黄斑前膜（ERM）是发生于黄斑区内界膜表面的无血管性纤维膜，其发病机制尚未阐明[1]。随着光相干断层扫描（OCT ）技术的引入及眼底筛查工作的推进，糖尿病患者群体中ERM的临床检出率不断提高。有学者将合并糖尿病或糖尿病视网膜病变（DR）的ERM称为糖尿病ERM（dERM）[2]。既往临床研究多关注糖尿病黄斑水肿（DME）与系统性炎症及其他全身检验结果之间的相关性，而dERM形成与全身炎症的相关性研究则鲜见报道。本研究旨在分析系统炎症及营养代谢指标与dERM发生的相关性，为临床防治提供理论借鉴。现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性病例对照研究。本研究遵循《赫尔辛基宣言》原则，并经浙江大学医学院附属金华医院伦理委员会审核 （批准号：2023-18）。
2022年3月至2023年7月于浙江大学医学院附属金华医院眼科住院行眼底筛查确诊的dERM患者81例81只眼（dERM组）纳入本研究。纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）确诊2型糖尿病；（3）首次眼底筛查时眼底照相、光相干断层扫描（OCT）检查确诊dERM。排除标准：（1）既往有玻璃体腔注射药物、玻璃体切割除手术或视网膜激光光凝治疗史；（2）6个月内有其他眼部手术史，如白内障手术等；（3）合并视网膜静脉阻塞、增生型DR等其他玻璃体视网膜疾病；（4）合并严重血液系统疾病、严重肝肾功能不全或恶性肿瘤长期使用免疫抑制剂及糖皮质激素药物者；（5）2周内有发热、全身感染及传染病者；（6）图像采集质量差，检查缺项。双眼病变者，纳入较严重眼；双眼病变相似者纳入右眼。
选取同期年龄、性别、糖尿病病程匹配的住院行眼底筛查的糖尿病患者81例81只眼作为对照组。所有患者眼底筛查双眼无dERM及DME，以右眼纳入研究。
患者均行眼底彩色照相、OCT检查以及实验室外周血中性粒细胞、淋巴细胞、血小板计数和血清白蛋白、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、尿酸、糖化血红蛋白（HbA1c）检测。留取随机尿液标本行尿微量白蛋白/尿肌酐比值（ACR）检测。参照文献[3]的方法计算系统性免疫炎症指数（SII）：SII=（
）/
。血脂异常标准[4-5]：血清TC≥5.72 mmol/L和（或）TG≥1.70 mmol/L或HDL-C＜0.90 mmol/L。高尿酸血症标准[6]：男性、女性均为血清尿酸≥420 μmol/L。
采用日本Kowa公司Nonmyd 7免散瞳眼底照相机行眼底彩色照相检查。采用德国Zeiss公司Cirrus HD-OCT 5000行OCT检查。扫描模式macular cube 512×128，扫描范围6 mm×6 mm，扫描信号≥7。设备自带分析软件获取黄斑容积系数，包括黄斑中心凹厚度（CMT）、黄斑容积、黄斑区平均厚度。ERM：玻璃体视网膜界面，黄斑区强反射膜；内层视网膜结构紊乱（DRIL）：内层视网膜各层次边界不清楚；视网膜内囊样积液（IRC）：外核层、内核层中的弱反射、囊样改变；强反射点（HRF）：任何视网膜层中边界清楚、无尾影、直径＜30 μm，信号强度与神经纤维层相近的离散分布点[7-9]（图1）。所有检查均由眼科专职特检医师操作完成。
图1
光相干断层扫描生物标志物示意图
白箭示黄斑前膜；红色五角星示视网膜内囊样积液；蓝色线圈内示视网膜内强反射点；图中右侧强反射物质位于视网膜外层，直径＞30 μm且存在尾影，推测为硬性渗出
详细收集患者一般临床资料，包括性别、年龄、糖尿病病程、体重指数（BMI）以及是否使用胰岛素、合并高血压。根据《中国成年人超重和肥胖症预防控制指南》[10]，BMI 24～＜28、≥28 kg/m2分别定义为超重、肥胖。
采用SPSS25.0软件进行统计分析。采用Kolmogorov-Smirnov检验对连续变量进行正态分布检验。呈正态分布的连续变量以均数±标准差（x±s）表示，呈偏态分布的连续变量以中位数（四分位间距）[M（QL，QU）]表示；组间比较采用配对t检验或Mann-Whitney U检验。分类变量以百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验。根据各临床检验正常参考上限，将连续变量转换为二分类变量；按血脂异常诊断标准，对TC、TG、HDL-C、LDL-C进行整合，转换为是否合并血脂异常；以血清白蛋白参考值40 g/L、尿酸参考值420 μmol/L、ACR参考值2.5 mg/mmol进行二分类变量转换；SII值无明确正常参考值，采用两组间SII平均值（461.65）作为分界点，转换为是否高SII二分类资料。以转换后的二分类变量为自变量，以是否存在dERM为因变量，配对设计采用条件logistic回归分析dERM发生的危险因素；采用Spearman相关性分析法分析dERM组中OCT生物标志物与全身实验室检查结果的相关性。P＜0.05为差异有统计学意义。采用Prism 9.5.1软件对数据进行可视化绘图。
2 结果
dERM组、对照组均为男性42例（51.9%，41/81），女性39例（48.1%，39/81）。合并IRC、HRF、DRIL分别为23、40、41例。
两组患者年龄、糖尿病病程、使用胰岛素、合并高血压、BMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C、尿酸、HbA1c比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；CMT、黄斑容积、黄斑区平均厚度、SII、血清白蛋白、ACR 比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）（表1，2；图2，3）。
表1
dERM组、对照组患者BMI、部分血脂、尿酸、HbA1c比较（x±s）
表2
dERM组、对照组患者年龄、CMT及黄斑区平均厚度、黄斑容积、SII、TG、ACR比较[M（QL，QU）]
图2
dERM组、对照组患眼黄斑容积系数比较 2A～2C分别示黄斑中心凹厚度、黄斑容积、黄斑区平均厚度， **P＜0.01 dERM：糖尿病黄斑前膜
图3
dERM组、对照组患眼间有显著差异化实验室指标比较 3A～3C分别示SII、血清白蛋白、ACR， *P＜0.05，**P＜0.01 dERM：糖尿病黄斑前膜；SII：系统性免疫炎症指数；ACR：尿微量白蛋白/尿肌酐比值
条件logistics回归分析结果显示，高SII、ACR是dERM发生的独立危险因素（P＜0.05）；住院糖尿病患者中，高SII者发生dERM的风险是非高SII者的3.919倍（表3）。
表3
住院糖尿病患者条件logistics回归分析结果
Spearman相关性分析结示，dERM组IRC与CMT、ARC呈正相关（P＜0.05），与年龄、糖尿病病程、使用胰岛素、SII、血清白蛋白无相关性（P＞0.05）。HRF与CMT、SII、ACR呈较弱正相关（P＜0.05），与年龄、糖尿病病程、使用胰岛素、血清白蛋白均无相关性（P＞0.05）。DRIL与CMT、血清白蛋白呈正相关（P＜0.05），与年龄、糖尿病病程、使用胰岛素、SII、ARC均无相关性（P＞0.05）（表4）。
表4
IRC、HRF、DRIL的相关性分析结果
3 讨论
近80%的ERM为特发性，具体病因不明。继发性ERM则与视网膜损伤、炎症、缺血性改变等反应密切相关[11-12]。既往研究表明，糖尿病是ERM发生的独立危险因素，DR患者内界膜显著增厚，约为其他黄斑病变患者的2倍[2]。此外，dERM发生机制可能较特发性ERM更为复杂，有研究发现dERM患者黄斑区循环及内层微结构改变较特发性ERM更明显，更易合并IRC，且免疫组织化学染色提示dERM标本内界膜中CD68表达上调，巨噬细胞增多[13-14]。dERM患者内界膜上各种炎性细胞及纤维蛋白沉积，而引起玻璃体视网膜界面生理功能紊乱，可导致顽固性DME，故合并ERM患者对抗血管内皮生长因子（VEGF）药物应答不佳，其存在通常提示预后差[12,15-17]。因此 ，不能将dERM看作是糖尿病与ERM两组疾病的简单相加，而是糖尿病患者眼底并发症诊治及预后的重要监测指标。
Hu等[3]综合外周血中性粒细胞、淋巴细胞及血小板计数，提出了SII这一新的复合型概念。相较于传统炎症指标如白细胞介素6、免疫球蛋白，SII更为经济、易得。近年，研究发现SII水平在DME患者中显著升高，与 DME 发生发展呈显著正相关，并在DME患者中进一步揭示了高水平SII与视网膜下液、HRF等生物标志的相关性，然而对dERM与全身炎症状态关联研究则较少[18-20]。本研究结果显示，dERM组患者SII显著高于对照组，条件logistic回归分析结果提示SII升高是dERM发生的重要危险因素（OR=3.919），揭示了系统炎症与dERM的潜在关联。
除SII之外，Arroyo等[21]、Eckart等[22]研究发现，血清白蛋白既反映机体营养代谢状态，也参与机体炎症调节，属于负相炎症指标。本研究结果显示，dERM组患者血清白蛋白低于对照组，但回归分析显示与dERM发生无明显相关性。数据分析可以发现，两组患者血清白蛋白均值均低于正常参考值，回归分析以40 g/L为截断值进行二分类变量转换，有可能低估血清白蛋白在dERM发生的作用。
ACR融合白蛋白排泄率及肌酐水平，被认为是全身内皮功能障碍的一个标志[23]。ACR不仅作为早期糖尿病肾病的诊断指标，也有研究将其作为DR的风险预测[24-25]。糖尿病肾病、DR是糖尿病最重要的两种微血管病变并发症，且并行进展。本研究结果显示，dERM组患者ACR值显著高于对照组，回归分析显示其OR值为4.432，且与IRC及HRF存在相关性。本研究从OCT生物标志物角度，进一步支持ACR作为糖尿病眼底并发症预测指标的可行性，也可能加深临床对糖尿病并发症的整体认知。
本研究结果显示，dERM组患者黄斑容积系数显著高于对照组，反映dERM对黄斑形态的显著影响。其机制可能是由于dERM的纤维膜收缩，对黄斑区产生牵拉且引起黄斑水肿，最终可导致视力下降，视物变形。
dERM患者相关性分析结果显示，HRF与黄斑容积系数、SII及ACR亦存在弱相关性。既往文献提示HRF的存在与小胶质细胞的活化聚集及视网膜屏障功能障碍有关，在抗VEGF药物治疗中呈现快速消退或快速出现的现象，提示为视网膜活动性炎症[9, 26]。本研究结果也支持HRF的炎性来源学说，与上述文献报道一致。这提示，SII与HRF结合，可以评估全身及视网膜局部炎症状态，或可成为一种简单、无创的预测指标以提示糖尿病患者眼底并发症发生风险。
另外，本研究未观察到dERM或任何OCT生物标志物与BMI、HbA1c、胰岛素使用率、高血压、血脂异常及高尿酸血症之间的相关性，考虑其原因可能与本研究样本量较小有关，且均为住院患者，存在一定入院偏倚。当然，HbA1c仅反应2～3个月血糖水平，慢性高血糖作用与糖尿病并发症发生的相关性研究或需要更为长效的监测指标来体现，且在糖尿病患者中，单纯使用BMI有低估肥胖率的可能性，后期研究应纳入腰围和腰臀比等综合指标。
本研究存在的局限性：（1）单中心回顾性研究且样本量较小，未随访dERM患者视力预后；（2）纳入观察对象均为住院患者，并选择较差眼纳入，可能存在入院、选择偏倚；（3）对OCT生物标志物的判定，不同研究者也存在一定主观性。后续研究需进一步扩大样本量，引入更为客观智能的OCT生物标志物判读系统，进一步阐明dERM及其他OCT标志物与全身炎症之间的关联。
黄斑前膜（ERM）是发生于黄斑区内界膜表面的无血管性纤维膜，其发病机制尚未阐明[1]。随着光相干断层扫描（OCT ）技术的引入及眼底筛查工作的推进，糖尿病患者群体中ERM的临床检出率不断提高。有学者将合并糖尿病或糖尿病视网膜病变（DR）的ERM称为糖尿病ERM（dERM）[2]。既往临床研究多关注糖尿病黄斑水肿（DME）与系统性炎症及其他全身检验结果之间的相关性，而dERM形成与全身炎症的相关性研究则鲜见报道。本研究旨在分析系统炎症及营养代谢指标与dERM发生的相关性，为临床防治提供理论借鉴。现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性病例对照研究。本研究遵循《赫尔辛基宣言》原则，并经浙江大学医学院附属金华医院伦理委员会审核 （批准号：2023-18）。
2022年3月至2023年7月于浙江大学医学院附属金华医院眼科住院行眼底筛查确诊的dERM患者81例81只眼（dERM组）纳入本研究。纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）确诊2型糖尿病；（3）首次眼底筛查时眼底照相、光相干断层扫描（OCT）检查确诊dERM。排除标准：（1）既往有玻璃体腔注射药物、玻璃体切割除手术或视网膜激光光凝治疗史；（2）6个月内有其他眼部手术史，如白内障手术等；（3）合并视网膜静脉阻塞、增生型DR等其他玻璃体视网膜疾病；（4）合并严重血液系统疾病、严重肝肾功能不全或恶性肿瘤长期使用免疫抑制剂及糖皮质激素药物者；（5）2周内有发热、全身感染及传染病者；（6）图像采集质量差，检查缺项。双眼病变者，纳入较严重眼；双眼病变相似者纳入右眼。
选取同期年龄、性别、糖尿病病程匹配的住院行眼底筛查的糖尿病患者81例81只眼作为对照组。所有患者眼底筛查双眼无dERM及DME，以右眼纳入研究。
患者均行眼底彩色照相、OCT检查以及实验室外周血中性粒细胞、淋巴细胞、血小板计数和血清白蛋白、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、尿酸、糖化血红蛋白（HbA1c）检测。留取随机尿液标本行尿微量白蛋白/尿肌酐比值（ACR）检测。参照文献[3]的方法计算系统性免疫炎症指数（SII）：SII=（）/。血脂异常标准[4-5]：血清TC≥5.72 mmol/L和（或）TG≥1.70 mmol/L或HDL-C＜0.90 mmol/L。高尿酸血症标准[6]：男性、女性均为血清尿酸≥420 μmol/L。
采用日本Kowa公司Nonmyd 7免散瞳眼底照相机行眼底彩色照相检查。采用德国Zeiss公司Cirrus HD-OCT 5000行OCT检查。扫描模式macular cube 512×128，扫描范围6 mm×6 mm，扫描信号≥7。设备自带分析软件获取黄斑容积系数，包括黄斑中心凹厚度（CMT）、黄斑容积、黄斑区平均厚度。ERM：玻璃体视网膜界面，黄斑区强反射膜；内层视网膜结构紊乱（DRIL）：内层视网膜各层次边界不清楚；视网膜内囊样积液（IRC）：外核层、内核层中的弱反射、囊样改变；强反射点（HRF）：任何视网膜层中边界清楚、无尾影、直径＜30 μm，信号强度与神经纤维层相近的离散分布点[7-9]（图1）。所有检查均由眼科专职特检医师操作完成。
图1
光相干断层扫描生物标志物示意图
白箭示黄斑前膜；红色五角星示视网膜内囊样积液；蓝色线圈内示视网膜内强反射点；图中右侧强反射物质位于视网膜外层，直径＞30 μm且存在尾影，推测为硬性渗出
详细收集患者一般临床资料，包括性别、年龄、糖尿病病程、体重指数（BMI）以及是否使用胰岛素、合并高血压。根据《中国成年人超重和肥胖症预防控制指南》[10]，BMI 24～＜28、≥28 kg/m2分别定义为超重、肥胖。
采用SPSS25.0软件进行统计分析。采用Kolmogorov-Smirnov检验对连续变量进行正态分布检验。呈正态分布的连续变量以均数±标准差（x±s）表示，呈偏态分布的连续变量以中位数（四分位间距）[M（QL，QU）]表示；组间比较采用配对t检验或Mann-Whitney U检验。分类变量以百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验。根据各临床检验正常参考上限，将连续变量转换为二分类变量；按血脂异常诊断标准，对TC、TG、HDL-C、LDL-C进行整合，转换为是否合并血脂异常；以血清白蛋白参考值40 g/L、尿酸参考值420 μmol/L、ACR参考值2.5 mg/mmol进行二分类变量转换；SII值无明确正常参考值，采用两组间SII平均值（461.65）作为分界点，转换为是否高SII二分类资料。以转换后的二分类变量为自变量，以是否存在dERM为因变量，配对设计采用条件logistic回归分析dERM发生的危险因素；采用Spearman相关性分析法分析dERM组中OCT生物标志物与全身实验室检查结果的相关性。P＜0.05为差异有统计学意义。采用Prism 9.5.1软件对数据进行可视化绘图。
2 结果
dERM组、对照组均为男性42例（51.9%，41/81），女性39例（48.1%，39/81）。合并IRC、HRF、DRIL分别为23、40、41例。
两组患者年龄、糖尿病病程、使用胰岛素、合并高血压、BMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C、尿酸、HbA1c比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；CMT、黄斑容积、黄斑区平均厚度、SII、血清白蛋白、ACR 比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）（表1，2；图2，3）。
表1
dERM组、对照组患者BMI、部分血脂、尿酸、HbA1c比较（x±s）
表2
dERM组、对照组患者年龄、CMT及黄斑区平均厚度、黄斑容积、SII、TG、ACR比较[M（QL，QU）]
图2
dERM组、对照组患眼黄斑容积系数比较 2A～2C分别示黄斑中心凹厚度、黄斑容积、黄斑区平均厚度， **P＜0.01 dERM：糖尿病黄斑前膜
图3
dERM组、对照组患眼间有显著差异化实验室指标比较 3A～3C分别示SII、血清白蛋白、ACR， *P＜0.05，**P＜0.01 dERM：糖尿病黄斑前膜；SII：系统性免疫炎症指数；ACR：尿微量白蛋白/尿肌酐比值
条件logistics回归分析结果显示，高SII、ACR是dERM发生的独立危险因素（P＜0.05）；住院糖尿病患者中，高SII者发生dERM的风险是非高SII者的3.919倍（表3）。
表3
住院糖尿病患者条件logistics回归分析结果
Spearman相关性分析结示，dERM组IRC与CMT、ARC呈正相关（P＜0.05），与年龄、糖尿病病程、使用胰岛素、SII、血清白蛋白无相关性（P＞0.05）。HRF与CMT、SII、ACR呈较弱正相关（P＜0.05），与年龄、糖尿病病程、使用胰岛素、血清白蛋白均无相关性（P＞0.05）。DRIL与CMT、血清白蛋白呈正相关（P＜0.05），与年龄、糖尿病病程、使用胰岛素、SII、ARC均无相关性（P＞0.05）（表4）。
表4
IRC、HRF、DRIL的相关性分析结果
3 讨论
近80%的ERM为特发性，具体病因不明。继发性ERM则与视网膜损伤、炎症、缺血性改变等反应密切相关[11-12]。既往研究表明，糖尿病是ERM发生的独立危险因素，DR患者内界膜显著增厚，约为其他黄斑病变患者的2倍[2]。此外，dERM发生机制可能较特发性ERM更为复杂，有研究发现dERM患者黄斑区循环及内层微结构改变较特发性ERM更明显，更易合并IRC，且免疫组织化学染色提示dERM标本内界膜中CD68表达上调，巨噬细胞增多[13-14]。dERM患者内界膜上各种炎性细胞及纤维蛋白沉积，而引起玻璃体视网膜界面生理功能紊乱，可导致顽固性DME，故合并ERM患者对抗血管内皮生长因子（VEGF）药物应答不佳，其存在通常提示预后差[12,15-17]。因此 ，不能将dERM看作是糖尿病与ERM两组疾病的简单相加，而是糖尿病患者眼底并发症诊治及预后的重要监测指标。
Hu等[3]综合外周血中性粒细胞、淋巴细胞及血小板计数，提出了SII这一新的复合型概念。相较于传统炎症指标如白细胞介素6、免疫球蛋白，SII更为经济、易得。近年，研究发现SII水平在DME患者中显著升高，与 DME 发生发展呈显著正相关，并在DME患者中进一步揭示了高水平SII与视网膜下液、HRF等生物标志的相关性，然而对dERM与全身炎症状态关联研究则较少[18-20]。本研究结果显示，dERM组患者SII显著高于对照组，条件logistic回归分析结果提示SII升高是dERM发生的重要危险因素（OR=3.919），揭示了系统炎症与dERM的潜在关联。
除SII之外，Arroyo等[21]、Eckart等[22]研究发现，血清白蛋白既反映机体营养代谢状态，也参与机体炎症调节，属于负相炎症指标。本研究结果显示，dERM组患者血清白蛋白低于对照组，但回归分析显示与dERM发生无明显相关性。数据分析可以发现，两组患者血清白蛋白均值均低于正常参考值，回归分析以40 g/L为截断值进行二分类变量转换，有可能低估血清白蛋白在dERM发生的作用。
ACR融合白蛋白排泄率及肌酐水平，被认为是全身内皮功能障碍的一个标志[23]。ACR不仅作为早期糖尿病肾病的诊断指标，也有研究将其作为DR的风险预测[24-25]。糖尿病肾病、DR是糖尿病最重要的两种微血管病变并发症，且并行进展。本研究结果显示，dERM组患者ACR值显著高于对照组，回归分析显示其OR值为4.432，且与IRC及HRF存在相关性。本研究从OCT生物标志物角度，进一步支持ACR作为糖尿病眼底并发症预测指标的可行性，也可能加深临床对糖尿病并发症的整体认知。
本研究结果显示，dERM组患者黄斑容积系数显著高于对照组，反映dERM对黄斑形态的显著影响。其机制可能是由于dERM的纤维膜收缩，对黄斑区产生牵拉且引起黄斑水肿，最终可导致视力下降，视物变形。
dERM患者相关性分析结果显示，HRF与黄斑容积系数、SII及ACR亦存在弱相关性。既往文献提示HRF的存在与小胶质细胞的活化聚集及视网膜屏障功能障碍有关，在抗VEGF药物治疗中呈现快速消退或快速出现的现象，提示为视网膜活动性炎症[9, 26]。本研究结果也支持HRF的炎性来源学说，与上述文献报道一致。这提示，SII与HRF结合，可以评估全身及视网膜局部炎症状态，或可成为一种简单、无创的预测指标以提示糖尿病患者眼底并发症发生风险。
另外，本研究未观察到dERM或任何OCT生物标志物与BMI、HbA1c、胰岛素使用率、高血压、血脂异常及高尿酸血症之间的相关性，考虑其原因可能与本研究样本量较小有关，且均为住院患者，存在一定入院偏倚。当然，HbA1c仅反应2～3个月血糖水平，慢性高血糖作用与糖尿病并发症发生的相关性研究或需要更为长效的监测指标来体现，且在糖尿病患者中，单纯使用BMI有低估肥胖率的可能性，后期研究应纳入腰围和腰臀比等综合指标。
本研究存在的局限性：（1）单中心回顾性研究且样本量较小，未随访dERM患者视力预后；（2）纳入观察对象均为住院患者，并选择较差眼纳入，可能存在入院、选择偏倚；（3）对OCT生物标志物的判定，不同研究者也存在一定主观性。后续研究需进一步扩大样本量，引入更为客观智能的OCT生物标志物判读系统，进一步阐明dERM及其他OCT标志物与全身炎症之间的关联。
