引用本文： 周钟强, 魏圆梦, 唐贺, 彭海鹰, 史平玲, 李冠峰, 李苗. Alström综合征家系ALMS1基因变异分析. 中华眼底病杂志, 2023, 39(7): 538-543. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20230222-00136 复制
Alström综合征（ALMS）是一种由ALSM1基因变异所致并累及多系统的临床罕见常染色体隐性遗传病[1-3]。其临床表现多样，包括锥杆细胞营养不良、严重视力损伤、眼球震颤、儿童期肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病、感音神经性听力损失、高甘油三酯血症、扩张性心肌病、进行性肝肾功能不全、多器官纤维化等[1-3]。虽然ALMS是一种单基因疾病，但其致病的变异却非常多，截止到2021年4月（此后未再更新），人类基因变异数据库（HGMD）已收录387个变异。此后又有数个新发变异被报道[4-10]。我们采用全外显子测序对2个汉族ALMS家系进行检测，在ALMS1基因发现2个新的致病变异。现将研究结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性临床研究。本研究通过河南省立眼科医院伦理委员会审批[批文号：HNEECKY-2019（15号）]；严格遵循《赫尔辛基宣言》原则；所有受试者及未成年监护人均获知情并签署书面知情同意书。
2020年8月至2021年12月于河南省立眼科医院就诊的2个ALMS家系的2例患者（先证者）及其家系成员5名纳入本研究。患者分别来自2个无血缘关系家系（图1），均为汉族。详细询问病史和家族史，并行最佳矫正视力（BCVA）、屈光度、裂隙灯显微镜联合前置镜、眼底彩色照相、色觉、频域光相干断层扫描（OCT）、全视野视网膜电图（ff-ERG）检查。患者均符合ALMS临床诊断标准[11]。
图1
Alström综合征家系图 1A、1B分别示家系1、2。□：正常男性；○：正常女性；↗：先证者；M1：c.468dupT（p.H156fs）；M2：c.10819C>T（p.R3607X）；M3：c.2296_2299del（p.Ser766Lysfs*13）；M4：c.10831_10832del（p.Arg3611Alafs*6）
采用日本Canon公司CR-2 AF免散瞳眼底照相机和英国欧堡P200T激光扫描检眼镜行眼底照相；采用美国Optovue公司RTVue XR100-2 OCT仪和德国海德堡公司Spectralis OCT仪行OCT检查；采用德国Roland公司RETI-Port 21眼电生理仪和法国Metrovision公司MonPack ONE眼电生理系统行ff-ERG检查。
采集患者及其家系成员外周静脉血5 ml，DNA提取试剂盒提取全基因组DNA。检验合格的DNA，通过Illumina HiSeq高通量测序平台进行全外显子测序，99%以上测序深度超过20×。测序结果应用Burrows-Wheeler Alignment Tool整理后与人基因组进行比对，使用GATK4消除假阳性、校正质量值并检测和过滤单核苷酸多态性（SNP）和插入缺失标记结果。在外显子组聚集联盟（ExAC）数据库（http://exac.broadinstitute.org/）、dbSNP数据库（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/）、千人基因组计划数据库（http://www.1000genomes.org/）、人群基因频率数据库（gnomAD，https://gnomad.broadinstitute.org/）中查看变异在正常人群中的等位基因频率，筛选出等位基因频率小于1%的变异；根据ClinVar数据库、HGMD及人类孟德尔遗传在线数据库（OMIM数据库）查找变异位点的收录情况。应用Mutation Taster软件（http://www.mutationtaster.org/）预测氨基酸突变对蛋白功能的影响。参考OMIM、HGMD、ClinVar等数据库对致病变异的异位点进行评估。对发现的致病变异位点进行Sanger测序检验。对数据的分析解读参考美国医学遗传学和基因组学学院（ACMG）相关指南[12]。
2 结果
家系1先证者（Ⅱ1），男，初诊年龄4岁7个月。双眼自幼畏光伴视力低下，否认夜盲等症状。3月龄时因“心内膜弹力纤维增生症、心功能不全、心肌受损、肝功能受损、左侧腹股沟疝”于武汉某妇幼儿童专科医院住院治疗；4月龄时因“心内膜弹力纤维增生症、重症心肌炎？心功能不全、急性上呼吸道感染”于北京某儿童医院住院治疗。外院心脏超声检查，提示左室心内膜回声增强，左室扩大并收缩功能减低，二尖瓣轻-中度关闭不全。初诊眼科检查，BCVA：右眼0.4（－2.75 DS/－2.50 DC×180°），左眼0.2（－2.00 DS/－2.75 DC×180°）。双眼红、绿色均不能辨认。双眼均为中心凹注视；未见明显眼球震颤。双眼眼前节、眼底检查未见明显异常。OCT检查，双眼黄斑区椭圆体带及嵌合体带模糊、欠清晰（图2）。ff-ERG检查，双眼视锥系统明显受损，视杆系统轻度受损（图3）。7岁1个月复诊时眼科检查，BCVA：右眼0.15（－4.00 DS/－2.50 DC×180°），左眼0.1（－4.50 DS/－3.50 DC×175°）。双眼红、绿色均不能辨认。双眼均为中心凹注视；未见明显眼球震颤。双眼眼前节未见明显异常。双眼视网膜平伏，周边大量色素沉着，黄斑中心凹反光不清（图4）。扫频源OCT检查，双眼黄斑区表现与初诊时无明显差异。先证者父亲（Ⅰ1）、母亲（Ⅰ2）眼部及全身检查均未见明显异常。
图2
Alström综合征家系1先证者（Ⅱ1）初诊右眼光相干断层扫描像 左图为扫描方向和部位，右图为检查结果。黄斑区椭圆体带及嵌合体带模糊、欠清晰
图3
Alström综合征家系1先证者（Ⅱ1）初诊时全视野视网膜电图像 绿色波形为右眼，蓝色波形为左眼。双眼暗适应0.01 b波振幅轻度降低，3.0、10.0 a、b波振幅正常；暗适应振荡电位无明确波形；明适应3.0 a、b波振幅严重降低，闪烁光反应振幅严重降低
图4
Alström综合征家系1先证者（Ⅱ1）复诊时右眼彩色眼底像 视盘颜色正常、边界清楚，视网膜动脉未见明显变细、静脉未见明显纡曲，视网膜平伏，周边视网膜色素沉着，黄斑中心凹反光不清
家系2先证者（Ⅱ2），女，12岁。双眼自幼畏光伴视力低下。否认夜盲等症状。心脏彩色多普勒超声检查，提示心内大体结构及左心功能未见明显异常；听力检查，提示双耳高频听力损伤下降，存在感音神经性耳聋。眼科检查，BCVA：右眼数指/1 m（+9.50 DS/－1.00 DC×75°），左眼手动/40 cm（+10.50 DS/－1.50 DC×180°）。双眼红、绿色均不能辨认。不能固视，明显水平眼球震颤。双眼眼前节未见明显异常。双眼视网膜平伏，大量色素沉着，黄斑中心凹反光不清（图5A）。OCT检查，双眼视网膜前膜，神经视网膜外层结构紊乱并变薄，累及黄斑中心凹，视网膜色素上皮粗糙；右眼同时可见神经视网膜点状中强反射信号，局部脉络膜反射信号增强，伴光衰减（图5B）。ff-ERG检查，双眼视锥视杆细胞严重受损（图6A～6E）。先证者父亲（Ⅰ1）、母亲（Ⅰ2）、兄长（Ⅱ1）眼部及全身检查均未见明显异常。
图5
家系2先证者（Ⅱ2）左眼彩色眼底、光相干断层扫描（OCT）像 5A示彩色眼底像，视盘颜色正常、边界欠清楚，视网膜动脉未见明显变细、静脉未见明显纡曲，视网膜平伏，大量色素沉着，黄斑中心凹反光不清。5B为OCT像，左图为扫描方向和部位，右图为检查结果。视网膜前膜，神经视网膜外层结构紊乱并变薄，累及黄斑中心凹，视网膜色素上皮粗糙
图6
Alström综合征家系2先证者（Ⅱ2）全视野视网膜电图像 暗适应0.01、3.0、10.0均无明确波形，暗适应3.0振荡电位无明确波形；明适应3.0无明确波形；明适应3.0闪烁光反应无明确波形
基因检测结果显示，家系1、2的ALMS1基因分别发现2个可能致病的变异和致病的变异（表1）。家系1的2个变异为c.468dupT（p.H156fs）（M1）、c.10819C>T（p.R3607X）（M2），分别为移码变异和无义变异（PVS1），在ExAC等数据库中均未见收录（PM2），其中无义变异c.10819C>T通过核酸保守性预测为保守区域GERP++（5.66，Conserved）（PP3）。根据ACMG指南评估，c.468dupT为可能致病（PVS1+PM2），c.10819C>T为致病的无义变异（PVS1+PM2+PP3）。家系2的2个变异分别为c.2296_2299del（p.Ser766Lysfs*13）（M3）、c.10831_10832del（p.Arg3611Alafs*6）（M4），均为移码变异（PVS1），在ExAC等数据库中均未见收录（PM2），其中M4经家系验证属于在反式（in trans）位置检测到的致病性或疑似致病性变异（PM3）。根据ACMG指南评估，M3为可能致病（PVS1+PM2），M4为致病的移码变异（PVS1+PM2+PM3）。2个家系中先证者均为复合杂合变异（图7），其中家系1的2个变异为新发变异，既往未见文献报道（表1）。
表1
Alström综合征家系的分子遗传学特点
图7
Alström综合征家系基因测序图 7A示家系1，先证者（Ⅱ1）携带ALSM1基因c.468dupT（M1）移码变异和c.10819C>T（M2）无义变异（红箭）；其父亲（Ⅰ1）、母亲（Ⅰ2）分别携带M1、M2变异（红箭）。7B示家系2，先证者（Ⅱ2）携带ALSM1基因c.2296_2299del（M3）、c.10831_10832del（M4）移码变异（红箭）；其父亲（Ⅰ1）、母亲（Ⅰ2）分别携带M3、M4变异（红箭），其兄长（Ⅱ1）该位点不存在变异（红箭）
3 讨论
本研究通过对2个ALMS家系的研究，确定家系1患者的ALMS1基因存在2个新发基因变异，即M1、M2。
本研究2例先证者均以畏光伴视力下降就诊于我院门诊。我们首先通过裂隙灯显微镜联合前置镜、验光及眼位检查将引起该症状的三大可能原因排除[13]，进而将诊断范围缩小到视锥系统本身病变的疾病。又根据患者既往的病史及相关系统辅助检查（心脏超声及听力检查）将锥杆细胞营养不良排除，进而将诊断锁定为纤毛疾病。最终通过详细眼部及全身病史采集、既往就诊史、眼部及全身查体（全身查体未见多指、多趾等表现）及基因检测结果，将患者诊断为ALMS。因此，对于畏光合并视力低下患者，我们建议除常规眼部病史询问、眼部检查及部分必要的辅助检查外，应重视全身病史的采集及根据需要进行全身体格检查。
ALMS1基因位于常染色体2p13.1，包含23个外显子，编码4 169个氨基酸组成的、相对分子质量为461.2×103的蛋白质[11]。有研究表明，ALMS1基因广泛表达于细胞质、细胞骨架、微管组织中心、细胞中心体以及纤毛基底部；在细胞内物质运输、细胞周期调控、纤毛细胞信号通路调节、维持纤毛细胞功能和结构稳定、细胞分化以及能量代谢平衡中起重要作用[14]；对转铁蛋白内质体的运输、葡萄糖转运蛋白4型的运输以及脂肪形成等生物过程均有影响[15]。且ALMS1分子及其所介导的Notch信号通路在ALMS发生和发展的过程中发挥着非常关键的作用[14]。细胞敲除实验表明，ALMS1基因缺失会导致Notch受体在次级内体的聚集[15]。Notch信号通路的过度激活会导致一系列的影响，包括延长新生心肌细胞的增生期和恶化肝脏中胰岛素的选择性抵抗，这些影响均与ALMS的发病机制相关[2, 16]。本研究检测到在ALSM1基因的第3、8、16号外显子发生的4个变异最终都造成蛋白质翻译提前终止，不能形成完整的蛋白质产物，这将对蛋白质功能产生极大影响。虽然ACMG评级仅将同样位于第16号外显子的M2和M4评为“致病的变异”，但是M1和M3分别位于第3、8号外显子，蛋白质翻译终止较M2和M4更早，形成的蛋白质产物更不完整，因此我们认为M1和M3更有可能具有致病性，并将在后续研究中验证这一推测。
本研究的优势在于通过详细临床研究，发现了2个ALMS家系，临床工作中，该类患者常被误诊为视锥细胞营养不良、单纯锥杆细胞营养不良或全色盲。本研究发现了2个新的变异位点，扩大了已报道基因的变异谱，对更深入了解ALMS的发病机制提供了一定帮助。然而，本研究尚存在以下不足：（1）仅2个家系的2代家族成员的核心家系，因此研究的外推性欠佳；（2）仅核心家系成员进行了检测，未对其他家系成员进行研究，因此不能确认上述新的变异位点分别来源于整个家系的具体家族成员。
经过几十年的基因测序发展，越来越多的致病基因变异被鉴定出来，遗传性眼病的诊断和治疗得到了长足的发展。ALMS是一种累及眼及全身多系统的罕见病，轻症患者容易被眼科和（或）内科医生漏诊及误诊，因此详细的全身体格检查、眼部检查及基因检查对患者的诊断、生活指导及后续的遗传咨询必不可少。虽然目前没有有效的病因治疗手段，但随着基因治疗的发展，在不久的将来，该病可能得到更好的治疗。
Alström综合征（ALMS）是一种由ALSM1基因变异所致并累及多系统的临床罕见常染色体隐性遗传病[1-3]。其临床表现多样，包括锥杆细胞营养不良、严重视力损伤、眼球震颤、儿童期肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病、感音神经性听力损失、高甘油三酯血症、扩张性心肌病、进行性肝肾功能不全、多器官纤维化等[1-3]。虽然ALMS是一种单基因疾病，但其致病的变异却非常多，截止到2021年4月（此后未再更新），人类基因变异数据库（HGMD）已收录387个变异。此后又有数个新发变异被报道[4-10]。我们采用全外显子测序对2个汉族ALMS家系进行检测，在ALMS1基因发现2个新的致病变异。现将研究结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性临床研究。本研究通过河南省立眼科医院伦理委员会审批[批文号：HNEECKY-2019（15号）]；严格遵循《赫尔辛基宣言》原则；所有受试者及未成年监护人均获知情并签署书面知情同意书。
2020年8月至2021年12月于河南省立眼科医院就诊的2个ALMS家系的2例患者（先证者）及其家系成员5名纳入本研究。患者分别来自2个无血缘关系家系（图1），均为汉族。详细询问病史和家族史，并行最佳矫正视力（BCVA）、屈光度、裂隙灯显微镜联合前置镜、眼底彩色照相、色觉、频域光相干断层扫描（OCT）、全视野视网膜电图（ff-ERG）检查。患者均符合ALMS临床诊断标准[11]。
图1
Alström综合征家系图 1A、1B分别示家系1、2。□：正常男性；○：正常女性；↗：先证者；M1：c.468dupT（p.H156fs）；M2：c.10819C>T（p.R3607X）；M3：c.2296_2299del（p.Ser766Lysfs*13）；M4：c.10831_10832del（p.Arg3611Alafs*6）
采用日本Canon公司CR-2 AF免散瞳眼底照相机和英国欧堡P200T激光扫描检眼镜行眼底照相；采用美国Optovue公司RTVue XR100-2 OCT仪和德国海德堡公司Spectralis OCT仪行OCT检查；采用德国Roland公司RETI-Port 21眼电生理仪和法国Metrovision公司MonPack ONE眼电生理系统行ff-ERG检查。
采集患者及其家系成员外周静脉血5 ml，DNA提取试剂盒提取全基因组DNA。检验合格的DNA，通过Illumina HiSeq高通量测序平台进行全外显子测序，99%以上测序深度超过20×。测序结果应用Burrows-Wheeler Alignment Tool整理后与人基因组进行比对，使用GATK4消除假阳性、校正质量值并检测和过滤单核苷酸多态性（SNP）和插入缺失标记结果。在外显子组聚集联盟（ExAC）数据库（http://exac.broadinstitute.org/）、dbSNP数据库（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/）、千人基因组计划数据库（http://www.1000genomes.org/）、人群基因频率数据库（gnomAD，https://gnomad.broadinstitute.org/）中查看变异在正常人群中的等位基因频率，筛选出等位基因频率小于1%的变异；根据ClinVar数据库、HGMD及人类孟德尔遗传在线数据库（OMIM数据库）查找变异位点的收录情况。应用Mutation Taster软件（http://www.mutationtaster.org/）预测氨基酸突变对蛋白功能的影响。参考OMIM、HGMD、ClinVar等数据库对致病变异的异位点进行评估。对发现的致病变异位点进行Sanger测序检验。对数据的分析解读参考美国医学遗传学和基因组学学院（ACMG）相关指南[12]。
2 结果
家系1先证者（Ⅱ1），男，初诊年龄4岁7个月。双眼自幼畏光伴视力低下，否认夜盲等症状。3月龄时因“心内膜弹力纤维增生症、心功能不全、心肌受损、肝功能受损、左侧腹股沟疝”于武汉某妇幼儿童专科医院住院治疗；4月龄时因“心内膜弹力纤维增生症、重症心肌炎？心功能不全、急性上呼吸道感染”于北京某儿童医院住院治疗。外院心脏超声检查，提示左室心内膜回声增强，左室扩大并收缩功能减低，二尖瓣轻-中度关闭不全。初诊眼科检查，BCVA：右眼0.4（－2.75 DS/－2.50 DC×180°），左眼0.2（－2.00 DS/－2.75 DC×180°）。双眼红、绿色均不能辨认。双眼均为中心凹注视；未见明显眼球震颤。双眼眼前节、眼底检查未见明显异常。OCT检查，双眼黄斑区椭圆体带及嵌合体带模糊、欠清晰（图2）。ff-ERG检查，双眼视锥系统明显受损，视杆系统轻度受损（图3）。7岁1个月复诊时眼科检查，BCVA：右眼0.15（－4.00 DS/－2.50 DC×180°），左眼0.1（－4.50 DS/－3.50 DC×175°）。双眼红、绿色均不能辨认。双眼均为中心凹注视；未见明显眼球震颤。双眼眼前节未见明显异常。双眼视网膜平伏，周边大量色素沉着，黄斑中心凹反光不清（图4）。扫频源OCT检查，双眼黄斑区表现与初诊时无明显差异。先证者父亲（Ⅰ1）、母亲（Ⅰ2）眼部及全身检查均未见明显异常。
图2
Alström综合征家系1先证者（Ⅱ1）初诊右眼光相干断层扫描像 左图为扫描方向和部位，右图为检查结果。黄斑区椭圆体带及嵌合体带模糊、欠清晰
图3
Alström综合征家系1先证者（Ⅱ1）初诊时全视野视网膜电图像 绿色波形为右眼，蓝色波形为左眼。双眼暗适应0.01 b波振幅轻度降低，3.0、10.0 a、b波振幅正常；暗适应振荡电位无明确波形；明适应3.0 a、b波振幅严重降低，闪烁光反应振幅严重降低
图4
Alström综合征家系1先证者（Ⅱ1）复诊时右眼彩色眼底像 视盘颜色正常、边界清楚，视网膜动脉未见明显变细、静脉未见明显纡曲，视网膜平伏，周边视网膜色素沉着，黄斑中心凹反光不清
家系2先证者（Ⅱ2），女，12岁。双眼自幼畏光伴视力低下。否认夜盲等症状。心脏彩色多普勒超声检查，提示心内大体结构及左心功能未见明显异常；听力检查，提示双耳高频听力损伤下降，存在感音神经性耳聋。眼科检查，BCVA：右眼数指/1 m（+9.50 DS/－1.00 DC×75°），左眼手动/40 cm（+10.50 DS/－1.50 DC×180°）。双眼红、绿色均不能辨认。不能固视，明显水平眼球震颤。双眼眼前节未见明显异常。双眼视网膜平伏，大量色素沉着，黄斑中心凹反光不清（图5A）。OCT检查，双眼视网膜前膜，神经视网膜外层结构紊乱并变薄，累及黄斑中心凹，视网膜色素上皮粗糙；右眼同时可见神经视网膜点状中强反射信号，局部脉络膜反射信号增强，伴光衰减（图5B）。ff-ERG检查，双眼视锥视杆细胞严重受损（图6A～6E）。先证者父亲（Ⅰ1）、母亲（Ⅰ2）、兄长（Ⅱ1）眼部及全身检查均未见明显异常。
图5
家系2先证者（Ⅱ2）左眼彩色眼底、光相干断层扫描（OCT）像 5A示彩色眼底像，视盘颜色正常、边界欠清楚，视网膜动脉未见明显变细、静脉未见明显纡曲，视网膜平伏，大量色素沉着，黄斑中心凹反光不清。5B为OCT像，左图为扫描方向和部位，右图为检查结果。视网膜前膜，神经视网膜外层结构紊乱并变薄，累及黄斑中心凹，视网膜色素上皮粗糙
图6
Alström综合征家系2先证者（Ⅱ2）全视野视网膜电图像 暗适应0.01、3.0、10.0均无明确波形，暗适应3.0振荡电位无明确波形；明适应3.0无明确波形；明适应3.0闪烁光反应无明确波形
基因检测结果显示，家系1、2的ALMS1基因分别发现2个可能致病的变异和致病的变异（表1）。家系1的2个变异为c.468dupT（p.H156fs）（M1）、c.10819C>T（p.R3607X）（M2），分别为移码变异和无义变异（PVS1），在ExAC等数据库中均未见收录（PM2），其中无义变异c.10819C>T通过核酸保守性预测为保守区域GERP++（5.66，Conserved）（PP3）。根据ACMG指南评估，c.468dupT为可能致病（PVS1+PM2），c.10819C>T为致病的无义变异（PVS1+PM2+PP3）。家系2的2个变异分别为c.2296_2299del（p.Ser766Lysfs*13）（M3）、c.10831_10832del（p.Arg3611Alafs*6）（M4），均为移码变异（PVS1），在ExAC等数据库中均未见收录（PM2），其中M4经家系验证属于在反式（in trans）位置检测到的致病性或疑似致病性变异（PM3）。根据ACMG指南评估，M3为可能致病（PVS1+PM2），M4为致病的移码变异（PVS1+PM2+PM3）。2个家系中先证者均为复合杂合变异（图7），其中家系1的2个变异为新发变异，既往未见文献报道（表1）。
表1
Alström综合征家系的分子遗传学特点
图7
Alström综合征家系基因测序图 7A示家系1，先证者（Ⅱ1）携带ALSM1基因c.468dupT（M1）移码变异和c.10819C>T（M2）无义变异（红箭）；其父亲（Ⅰ1）、母亲（Ⅰ2）分别携带M1、M2变异（红箭）。7B示家系2，先证者（Ⅱ2）携带ALSM1基因c.2296_2299del（M3）、c.10831_10832del（M4）移码变异（红箭）；其父亲（Ⅰ1）、母亲（Ⅰ2）分别携带M3、M4变异（红箭），其兄长（Ⅱ1）该位点不存在变异（红箭）
3 讨论
本研究通过对2个ALMS家系的研究，确定家系1患者的ALMS1基因存在2个新发基因变异，即M1、M2。
本研究2例先证者均以畏光伴视力下降就诊于我院门诊。我们首先通过裂隙灯显微镜联合前置镜、验光及眼位检查将引起该症状的三大可能原因排除[13]，进而将诊断范围缩小到视锥系统本身病变的疾病。又根据患者既往的病史及相关系统辅助检查（心脏超声及听力检查）将锥杆细胞营养不良排除，进而将诊断锁定为纤毛疾病。最终通过详细眼部及全身病史采集、既往就诊史、眼部及全身查体（全身查体未见多指、多趾等表现）及基因检测结果，将患者诊断为ALMS。因此，对于畏光合并视力低下患者，我们建议除常规眼部病史询问、眼部检查及部分必要的辅助检查外，应重视全身病史的采集及根据需要进行全身体格检查。
ALMS1基因位于常染色体2p13.1，包含23个外显子，编码4 169个氨基酸组成的、相对分子质量为461.2×103的蛋白质[11]。有研究表明，ALMS1基因广泛表达于细胞质、细胞骨架、微管组织中心、细胞中心体以及纤毛基底部；在细胞内物质运输、细胞周期调控、纤毛细胞信号通路调节、维持纤毛细胞功能和结构稳定、细胞分化以及能量代谢平衡中起重要作用[14]；对转铁蛋白内质体的运输、葡萄糖转运蛋白4型的运输以及脂肪形成等生物过程均有影响[15]。且ALMS1分子及其所介导的Notch信号通路在ALMS发生和发展的过程中发挥着非常关键的作用[14]。细胞敲除实验表明，ALMS1基因缺失会导致Notch受体在次级内体的聚集[15]。Notch信号通路的过度激活会导致一系列的影响，包括延长新生心肌细胞的增生期和恶化肝脏中胰岛素的选择性抵抗，这些影响均与ALMS的发病机制相关[2, 16]。本研究检测到在ALSM1基因的第3、8、16号外显子发生的4个变异最终都造成蛋白质翻译提前终止，不能形成完整的蛋白质产物，这将对蛋白质功能产生极大影响。虽然ACMG评级仅将同样位于第16号外显子的M2和M4评为“致病的变异”，但是M1和M3分别位于第3、8号外显子，蛋白质翻译终止较M2和M4更早，形成的蛋白质产物更不完整，因此我们认为M1和M3更有可能具有致病性，并将在后续研究中验证这一推测。
本研究的优势在于通过详细临床研究，发现了2个ALMS家系，临床工作中，该类患者常被误诊为视锥细胞营养不良、单纯锥杆细胞营养不良或全色盲。本研究发现了2个新的变异位点，扩大了已报道基因的变异谱，对更深入了解ALMS的发病机制提供了一定帮助。然而，本研究尚存在以下不足：（1）仅2个家系的2代家族成员的核心家系，因此研究的外推性欠佳；（2）仅核心家系成员进行了检测，未对其他家系成员进行研究，因此不能确认上述新的变异位点分别来源于整个家系的具体家族成员。
经过几十年的基因测序发展，越来越多的致病基因变异被鉴定出来，遗传性眼病的诊断和治疗得到了长足的发展。ALMS是一种累及眼及全身多系统的罕见病，轻症患者容易被眼科和（或）内科医生漏诊及误诊，因此详细的全身体格检查、眼部检查及基因检查对患者的诊断、生活指导及后续的遗传咨询必不可少。虽然目前没有有效的病因治疗手段，但随着基因治疗的发展，在不久的将来，该病可能得到更好的治疗。
