗区（橙箭），可见“月牙状”中央强反射（黄箭），周边弱反射区；1C示光相干断层扫描像，黄斑区外核层、外丛状层强反射条带（橙箭），黄斑鼻侧神经纤维层、内丛状层、内核层强反射信号（黄箭），部分仅为内核层强反射（黄星）
图2
新型冠状病毒感染相关急性黄斑神经视网膜病变患者眼部检查像 2A示彩色眼底像，黄斑区颜色灰暗（橙箭），周边可见黄白色病灶（黄箭）；2B示红外眼底像，黄斑区不规则“楔形”暗区（橙箭），血管弓区弱反射（黄箭）；2C示光相干断层扫描像，黄斑区外核层、外丛状层强反射条带（橙箭），血管弓旁病灶对应处为神经纤维层和内丛状层强反射（黄箭）
PLR 3例6只眼，眼底彩色照相检查，后极部和（或）视盘周围可见Purtscher斑，周边视网膜未见异常（图3A）；IR检查，病灶中央呈强反射，周边弱反射（图3B）；OCT检查，与Purtscher斑对应处视网膜神经纤维层明显增厚和反射增强（图3C）。3例6只眼中，合并AMN 4只眼；合并PAMM、黄斑水肿 1只眼。后者眼底彩色照相检查，视盘周围可见多处棉绒斑和线性纤维状出血，黄斑区上方可见边界模糊的灰黄色病灶（图4A）；IR检查，黄斑区上方灰黄色病灶对应处呈弱反射（图4B）；OCT检查，黄斑区上方灰黄色病灶对应处内丛状层、内核层呈强反射（图4C）。
图3
新型冠状病毒感染（COVID-19）相关Purtscher样视网膜病变患者右眼眼部检查像 患者女，26岁。COVID-19后发热1 d双眼视力下降，7 d后就诊。3A示彩色眼底像，视网膜Purtscher斑（白箭）；3B示红外眼底像，Purtscher斑中央呈强反射，周边弱反射（白箭）；3C示光相干断层扫描像，Purtscher斑对应处局灶性神经纤维层增厚，反射增强（白箭）
图4
新型冠状病毒感染（COVID-19）相关Purtscher样视网膜病变患者左眼眼部检查像 患者女，24岁。COVID-19后发热当日双眼视力下降，5 d后就诊。4A示彩色眼底像，视网膜Purtscher斑，视盘周围多处棉绒斑和线性纤维状出血（橙箭），黄斑上方可见边界模糊的灰黄色病灶（白箭）；4B示红外眼底像，灰黄色病灶对应处呈弱反射；4C示光相干断层扫描像，黄斑区视网膜内多发小囊腔和视网膜下液性暗区（绿箭），黄斑区上方灰黄色病灶对应处视网膜内丛状层、内核层呈强反射（白箭）
CRVO 2例4只眼，其中可见玻璃体细胞、视盘水肿、视网膜多发浆液性脱离1例2只眼；可见视网膜“火焰状”、点状出血和不典型棉绒斑1例2只眼，其中1只眼可见黄斑水肿、后极部和血管弓外多灶性浆液性视网膜脱离（图5A）。IR检查，后极部和血管弓外见多灶性浆液性视网膜脱离对应处椭圆形暗区（图5B）；黄斑区和视盘周围可见视网膜下液性暗区，伴视网膜层间囊样改变，玻璃体腔见细胞（图5C，5D）。呈不典型棉绒斑的2只眼为1例患者，其发热当日收缩压200 mm Hg（1 mm Hg= 0.133 kPa），不排除COVID-19相关急性高血压性视网膜病变合并视盘水肿。
图5
新型冠状病毒感染（COVID-19）相关视网膜中央静脉阻塞患者左眼眼部检查像 患者女，36岁。COVID-19后发热1 d双眼视力下降，5 d后就诊。5A示彩色眼底像，玻璃体细胞（+++），视网膜“火焰状”、点状出血和棉绒斑，后极部和血管弓外见多灶性浆液性视网膜脱离（橙箭）；5B示红外眼底像，后极部和血管弓外多灶性浆液性视网膜脱离对应处椭圆形暗区（橙箭）；5C、5D示光相干断层扫描像，黄斑区和视盘周围可见神经层下液性暗区（橙箭），伴视网膜层间囊样改变，玻璃体腔见细胞
COVID-19恢复期行D-二聚体检查的3例，结果均为阴性。
3 讨论
本组患者多为年轻女性，中位年龄26岁，既往无高血压、糖尿病等全身系统性基础疾病。眼部主要临床症状为视力下降、中心或旁中心的视野暗点。部分患者主诉单眼出现症状，检查后发现均为双眼病变。COVID-19相关眼底病变的表现多样，主要包括视网膜出血点、棉绒斑、PLR等视网膜微血管相关病变；AMN患者5例，可能与黄斑病变导致视力下降或出现中心暗点，患者及时发现就诊有关。值得注意的是，同一患者眼底可出现不同类型病灶，如AMN伴棉绒斑、PLR伴PAMM等，均为眼底不同层的微血管损伤，2例患者严重黄斑水肿反映了合并神经视网膜的组织损伤。1例患者眼底合并多种病变，结合患者发热当时收缩压高达200 mm Hg的现象，亦不能除外急性高血压性视网膜病变。
2020年即有学者报道COVID-19相关视网膜微血管异常，包括棉绒斑、视网膜内出血和血管扩张等，OCT显示为内丛状层和神经节细胞层区域的强反射病变[2-4]，但其病理机制未作深入探究。其后陆续有文献报道PLR、视网膜静脉阻塞、视神经视网膜炎等COVID-19相关视网膜病变[4-6]。目前已有关于AMN合并PAMM、视网膜中央动脉阻塞合并PAMM等多发视网膜病变的个案报道[7-8]。本组COVID-19相关眼底病变患眼的特点为同时存在多种病变，如AMN合并PAMM、PLR合并PAMM等。
棉绒斑为视网膜浅层缺血性体征，是视网膜毛细血管前小动脉阻塞导致的神经纤维层缺血性梗死。其在系统性血管性疾病有提示意义，尤其在糖尿病视网膜病变（DR），棉绒斑属于“哨兵病变”[4]。PLR表现为视盘周围多发的Purtscher斑，合并棉绒斑、视网膜出血和视盘肿胀等病变。Purtscher斑较大，边界较棉绒斑清晰，常伴有纤维状出血点[3]。AMN是位于视网膜外核层、外丛状层，直径大于100 μm的强反射病灶，多继发于病毒感染如登革热、贫血、溃疡性结肠炎、血小板减少症；其可能的病理机制为毛细血管通透性增加，免疫复合物沉积引起的毛细血管前小动脉闭塞。研究显示，AMN病灶对应的脉络膜毛细血管密度降低[9-10]。PAMM是位于视网膜内核层的带状或斑块状强反射病灶，可发生在广泛的视网膜血管疾病中，如镰状细胞危象、PLR、闭塞性视网膜血管炎、高血压性视网膜病变[11]。有报道COVID-19患者眼底视网膜中央动脉阻塞合并PAMM，推测为视网膜深层毛细血管层的栓塞[7]。CRVO的静脉栓子可能位于视盘筛板后[12]。
COVID-19相关视网膜微血管、血管栓塞性病变和炎症性病变，目前有两种机制假设可解释其造成的血管损伤，高凝状态和炎症反应导致的弥散性血管内凝血[13]。文献报道，因COVID-19死亡患者的视网膜中存在SARS-CoV-2[14]。病毒通过血管紧张素转化酶2（ACE2）受体与内皮细胞作用，导致血管紧张素Ⅱ增加，促进血小板和白细胞黏附进而促进血管收缩和血栓形成，内皮细胞失去抗血液凝固作用。ACE2受体存在于视网膜神经节细胞层、内丛状层、内核层、光感受器细胞外节及毛细血管内皮细胞[15]。据报道，61%的视网膜血管阻塞患者存在D-二聚体升高现象，而其中又有62%的患者被诊断为无症状或轻度COVID-19疾病[16]。
促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6也在血管内皮功能障碍和血栓形成中起作用。过度炎症进一步导致内皮损伤，促炎基因表达、募集炎症细胞，导致微血管系统受损[17-18]。因COVID-19相关疾病死亡的4例患者，其双眼扩张的脉络膜毛细血管管腔和内膜细胞中存在单核细胞和中性粒细胞等炎症细胞[19]。
本研究存在的不足是纳入样本量少，仅3例患者进行D-二聚体检查且在COVID-19恢复期，结果均为阴性。对COVID-19患者进行眼底检查可发现无症状的视网膜体征，必要时进行凝血功能实验室检测，及时进行抗凝治疗可能会预防疾病发展为重症。
严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 型（SARS-CoV-2）主要攻击呼吸道系统，同时可累及全身不同器官，引起多种血管栓塞性相关严重并发症[1]。视网膜是全身微血管系统的一个可视窗口，通过光相干断层扫描（OCT）等眼底多模式影像检查可了解视网膜不同层面的病变。我们回顾分析了一组由SARS-CoV-2引起的新型冠状病毒感染（COVID-19）后0～2 d出现眼部症状患者的临床表现和多模式影像特征。现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性病例研究。本研究经厦门大学附属厦门眼科中心伦理委员会审核（批准号：XMYKZX-KY-2023-002）；遵循《赫尔辛基宣言》原则，所有患者均获知情同意。
2022年12月10日至2023年1月20日在厦门大学附属厦门眼科中心临床确诊的COVID-19相关眼底病变患者10例20只眼纳入本研究。患者中，男性1例，女性9例；均为双眼发病。年龄17～49岁，中位年龄26岁。确诊COVID-19至出现眼部症状的时间为0～2 d；出现眼部症状至就诊的时间为1～14 d。均主述单眼或双眼视力下降或旁中心暗点。
纳入标准：（1）SARS-CoV-2核酸或抗原检测阳性；（2）均主诉COVID-19后出现发热伴视力下降或视物模糊；（3）既往无眼科疾病史。排除标准：有高血压、糖尿病、凝血功能障碍等全身疾病。急性黄斑神经视网膜病变（AMN）诊断标准：红外眼底照相（IR）显示黄斑旁“楔形”暗区；OCT表现为外核层和外丛状层的强反射[2]。急性旁中心中层黄斑病变（PAMM）诊断标准：OCT表现内核层带状或斑块状强反射[2]。Purtscher样视网膜病变（PLR）诊断标准：包含有Purtscher 斑、棉绒斑、视网膜出血和视盘肿胀等病变，其中Purtscher斑定义为视网膜小动脉和小静脉间的白色病灶[3]。
患眼均行最佳矫正视力（BCVA）、眼压、裂隙灯显微镜、眼底彩色照相、IR、OCT检查。就诊期间行血清D-二聚体检查3例。患眼BCVA 0.05～1.0，中位数0.4；眼压及眼前节检查未见明显异常。AMN 5例10只眼；PLR 3例6只眼；视网膜中央静脉阻塞（CRVO）2例4只眼。
观察分析患眼眼底影像特征。
2 结果
20只眼中，AMN 10只眼，PLR 6只眼，CRVO 4只眼。
AMN 10只眼，眼底彩色照相检查，黄斑区中心凹或旁中心凹黄白色“楔形”病灶，其中合并血管弓旁棉绒斑和视盘颞侧PAMM 2只眼；IR检查，黄斑区中心凹或旁中心凹不规则弱反射；OCT检查，黄斑区外核层、外丛状层强反射，合并视网膜神经纤维层和神经节细胞层呈丘性隆起的均匀致密强反射，其中神经纤维层、内丛状层、内核层强反射1只眼，不排除为棉绒斑合并PAMM（图1，2）。
图1
新型冠状病毒感染相关急性黄斑神经视网膜病变患者眼部检查像 1A示彩色眼底像，黄斑区颜色灰暗（橙箭），周边可见黄白色病灶（黄箭）；1B示红外眼底像，黄斑区不规则“楔形”暗区（橙箭），可见“月牙状”中央强反射（黄箭），周边弱反射区；1C示光相干断层扫描像，黄斑区外核层、外丛状层强反射条带（橙箭），黄斑鼻侧神经纤维层、内丛状层、内核层强反射信号（黄箭），部分仅为内核层强反射（黄星）
图2
新型冠状病毒感染相关急性黄斑神经视网膜病变患者眼部检查像 2A示彩色眼底像，黄斑区颜色灰暗（橙箭），周边可见黄白色病灶（黄箭）；2B示红外眼底像，黄斑区不规则“楔形”暗区（橙箭），血管弓区弱反射（黄箭）；2C示光相干断层扫描像，黄斑区外核层、外丛状层强反射条带（橙箭），血管弓旁病灶对应处为神经纤维层和内丛状层强反射（黄箭）
PLR 3例6只眼，眼底彩色照相检查，后极部和（或）视盘周围可见Purtscher斑，周边视网膜未见异常（图3A）；IR检查，病灶中央呈强反射，周边弱反射（图3B）；OCT检查，与Purtscher斑对应处视网膜神经纤维层明显增厚和反射增强（图3C）。3例6只眼中，合并AMN 4只眼；合并PAMM、黄斑水肿 1只眼。后者眼底彩色照相检查，视盘周围可见多处棉绒斑和线性纤维状出血，黄斑区上方可见边界模糊的灰黄色病灶（图4A）；IR检查，黄斑区上方灰黄色病灶对应处呈弱反射（图4B）；OCT检查，黄斑区上方灰黄色病灶对应处内丛状层、内核层呈强反射（图4C）。
图3
新型冠状病毒感染（COVID-19）相关Purtscher样视网膜病变患者右眼眼部检查像 患者女，26岁。COVID-19后发热1 d双眼视力下降，7 d后就诊。3A示彩色眼底像，视网膜Purtscher斑（白箭）；3B示红外眼底像，Purtscher斑中央呈强反射，周边弱反射（白箭）；3C示光相干断层扫描像，Purtscher斑对应处局灶性神经纤维层增厚，反射增强（白箭）
图4
新型冠状病毒感染（COVID-19）相关Purtscher样视网膜病变患者左眼眼部检查像 患者女，24岁。COVID-19后发热当日双眼视力下降，5 d后就诊。4A示彩色眼底像，视网膜Purtscher斑，视盘周围多处棉绒斑和线性纤维状出血（橙箭），黄斑上方可见边界模糊的灰黄色病灶（白箭）；4B示红外眼底像，灰黄色病灶对应处呈弱反射；4C示光相干断层扫描像，黄斑区视网膜内多发小囊腔和视网膜下液性暗区（绿箭），黄斑区上方灰黄色病灶对应处视网膜内丛状层、内核层呈强反射（白箭）
CRVO 2例4只眼，其中可见玻璃体细胞、视盘水肿、视网膜多发浆液性脱离1例2只眼；可见视网膜“火焰状”、点状出血和不典型棉绒斑1例2只眼，其中1只眼可见黄斑水肿、后极部和血管弓外多灶性浆液性视网膜脱离（图5A）。IR检查，后极部和血管弓外见多灶性浆液性视网膜脱离对应处椭圆形暗区（图5B）；黄斑区和视盘周围可见视网膜下液性暗区，伴视网膜层间囊样改变，玻璃体腔见细胞（图5C，5D）。呈不典型棉绒斑的2只眼为1例患者，其发热当日收缩压200 mm Hg（1 mm Hg= 0.133 kPa），不排除COVID-19相关急性高血压性视网膜病变合并视盘水肿。
图5
新型冠状病毒感染（COVID-19）相关视网膜中央静脉阻塞患者左眼眼部检查像 患者女，36岁。COVID-19后发热1 d双眼视力下降，5 d后就诊。5A示彩色眼底像，玻璃体细胞（+++），视网膜“火焰状”、点状出血和棉绒斑，后极部和血管弓外见多灶性浆液性视网膜脱离（橙箭）；5B示红外眼底像，后极部和血管弓外多灶性浆液性视网膜脱离对应处椭圆形暗区（橙箭）；5C、5D示光相干断层扫描像，黄斑区和视盘周围可见神经层下液性暗区（橙箭），伴视网膜层间囊样改变，玻璃体腔见细胞
COVID-19恢复期行D-二聚体检查的3例，结果均为阴性。
3 讨论
本组患者多为年轻女性，中位年龄26岁，既往无高血压、糖尿病等全身系统性基础疾病。眼部主要临床症状为视力下降、中心或旁中心的视野暗点。部分患者主诉单眼出现症状，检查后发现均为双眼病变。COVID-19相关眼底病变的表现多样，主要包括视网膜出血点、棉绒斑、PLR等视网膜微血管相关病变；AMN患者5例，可能与黄斑病变导致视力下降或出现中心暗点，患者及时发现就诊有关。值得注意的是，同一患者眼底可出现不同类型病灶，如AMN伴棉绒斑、PLR伴PAMM等，均为眼底不同层的微血管损伤，2例患者严重黄斑水肿反映了合并神经视网膜的组织损伤。1例患者眼底合并多种病变，结合患者发热当时收缩压高达200 mm Hg的现象，亦不能除外急性高血压性视网膜病变。
2020年即有学者报道COVID-19相关视网膜微血管异常，包括棉绒斑、视网膜内出血和血管扩张等，OCT显示为内丛状层和神经节细胞层区域的强反射病变[2-4]，但其病理机制未作深入探究。其后陆续有文献报道PLR、视网膜静脉阻塞、视神经视网膜炎等COVID-19相关视网膜病变[4-6]。目前已有关于AMN合并PAMM、视网膜中央动脉阻塞合并PAMM等多发视网膜病变的个案报道[7-8]。本组COVID-19相关眼底病变患眼的特点为同时存在多种病变，如AMN合并PAMM、PLR合并PAMM等。
棉绒斑为视网膜浅层缺血性体征，是视网膜毛细血管前小动脉阻塞导致的神经纤维层缺血性梗死。其在系统性血管性疾病有提示意义，尤其在糖尿病视网膜病变（DR），棉绒斑属于“哨兵病变”[4]。PLR表现为视盘周围多发的Purtscher斑，合并棉绒斑、视网膜出血和视盘肿胀等病变。Purtscher斑较大，边界较棉绒斑清晰，常伴有纤维状出血点[3]。AMN是位于视网膜外核层、外丛状层，直径大于100 μm的强反射病灶，多继发于病毒感染如登革热、贫血、溃疡性结肠炎、血小板减少症；其可能的病理机制为毛细血管通透性增加，免疫复合物沉积引起的毛细血管前小动脉闭塞。研究显示，AMN病灶对应的脉络膜毛细血管密度降低[9-10]。PAMM是位于视网膜内核层的带状或斑块状强反射病灶，可发生在广泛的视网膜血管疾病中，如镰状细胞危象、PLR、闭塞性视网膜血管炎、高血压性视网膜病变[11]。有报道COVID-19患者眼底视网膜中央动脉阻塞合并PAMM，推测为视网膜深层毛细血管层的栓塞[7]。CRVO的静脉栓子可能位于视盘筛板后[12]。
COVID-19相关视网膜微血管、血管栓塞性病变和炎症性病变，目前有两种机制假设可解释其造成的血管损伤，高凝状态和炎症反应导致的弥散性血管内凝血[13]。文献报道，因COVID-19死亡患者的视网膜中存在SARS-CoV-2[14]。病毒通过血管紧张素转化酶2（ACE2）受体与内皮细胞作用，导致血管紧张素Ⅱ增加，促进血小板和白细胞黏附进而促进血管收缩和血栓形成，内皮细胞失去抗血液凝固作用。ACE2受体存在于视网膜神经节细胞层、内丛状层、内核层、光感受器细胞外节及毛细血管内皮细胞[15]。据报道，61%的视网膜血管阻塞患者存在D-二聚体升高现象，而其中又有62%的患者被诊断为无症状或轻度COVID-19疾病[16]。
促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6也在血管内皮功能障碍和血栓形成中起作用。过度炎症进一步导致内皮损伤，促炎基因表达、募集炎症细胞，导致微血管系统受损[17-18]。因COVID-19相关疾病死亡的4例患者，其双眼扩张的脉络膜毛细血管管腔和内膜细胞中存在单核细胞和中性粒细胞等炎症细胞[19]。
本研究存在的不足是纳入样本量少，仅3例患者进行D-二聚体检查且在COVID-19恢复期，结果均为阴性。对COVID-19患者进行眼底检查可发现无症状的视网膜体征，必要时进行凝血功能实验室检测，及时进行抗凝治疗可能会预防疾病发展为重症。
