引用本文： 孙祖华, 林冰, 李英姿, 张逸夔, 黄颖, 周容, 李明翰, 刘晓玲. 息肉样脉络膜血管病变临床个性化治疗效果评价. 中华眼底病杂志, 2014, 30(3): 235-240. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2014.03.003 复制
息肉样脉络膜血管病变(PCV)的主要治疗方法有视网膜激光光凝、光动力疗法(PDT)、经瞳孔温热疗法(TTT)、玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子(VEGF)药物及玻璃体切割手术等。视网膜激光光凝可用于治疗黄斑中心凹外的息肉样病灶，但有直接损伤黄斑或激光光斑扩大累及黄斑的危险[1]。PDT 治疗是近年来公认的治疗黄斑区尤其是中心凹下PCV 的一种安全、可靠的首选方法,但其费用较高且病变容易复发是其不足。TTT可用于治疗黄斑中心凹旁及视力较差的中心凹下PCV，但在矫正视力及改善黄斑中心凹视网膜厚度方面，治疗效果较PDT差[2]。抗VEGF药物的主要作用是抑制脉络膜新生血管(CNV)形成及减少渗漏，但也存在费用较高且易复发的问题。对黄斑下存在浓厚积血，积血时间≤30 d的出血型患眼，可行玻璃体切割及视网膜切开手术，但不能去除病灶。也有主张上述方法联合治疗。但对于PCV规范化治疗方案仍未达成共识。我们对一组临床确诊的PCV患者分别采用单纯PDT、PDT联合玻璃体腔注射雷珠单抗(商名品：诺适得)、PDT联合后Tenons囊下注射曲安奈德(TA)等方法进行了治疗，比较3种治疗方案的疗效差异。现将结果报道如下。
1 对象和方法
2011年1月1日至2012年10月1日在温州医科大学附属眼视光医院检查确诊的PCV患者79例86只眼纳入研究。所有患者均行最佳矫正视力(BCVA)、裂隙灯显微镜联合前置镜、眼底彩色照相、光相干断层扫描(OCT)、荧光素眼底血管造影(FFA)和(或)吲哚青绿血管造影(ICGA)检查。视力检查采用标准对数视力表。眼底彩色照相采用日本Canon公司CK-45NM眼底照相机，拍摄后极部50°范围视网膜，包括视盘、黄斑以及息肉样病灶区域。OCT检查采用德国海德堡公司Spectralis-OCT仪。应用黄斑快速扫描模式，扫描范围6 mm×6 mm；采用Eye Tracking技术对FFA和(或)ICGA检查所见病灶进行标记扫描，随访时精确定位同一点进行重复扫描，观察治疗前后PCV病灶以及中心凹视网膜厚度变化。中心凹视网膜厚度定义为以中心点为中心，半径500 μm范围内从内界膜到视网膜色素上皮(RPE)垂直方向的平均厚度。FFA和(或)ICGA检查采用德国海德堡公司HRA-Ⅱ造影仪。观察造影早期息肉样病灶及异常扩张的脉络膜毛细血管网的数量、位置及病变范围，以及造影晚期荧光渗漏情况。
患者临床表现及眼底检查结果符合PCV临床诊断标准[3-5],眼底橘红色结节样病灶及ICGA检查显示息肉样荧光渗漏，常伴有异常分支状脉络膜毛细血管网及色素上皮脱离(PED)。未行ICGA检查者，依据文献[6]标准确立诊断：眼底检查出现视网膜下橘红色结节样病灶、出血渗出的中心部位在血管弓或视盘旁、后极部并累及部分中周部的大片视网膜下出血或复发性浆液血液性PED等表现。排除渗出型老年性黄斑变性、病理性近视、眼底血管样条纹及其他CNV性疾病；明显的白内障、重度玻璃体积血、孔源性视网膜脱离、增生型糖尿病视网膜病变、黄斑裂孔及距离黄斑中心0.5个视盘直径(DD)之内存在的视网膜下纤维增生或中心凹萎缩等影响研究结果可靠性的其他疾病者；既往曾接受过PDT、视网膜激光光凝或抗VEGF药物治疗者。患者中，男性60例65只眼，女性19例21只眼；年龄42～86岁，平均年龄(64.48±13.15)岁；BCVA 数指/眼前～0.8，平均BCVA 0.19±0.20。
根据患眼所接受治疗情况不同分为单纯PDT治疗组(A组)、PDT联合玻璃体腔注射雷珠单抗治疗组(B组)、PDT联合后Tenons囊下注射TA治疗组(C组)。 分别为45、31、10只眼。A组45只眼，平均BCVA 0.21±0.23。眼底检查可见黄斑区及视网膜下出血；FFA检查可见息肉样病灶；OCT检查可见黄斑区中心凹RPE隆起，其下呈无反射区伴有神经上皮脱离(图 1)，平均中心凹视网膜厚度(430.63 ±231.60) μm。直接给予PDT治疗。B组31只眼，平均BCVA 0.15±0.17；平均中心凹视网膜厚度(574.70±247.60) μm。其中，FFA和ICGA检查未见渗漏病灶且视网膜隆起较高、视网膜下积液或出血较多1只眼，首先给予玻璃体腔注射雷珠单抗治疗，注射后2周视网膜下积液或出血减少，可见息肉样病灶时行PDT治疗；FFA和(或)ICGA检查可见渗漏病灶且伴有视网膜隆起及视网膜下积液或出血，出血面积超过3 DD(图 2)14只眼，直接给予PDT治疗后联合雷珠单抗玻璃体腔注射治疗；出血面积小于3 DD者16只眼，先给予PDT治疗，治疗后2周复查，见视网膜下积液仍较多，给予玻璃体腔注射雷珠单抗治疗。C组10只眼，平均BCVA 0.23±0.18；平均中心凹视网膜厚度(368.00±141.50) μm。FFA和(或)ICGA检查可见渗漏病灶且伴有视网膜隆起及视网膜下积液或出血，出血面积超过3 DD(图 3)，但患者经济能力较差，给予PDT治疗后联合Tenon囊下注射TA治疗。42例患者中，一只眼行单纯PDT治疗，另一只眼行PDT联合玻璃体腔注射雷珠单抗治疗2例。
图1
A组患者右眼彩色眼底像及FFA、OCT像。1A.彩色眼底像，黄斑 区及下方约10 DD大小的视网膜下出血；1B.FFA像，中心凹鼻侧缘、颞侧缘共3个点状息肉样病灶，周围伴有大片血液性PED；1C.OCT像，黄斑区中心凹附近2个RPE隆起，其下呈无反射区伴有神经上皮脱离 图 2 B组患者右眼ICGA像。中心凹上方一点状息肉样病灶，黄斑区及颞侧各可见一边界清楚的血液性PED 图 3 C组患者左眼FFA、ICGA像。3A.FFA像；3B.ICGA像。中心凹鼻侧缘一点状息肉样病灶，周围伴有血液性PED
所有治疗患者均获知情并签署治疗同意书。PDT治疗时，按6 mg/m2的剂量静脉缓慢泵入维替泊芬 (瑞士诺华制药有限公司)，注射时间10 min，注射后15 min使用波长690 nm，能量50 J/cm2，功率600 mW/cm2 的半导体激光照射83 s，光斑直径大小以覆盖ICGA检查显示的异常分支的脉络膜血管网和息肉样病灶为度。治疗后避光48 h。玻璃体腔、后Tenons囊注射均在手术室按常规操作进行。玻璃体腔注射雷珠单抗时，以1 ml注射器抽取雷珠单抗原液 (美国Genentech公司)0.05 ml (含雷珠单抗0.5 mg)，有晶状体眼在颞下方角巩膜缘后4.0 mm处穿刺注射，无晶状体眼或人工晶状体眼在角巩膜缘后3.5 mm处穿刺注射；后Tenons囊下注射TA时，在颞下方近穹窿部用角膜剪剪开球结膜及Tenons囊，切口长度约1 mm，暴露巩膜，用Tenon囊专用弧形针头自外直肌及下直肌之间沿巩膜面进入赤道后部，注入TA(昆明积大制药有限公司)0.4 ml(含TA 40.0 mg)。治疗完成后，结膜囊滴左氧氟沙星滴眼液预防感染。
治疗后1个月复查，以后根据临床需要定期复查。A组45只眼中，治疗后失访5只眼；其余治疗眼随访 时间1～12个月，平均随访时间3.27个月。B组31只 眼中，治疗后失访3只眼；其余治疗眼随访时间1～36个月，平均随访时间6.68个月。C组10只眼中，治疗后失访1只眼；其余治疗眼随访时间1～12个月，平均随访时间5.67个月。每一次复查均行BCVA、眼压、裂隙灯显微镜联合前置镜、眼底彩色照相、OCT检查。复查时病情加重或复发的判断标准为：视力下降≥3行；后极部出血面积较治疗前扩大或出现新的出 血灶；OCT检查显示平均中心凹视网膜厚度较治疗前增加100 μm。当病情加重或复发时行FFA和(或)ICGA检查。其中，A组45只眼中13只眼、B组31只眼中10只眼、C组10只眼中5只眼接受再次FFA和(或)ICGA检查。依据检查结果决定再次行PDT或玻璃体腔注射药物治疗。观察患眼治疗后1、2、3、6、12个月BCVA、中心凹视网膜厚度以及病灶消退、减少、加重的变化情况。对比分析治疗前与治疗后1个月BCVA、中心凹视网膜厚度变化。统计行PDT、玻璃体腔注射药物及后Tenon囊注射药物的次数。根据FFA和(或)ICGA检查结果，未见息肉样病灶或脉络膜毛细血管网异常强荧光者为病灶消退；息肉样病灶或脉络膜毛细血管网强荧光数量较治疗前减少、面积较治疗前缩小为病灶减少；息肉样病灶或脉络膜毛细血管网数量较治疗前增多、面积较治疗前扩大为病灶加重。C组治疗后6、12个月有效数据均为3只眼，统计分析时未纳入。
采用SPSS 19.0统计软件进行统计学分析处理。计量资料的数据采用均数±标准差(
2 结果
A组45只眼均只接受1次PDT治疗，治疗后息肉样病灶明显好转。B组31只眼中，接受1次PDT联合1、2、3、4次玻璃体腔注射雷珠单抗治疗者分别为20、6、1、1只眼，分别占B组患眼的64.5%、19.4%、3.2%、3.2%；2次PDT联合1次玻璃体腔注射雷珠单抗治疗1只眼，占B组患眼的3.2%。2次PDT联合7次玻璃体腔注射雷珠单抗治疗1只眼，占B组患眼的3.2%；4次PDT联合3次玻璃体腔注射雷珠单抗治疗1只眼，占B组患眼的3.2%。此2只眼为1例双眼患者，随访时间36个月。C组10只眼中，接受1次PDT联合玻璃体腔注射TA治疗9只眼，占C组患眼的90.0%；1次PDT联合玻璃体腔注射TA治疗后1年病灶复发1只眼，占C组患眼的10.0%。治疗后病灶复发的1只眼，再次接受1次PDT联合玻璃体腔注射雷珠单抗治疗。
治疗后1、2、3、6、12个月，A组患眼治疗后BCVA逐渐提高，6、12个月时略有下降，但仍明显高于治疗前。B组患眼治疗后1个月BCVA明显提高，此后略有下降，6、12个月时趋于稳定。C组患眼治疗后BCVA逐渐提高，12个月时略有下降，但仍明显高于治疗前(表 1)。A、B、C组患眼治疗后1个月平均BCVA与治疗前比较，差异均有统计学意义(t=2.061、3.262、3.258，P<0.05)。3组间治疗后1个月平均BCVA比较，差异无统计学意义(t=1.345、0.683、0.168，P>0.05)。
表1
各组治疗后不同时间平均BCVA
治疗后1、2、3、6、12个月，A组患眼平均中心凹视网膜厚度呈依次递减趋势(表 2)；治疗后1个月，平均中心凹视网膜厚度与治疗前比较，差异有统计学意义(t=2.239，P=0.038)。B组患眼平均中心凹视网膜厚度呈先降低后增高趋势(表 2)；治疗后1个月平均中心凹视网膜厚度与治疗前比较，差异有统计学意义(t=4.334，P=0.000)。治疗后1、2、3个月，C组患眼平均中心凹呈逐渐降低趋势(表 2)；治疗后1个月，平均中心凹视网膜厚度与治疗前比较，差异无统计学意义(t=2.286，P=0.15)。
表2
各组治疗后不同时间平均中心凹视网膜厚度(μm)
治疗后1个月平均中心凹视网膜厚度比较，A组与B组差异有统计学意义(t=2.395,P=0.02)。A组与C组、B组与C组差异均无统计学意义(t=0.522、0.528，P>0.05)。
FFA和(或)ICGA检查结果显示，A组13只眼中，息肉样病灶、PED消退3只眼；息肉样病灶、PED减少4只眼；息肉样病灶仍然存在(图 4)3只眼；息肉样病灶伴PED加重3只眼。B组10只眼中，息肉样病灶消退(图 5)3只眼；息肉样病灶减少3只眼；治疗后3、6、9、12个月息肉样病灶复发各1只眼。C组5只眼中，息肉样病灶逐渐消退、渗漏逐渐减轻(图 6)4只眼；治疗后12个月，息肉样病灶复发1只眼。
图4
A组患者右眼FFA像。出血性PED弱荧光范围扩大，中心凹颞侧及鼻下方仍有息肉样病灶存在 图 5 B组患者右眼ICGA像。黄斑区一纵行条索状病灶染色，未见明显息肉样病灶，PED范围缩小，仅位于颞侧中周部及周边部 图 6 C组患者左眼FFA、ICGA像。6A.FFA像；6B.ICGA像。息肉样病灶已消退，中心凹颞侧2个小的血液性PED，黄斑区呈现不规则弱荧光及斑点状的染色病灶
3 讨论
ICGA指导下的PDT治疗是近年来治疗黄斑区尤其是中心凹下PCV的一种安全、可靠的、首选的方法。多数研究结果显示，PDT对于PCV治疗有效，能够稳定甚至改善视力，延缓或阻止病情的发展[7]。Spaide等[8]应用PDT对16只眼黄斑中心凹下的PCV进行治疗，平均随访时间12.0个月，其中56.3%的患眼视力较治疗前提高，31.3%的患眼视力稳定。Lee等[9]报道用PDT治疗41只眼，平均PDT治疗1.9次，平均随访时间23.7个月。结果显示，伴有中心凹旁病灶的10只眼中7只眼视力较治疗前提高或保持不变；伴有中心凹下病灶的31只眼中17只眼视力较治疗前提高或保持不变。本研究部分患者因吲哚青绿暂时缺药，未能行ICGA检查，PCV诊断与治疗效果是根据其临床特征判断[6]。A组患眼PDT治疗后1个月平均BCVA较治疗前明显提高，中心凹视网膜厚度较治疗前明显降低，差异有统计学意义。本组患者在随访期间部分患眼息肉样病灶持续或复发，但均只接受过1次治疗，与Lee等[9]观察结果不符。其原因可能为本研究是根据患者的临床特征进行的个性化治疗，接受单纯PDT治疗的患者治疗前病情相对较轻；本研究非标准的药物临床试验，未按照严格标准进行随访，导致部分患者在治疗后失访；部分患者即使在随访过程中病灶持续或复发，但因经济负担问题而未再次行PDT治疗。
抗VEGF药物的主要作用是抑制新生血管形成及减少渗漏。目前临床常用的主要包括雷珠单抗和贝伐单抗。玻璃体腔注射抗VEGF药物可以阻止新生血管的生长、减少渗出、减轻水肿，从而稳定或提高视力。Hikichi等[10]对81只眼行玻璃体腔注射雷珠单抗治疗，1年后患眼尽管仍有变异血管存在，但是视力普遍较治疗前提高。Maruko等[11]认为 PDT治疗降低了视网膜和脉络膜的厚度，而玻璃体腔注射雷珠单抗则不会，因此认为该疗法优于PDT。
目前国内外对于PCV常使用PDT 联合玻璃体腔注射雷珠单抗或贝伐单抗治疗。较多研究发现，联合治疗能使息肉样病灶消退，有效减少黄斑水肿及渗出，改善患者视力，减少复发率和并发症[11-13]。Leal等[14]采用玻璃体腔注射贝伐单抗联合PDT治疗4只眼，平均随访时间17周，患眼的平均BCVA由治疗前20/63提高至治疗后20/32，较单纯玻璃体腔注射贝伐单抗治疗提高更为明显。本研究B组31只眼中，64.5%的患眼只接受1次联合治疗，且治疗后随着时间延长，多数患眼视力逐渐提高趋于稳定，仅有个别患眼存在复发现象，接受多次PDT和(或)玻璃体腔注射雷珠单抗治疗。治疗后1个月，A组平均BCVA与B组平均BCVA比较，差异无统计学意义。由于雷珠单抗价格昂贵，其国内应用受到一定影响；而TA价格低廉，对于部分经济能力较差的患者，我们采用PDT联合TA治疗。TA是一种长效的糖皮质激素，能够减轻眼组织中细胞的免疫反应，降低炎症血管的渗透性，稳定血房水屏障，限制纤维蛋白渗出，阻止成纤维细胞的化生，抑制上皮细胞的增生和新生血管的形成[15]。 由于玻璃体腔注射TA较易引起治疗后高眼压及白内障等并发症，因此我们采取后Tenons囊下注射的方法，结果显示，PDT联合后Tenons囊下注射TA治疗也能有效控制病情，改善患者视力，降低中心凹视网膜厚度，减少复发率。
Lai等[16]研究发现，单纯PDT治疗和PDT联合玻璃体腔注射TA治疗PCV的效果差异较小。沈朝兰等[17]调查显示，单纯PDT治疗与PDT联合玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗比较，两者具有相似的疗效，两种方法治疗后的BCVA、息肉样病灶消除率、RPE脱离缓解或者消退率、息肉样病灶复发率、视力下降大于3行或者失明率比较，差异均无统计学意义；但联合治疗减少视网膜下出血的发生率优于单纯治疗，差异有统计学意义。本研究结果与之相似，单纯PDT治疗、PDT联合玻璃体腔注射雷珠单抗治疗及PDT联合后Tenons囊下注射TA治疗，3组间治疗后1个月BCVA变化差异无统计学意义；治疗后1个月的平均中心凹视网膜厚度变化，A组与B组比较，差异有统计学意义，而A组与C组、B组与C组比较，差异均无统计学意义。这可能与本研究C组有效病例数较少有关。
本研究属于真实世界(real world)的临床研究,是根据治疗原则，结合患者实际情况而选择治疗方式，结果显示约50%的PCV患者在接受单纯PDT治疗后即可以获得较好的治疗效果，另外约50%的患者需联合治疗。近年来，随着对PCV认识的加深，PCV患者越来越多亟需一种国际化的标准治疗方案；但患者个体，无论从临床特征还是社会特征都有着不同的特点。因此，我们需要针对不同患者的情况，采取个性化的治疗方案，以对患者损伤最轻、花费最少、预期治疗效果最好为目标选择不同的治疗措施的组合。总之，对于PCV的治疗，PDT为首选，虽然国际上对于PCV患者建议采用PDT联合抗VEGF药物治疗，但本研究结果显示PDT治疗效果不亚于联合治疗，故建议对于PCV，可先行PDT治疗，1～2周后复查OCT，根据OCT检查显示视网膜下积液及PED的吸收情况，决定是否联合治疗。联合何种药物及治疗的次数、随访的间隔时间和频率可根据患者的治疗反应及个体的综合情况而定，这样既可以减少患者随访的次数，也可以减轻患者经济负担。
息肉样脉络膜血管病变(PCV)的主要治疗方法有视网膜激光光凝、光动力疗法(PDT)、经瞳孔温热疗法(TTT)、玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子(VEGF)药物及玻璃体切割手术等。视网膜激光光凝可用于治疗黄斑中心凹外的息肉样病灶，但有直接损伤黄斑或激光光斑扩大累及黄斑的危险[1]。PDT 治疗是近年来公认的治疗黄斑区尤其是中心凹下PCV 的一种安全、可靠的首选方法,但其费用较高且病变容易复发是其不足。TTT可用于治疗黄斑中心凹旁及视力较差的中心凹下PCV，但在矫正视力及改善黄斑中心凹视网膜厚度方面，治疗效果较PDT差[2]。抗VEGF药物的主要作用是抑制脉络膜新生血管(CNV)形成及减少渗漏，但也存在费用较高且易复发的问题。对黄斑下存在浓厚积血，积血时间≤30 d的出血型患眼，可行玻璃体切割及视网膜切开手术，但不能去除病灶。也有主张上述方法联合治疗。但对于PCV规范化治疗方案仍未达成共识。我们对一组临床确诊的PCV患者分别采用单纯PDT、PDT联合玻璃体腔注射雷珠单抗(商名品：诺适得)、PDT联合后Tenons囊下注射曲安奈德(TA)等方法进行了治疗，比较3种治疗方案的疗效差异。现将结果报道如下。
1 对象和方法
2011年1月1日至2012年10月1日在温州医科大学附属眼视光医院检查确诊的PCV患者79例86只眼纳入研究。所有患者均行最佳矫正视力(BCVA)、裂隙灯显微镜联合前置镜、眼底彩色照相、光相干断层扫描(OCT)、荧光素眼底血管造影(FFA)和(或)吲哚青绿血管造影(ICGA)检查。视力检查采用标准对数视力表。眼底彩色照相采用日本Canon公司CK-45NM眼底照相机，拍摄后极部50°范围视网膜，包括视盘、黄斑以及息肉样病灶区域。OCT检查采用德国海德堡公司Spectralis-OCT仪。应用黄斑快速扫描模式，扫描范围6 mm×6 mm；采用Eye Tracking技术对FFA和(或)ICGA检查所见病灶进行标记扫描，随访时精确定位同一点进行重复扫描，观察治疗前后PCV病灶以及中心凹视网膜厚度变化。中心凹视网膜厚度定义为以中心点为中心，半径500 μm范围内从内界膜到视网膜色素上皮(RPE)垂直方向的平均厚度。FFA和(或)ICGA检查采用德国海德堡公司HRA-Ⅱ造影仪。观察造影早期息肉样病灶及异常扩张的脉络膜毛细血管网的数量、位置及病变范围，以及造影晚期荧光渗漏情况。
患者临床表现及眼底检查结果符合PCV临床诊断标准[3-5],眼底橘红色结节样病灶及ICGA检查显示息肉样荧光渗漏，常伴有异常分支状脉络膜毛细血管网及色素上皮脱离(PED)。未行ICGA检查者，依据文献[6]标准确立诊断：眼底检查出现视网膜下橘红色结节样病灶、出血渗出的中心部位在血管弓或视盘旁、后极部并累及部分中周部的大片视网膜下出血或复发性浆液血液性PED等表现。排除渗出型老年性黄斑变性、病理性近视、眼底血管样条纹及其他CNV性疾病；明显的白内障、重度玻璃体积血、孔源性视网膜脱离、增生型糖尿病视网膜病变、黄斑裂孔及距离黄斑中心0.5个视盘直径(DD)之内存在的视网膜下纤维增生或中心凹萎缩等影响研究结果可靠性的其他疾病者；既往曾接受过PDT、视网膜激光光凝或抗VEGF药物治疗者。患者中，男性60例65只眼，女性19例21只眼；年龄42～86岁，平均年龄(64.48±13.15)岁；BCVA 数指/眼前～0.8，平均BCVA 0.19±0.20。
根据患眼所接受治疗情况不同分为单纯PDT治疗组(A组)、PDT联合玻璃体腔注射雷珠单抗治疗组(B组)、PDT联合后Tenons囊下注射TA治疗组(C组)。 分别为45、31、10只眼。A组45只眼，平均BCVA 0.21±0.23。眼底检查可见黄斑区及视网膜下出血；FFA检查可见息肉样病灶；OCT检查可见黄斑区中心凹RPE隆起，其下呈无反射区伴有神经上皮脱离(图 1)，平均中心凹视网膜厚度(430.63 ±231.60) μm。直接给予PDT治疗。B组31只眼，平均BCVA 0.15±0.17；平均中心凹视网膜厚度(574.70±247.60) μm。其中，FFA和ICGA检查未见渗漏病灶且视网膜隆起较高、视网膜下积液或出血较多1只眼，首先给予玻璃体腔注射雷珠单抗治疗，注射后2周视网膜下积液或出血减少，可见息肉样病灶时行PDT治疗；FFA和(或)ICGA检查可见渗漏病灶且伴有视网膜隆起及视网膜下积液或出血，出血面积超过3 DD(图 2)14只眼，直接给予PDT治疗后联合雷珠单抗玻璃体腔注射治疗；出血面积小于3 DD者16只眼，先给予PDT治疗，治疗后2周复查，见视网膜下积液仍较多，给予玻璃体腔注射雷珠单抗治疗。C组10只眼，平均BCVA 0.23±0.18；平均中心凹视网膜厚度(368.00±141.50) μm。FFA和(或)ICGA检查可见渗漏病灶且伴有视网膜隆起及视网膜下积液或出血，出血面积超过3 DD(图 3)，但患者经济能力较差，给予PDT治疗后联合Tenon囊下注射TA治疗。42例患者中，一只眼行单纯PDT治疗，另一只眼行PDT联合玻璃体腔注射雷珠单抗治疗2例。
图1
A组患者右眼彩色眼底像及FFA、OCT像。1A.彩色眼底像，黄斑 区及下方约10 DD大小的视网膜下出血；1B.FFA像，中心凹鼻侧缘、颞侧缘共3个点状息肉样病灶，周围伴有大片血液性PED；1C.OCT像，黄斑区中心凹附近2个RPE隆起，其下呈无反射区伴有神经上皮脱离 图 2 B组患者右眼ICGA像。中心凹上方一点状息肉样病灶，黄斑区及颞侧各可见一边界清楚的血液性PED 图 3 C组患者左眼FFA、ICGA像。3A.FFA像；3B.ICGA像。中心凹鼻侧缘一点状息肉样病灶，周围伴有血液性PED
所有治疗患者均获知情并签署治疗同意书。PDT治疗时，按6 mg/m2的剂量静脉缓慢泵入维替泊芬 (瑞士诺华制药有限公司)，注射时间10 min，注射后15 min使用波长690 nm，能量50 J/cm2，功率600 mW/cm2 的半导体激光照射83 s，光斑直径大小以覆盖ICGA检查显示的异常分支的脉络膜血管网和息肉样病灶为度。治疗后避光48 h。玻璃体腔、后Tenons囊注射均在手术室按常规操作进行。玻璃体腔注射雷珠单抗时，以1 ml注射器抽取雷珠单抗原液 (美国Genentech公司)0.05 ml (含雷珠单抗0.5 mg)，有晶状体眼在颞下方角巩膜缘后4.0 mm处穿刺注射，无晶状体眼或人工晶状体眼在角巩膜缘后3.5 mm处穿刺注射；后Tenons囊下注射TA时，在颞下方近穹窿部用角膜剪剪开球结膜及Tenons囊，切口长度约1 mm，暴露巩膜，用Tenon囊专用弧形针头自外直肌及下直肌之间沿巩膜面进入赤道后部，注入TA(昆明积大制药有限公司)0.4 ml(含TA 40.0 mg)。治疗完成后，结膜囊滴左氧氟沙星滴眼液预防感染。
治疗后1个月复查，以后根据临床需要定期复查。A组45只眼中，治疗后失访5只眼；其余治疗眼随访 时间1～12个月，平均随访时间3.27个月。B组31只 眼中，治疗后失访3只眼；其余治疗眼随访时间1～36个月，平均随访时间6.68个月。C组10只眼中，治疗后失访1只眼；其余治疗眼随访时间1～12个月，平均随访时间5.67个月。每一次复查均行BCVA、眼压、裂隙灯显微镜联合前置镜、眼底彩色照相、OCT检查。复查时病情加重或复发的判断标准为：视力下降≥3行；后极部出血面积较治疗前扩大或出现新的出 血灶；OCT检查显示平均中心凹视网膜厚度较治疗前增加100 μm。当病情加重或复发时行FFA和(或)ICGA检查。其中，A组45只眼中13只眼、B组31只眼中10只眼、C组10只眼中5只眼接受再次FFA和(或)ICGA检查。依据检查结果决定再次行PDT或玻璃体腔注射药物治疗。观察患眼治疗后1、2、3、6、12个月BCVA、中心凹视网膜厚度以及病灶消退、减少、加重的变化情况。对比分析治疗前与治疗后1个月BCVA、中心凹视网膜厚度变化。统计行PDT、玻璃体腔注射药物及后Tenon囊注射药物的次数。根据FFA和(或)ICGA检查结果，未见息肉样病灶或脉络膜毛细血管网异常强荧光者为病灶消退；息肉样病灶或脉络膜毛细血管网强荧光数量较治疗前减少、面积较治疗前缩小为病灶减少；息肉样病灶或脉络膜毛细血管网数量较治疗前增多、面积较治疗前扩大为病灶加重。C组治疗后6、12个月有效数据均为3只眼，统计分析时未纳入。
采用SPSS 19.0统计软件进行统计学分析处理。计量资料的数据采用均数±标准差(
2 结果
A组45只眼均只接受1次PDT治疗，治疗后息肉样病灶明显好转。B组31只眼中，接受1次PDT联合1、2、3、4次玻璃体腔注射雷珠单抗治疗者分别为20、6、1、1只眼，分别占B组患眼的64.5%、19.4%、3.2%、3.2%；2次PDT联合1次玻璃体腔注射雷珠单抗治疗1只眼，占B组患眼的3.2%。2次PDT联合7次玻璃体腔注射雷珠单抗治疗1只眼，占B组患眼的3.2%；4次PDT联合3次玻璃体腔注射雷珠单抗治疗1只眼，占B组患眼的3.2%。此2只眼为1例双眼患者，随访时间36个月。C组10只眼中，接受1次PDT联合玻璃体腔注射TA治疗9只眼，占C组患眼的90.0%；1次PDT联合玻璃体腔注射TA治疗后1年病灶复发1只眼，占C组患眼的10.0%。治疗后病灶复发的1只眼，再次接受1次PDT联合玻璃体腔注射雷珠单抗治疗。
治疗后1、2、3、6、12个月，A组患眼治疗后BCVA逐渐提高，6、12个月时略有下降，但仍明显高于治疗前。B组患眼治疗后1个月BCVA明显提高，此后略有下降，6、12个月时趋于稳定。C组患眼治疗后BCVA逐渐提高，12个月时略有下降，但仍明显高于治疗前(表 1)。A、B、C组患眼治疗后1个月平均BCVA与治疗前比较，差异均有统计学意义(t=2.061、3.262、3.258，P<0.05)。3组间治疗后1个月平均BCVA比较，差异无统计学意义(t=1.345、0.683、0.168，P>0.05)。
表1
各组治疗后不同时间平均BCVA
治疗后1、2、3、6、12个月，A组患眼平均中心凹视网膜厚度呈依次递减趋势(表 2)；治疗后1个月，平均中心凹视网膜厚度与治疗前比较，差异有统计学意义(t=2.239，P=0.038)。B组患眼平均中心凹视网膜厚度呈先降低后增高趋势(表 2)；治疗后1个月平均中心凹视网膜厚度与治疗前比较，差异有统计学意义(t=4.334，P=0.000)。治疗后1、2、3个月，C组患眼平均中心凹呈逐渐降低趋势(表 2)；治疗后1个月，平均中心凹视网膜厚度与治疗前比较，差异无统计学意义(t=2.286，P=0.15)。
表2
各组治疗后不同时间平均中心凹视网膜厚度(μm)
治疗后1个月平均中心凹视网膜厚度比较，A组与B组差异有统计学意义(t=2.395,P=0.02)。A组与C组、B组与C组差异均无统计学意义(t=0.522、0.528，P>0.05)。
FFA和(或)ICGA检查结果显示，A组13只眼中，息肉样病灶、PED消退3只眼；息肉样病灶、PED减少4只眼；息肉样病灶仍然存在(图 4)3只眼；息肉样病灶伴PED加重3只眼。B组10只眼中，息肉样病灶消退(图 5)3只眼；息肉样病灶减少3只眼；治疗后3、6、9、12个月息肉样病灶复发各1只眼。C组5只眼中，息肉样病灶逐渐消退、渗漏逐渐减轻(图 6)4只眼；治疗后12个月，息肉样病灶复发1只眼。
图4
A组患者右眼FFA像。出血性PED弱荧光范围扩大，中心凹颞侧及鼻下方仍有息肉样病灶存在 图 5 B组患者右眼ICGA像。黄斑区一纵行条索状病灶染色，未见明显息肉样病灶，PED范围缩小，仅位于颞侧中周部及周边部 图 6 C组患者左眼FFA、ICGA像。6A.FFA像；6B.ICGA像。息肉样病灶已消退，中心凹颞侧2个小的血液性PED，黄斑区呈现不规则弱荧光及斑点状的染色病灶
3 讨论
ICGA指导下的PDT治疗是近年来治疗黄斑区尤其是中心凹下PCV的一种安全、可靠的、首选的方法。多数研究结果显示，PDT对于PCV治疗有效，能够稳定甚至改善视力，延缓或阻止病情的发展[7]。Spaide等[8]应用PDT对16只眼黄斑中心凹下的PCV进行治疗，平均随访时间12.0个月，其中56.3%的患眼视力较治疗前提高，31.3%的患眼视力稳定。Lee等[9]报道用PDT治疗41只眼，平均PDT治疗1.9次，平均随访时间23.7个月。结果显示，伴有中心凹旁病灶的10只眼中7只眼视力较治疗前提高或保持不变；伴有中心凹下病灶的31只眼中17只眼视力较治疗前提高或保持不变。本研究部分患者因吲哚青绿暂时缺药，未能行ICGA检查，PCV诊断与治疗效果是根据其临床特征判断[6]。A组患眼PDT治疗后1个月平均BCVA较治疗前明显提高，中心凹视网膜厚度较治疗前明显降低，差异有统计学意义。本组患者在随访期间部分患眼息肉样病灶持续或复发，但均只接受过1次治疗，与Lee等[9]观察结果不符。其原因可能为本研究是根据患者的临床特征进行的个性化治疗，接受单纯PDT治疗的患者治疗前病情相对较轻；本研究非标准的药物临床试验，未按照严格标准进行随访，导致部分患者在治疗后失访；部分患者即使在随访过程中病灶持续或复发，但因经济负担问题而未再次行PDT治疗。
抗VEGF药物的主要作用是抑制新生血管形成及减少渗漏。目前临床常用的主要包括雷珠单抗和贝伐单抗。玻璃体腔注射抗VEGF药物可以阻止新生血管的生长、减少渗出、减轻水肿，从而稳定或提高视力。Hikichi等[10]对81只眼行玻璃体腔注射雷珠单抗治疗，1年后患眼尽管仍有变异血管存在，但是视力普遍较治疗前提高。Maruko等[11]认为 PDT治疗降低了视网膜和脉络膜的厚度，而玻璃体腔注射雷珠单抗则不会，因此认为该疗法优于PDT。
目前国内外对于PCV常使用PDT 联合玻璃体腔注射雷珠单抗或贝伐单抗治疗。较多研究发现，联合治疗能使息肉样病灶消退，有效减少黄斑水肿及渗出，改善患者视力，减少复发率和并发症[11-13]。Leal等[14]采用玻璃体腔注射贝伐单抗联合PDT治疗4只眼，平均随访时间17周，患眼的平均BCVA由治疗前20/63提高至治疗后20/32，较单纯玻璃体腔注射贝伐单抗治疗提高更为明显。本研究B组31只眼中，64.5%的患眼只接受1次联合治疗，且治疗后随着时间延长，多数患眼视力逐渐提高趋于稳定，仅有个别患眼存在复发现象，接受多次PDT和(或)玻璃体腔注射雷珠单抗治疗。治疗后1个月，A组平均BCVA与B组平均BCVA比较，差异无统计学意义。由于雷珠单抗价格昂贵，其国内应用受到一定影响；而TA价格低廉，对于部分经济能力较差的患者，我们采用PDT联合TA治疗。TA是一种长效的糖皮质激素，能够减轻眼组织中细胞的免疫反应，降低炎症血管的渗透性，稳定血房水屏障，限制纤维蛋白渗出，阻止成纤维细胞的化生，抑制上皮细胞的增生和新生血管的形成[15]。 由于玻璃体腔注射TA较易引起治疗后高眼压及白内障等并发症，因此我们采取后Tenons囊下注射的方法，结果显示，PDT联合后Tenons囊下注射TA治疗也能有效控制病情，改善患者视力，降低中心凹视网膜厚度，减少复发率。
Lai等[16]研究发现，单纯PDT治疗和PDT联合玻璃体腔注射TA治疗PCV的效果差异较小。沈朝兰等[17]调查显示，单纯PDT治疗与PDT联合玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗比较，两者具有相似的疗效，两种方法治疗后的BCVA、息肉样病灶消除率、RPE脱离缓解或者消退率、息肉样病灶复发率、视力下降大于3行或者失明率比较，差异均无统计学意义；但联合治疗减少视网膜下出血的发生率优于单纯治疗，差异有统计学意义。本研究结果与之相似，单纯PDT治疗、PDT联合玻璃体腔注射雷珠单抗治疗及PDT联合后Tenons囊下注射TA治疗，3组间治疗后1个月BCVA变化差异无统计学意义；治疗后1个月的平均中心凹视网膜厚度变化，A组与B组比较，差异有统计学意义，而A组与C组、B组与C组比较，差异均无统计学意义。这可能与本研究C组有效病例数较少有关。
本研究属于真实世界(real world)的临床研究,是根据治疗原则，结合患者实际情况而选择治疗方式，结果显示约50%的PCV患者在接受单纯PDT治疗后即可以获得较好的治疗效果，另外约50%的患者需联合治疗。近年来，随着对PCV认识的加深，PCV患者越来越多亟需一种国际化的标准治疗方案；但患者个体，无论从临床特征还是社会特征都有着不同的特点。因此，我们需要针对不同患者的情况，采取个性化的治疗方案，以对患者损伤最轻、花费最少、预期治疗效果最好为目标选择不同的治疗措施的组合。总之，对于PCV的治疗，PDT为首选，虽然国际上对于PCV患者建议采用PDT联合抗VEGF药物治疗，但本研究结果显示PDT治疗效果不亚于联合治疗，故建议对于PCV，可先行PDT治疗，1～2周后复查OCT，根据OCT检查显示视网膜下积液及PED的吸收情况，决定是否联合治疗。联合何种药物及治疗的次数、随访的间隔时间和频率可根据患者的治疗反应及个体的综合情况而定，这样既可以减少患者随访的次数，也可以减轻患者经济负担。
