引用本文： 王琴慧, 喻晓兵, 戴虹, 龙力. 光动力疗法联合玻璃体腔注射雷珠单抗治疗息肉样脉络膜血管病变疗效观察. 中华眼底病杂志, 2014, 30(3): 245-248. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2014.03.005 复制
光动力疗法(PDT)是目前治疗息肉样脉络膜血管病变(PCV)的主要手段 [1-3]。PDT治疗PCV能使大部分息肉样病灶消退，稳定患者视力，但也可引起视网膜下出血、视网膜色素上皮(RPE)撕裂等并发症[4, 5]。玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子(VEGF)药物雷珠单抗治疗PCV可以减少病灶渗漏，提高或稳定患者视力，但不能使息肉样病灶消退[6, 7]。PDT联合玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗PCV，既可使息肉样病灶消退，也可使渗漏消失，提高患者视力[8-10]。但国内有关PCV联合治疗的研究还不多。为此，我们应用PDT联合玻璃体腔注射雷珠单抗对一组PCV患者进行了治疗，以期深入了解其确切疗效。现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性系列病例研究。2010年1月1日至2012年 9月30日在卫生部北京医院眼科确诊并接受PDT联合玻璃体腔注射雷珠单抗治疗的PCV患者24例24只眼纳入本研究。其中，男性13例13只眼，女性11例11只眼。年龄47~82岁，平均年龄72.6岁。病程为1个月~2年，平均病程11.6个月。所有患者均行视力、眼底彩色照相、荧光素眼底血管造影(FFA)、吲哚青绿血管造影(ICGA)、光相干断层扫描(OCT)检查。视力检查采用糖尿病视网膜病变早期治疗研究组(ETDRS)视力表进行。患者视力为5～50个字母，平均视力为(33.41±19.43)个字母。眼底检查可见橘红色结节样损害病灶，伴有或不伴有后极部和中周部不同程度的视网膜下出血，以及浆液性或出血性视网膜色素上皮脱离(PED)(图 1)。 FFA检查发现，所有患眼均可见浆液性或出血性PED，早期簇状斑点样强荧光，晚期荧光渗漏或染色(图 2)。ICGA检查发现，所有患眼均可见1个或多个特征性的息肉样强荧光，晚期荧光渗漏或染色，或呈冲刷现象，伴有或不伴有分支血管网(图 3)。OCT检查发现，RPE呈强反射的圆顶状或锯齿状隆起，其下为中强度反射的结节样改变(图 4)。所有患眼均有视网膜水肿，治疗前平均黄斑视网膜厚度(CRT)为(343.63±88.60) μm。纳入标准：(1)年龄≥45岁。(2)眼底检查可见视网膜下橘红色病灶。(3)ICGA检查可见脉络膜末梢血管息肉样扩张，可伴有异常脉络膜血管网[11] 。(3)ETDRS视力为5～50个字母。(4)随访时间≥12个月。排除渗出型老年性黄斑变性(AMD)者；高度近视、眼底血管样条纹及外伤等继发性脉络膜新生血管者；曾接受过PDT或其他抗VEGF药物治疗者。
取得所有患者及家属的知情同意后，行PDT联合玻璃体腔注射雷珠单抗(商品名：诺适得，瑞士诺华制药有限公司)治疗。参照文献[12, 13]的方法行首次PDT治疗。使用波长689 nm、功率600 mW／cm2、能量50 J／cm2的二极管激光，对ICGA检查显示的息肉样病灶照射83 s。光斑直径比病灶大1000 μm，治疗后避光48 h。PDT治疗后72 h行玻璃体腔注射雷珠单抗治疗。在手术室按常规眼科手术要求，表面麻醉后常规消毒铺巾，5%聚维酮碘溶液点眼，冲洗结膜囊，30号注射针头在距角膜缘3.5～4.0 mm处的睫状体扁平部进针，向玻璃体腔注射10 mg/ml的雷珠单抗 0.05 ml(含雷珠单抗0.5 mg)。注射完毕后涂抗生素眼膏，遮盖治疗眼。采用抗生素眼液点眼3 d。
治疗后随访时间≥12个月，平均随访时间13.1个月。观察患者并发症及全身不良反应的发生情况。治疗后每一个月随诊，采用治疗前的相同设备和方法行相关检查。治疗后3个月，对ICGA检查显示息肉样病灶复发、扩大或有新发病灶者，再次行PDT联合玻璃体腔注射雷珠单抗治疗；对ICGA检查显示息肉样病灶残留但不渗漏，仅分支血管网渗漏，则再次行玻璃体腔注射雷珠单抗治疗。记录每只眼的平均治疗次数。以末次随访为疗效判定时间点，观察患者治疗后视力、黄斑区出血及渗出、CRT的变化情况。以视力提高≥15个字母为视力提高，波动于15个字母以内为视力稳定，下降≥15个字母为视力下降。
采用SPSS 13.0统计学软件行统计学分析。数据以均数±标准差(
2 结果
所有患眼均未出现眼前节反应、白内障加重、眼内炎、玻璃体积血以及PDT治疗可能出现的视网膜出血加重、视力严重下降等并发症和全身不良反应。2例患者发生球结膜下出血，1周后自行吸收。
首次联合治疗后，重复行玻璃体腔注射雷珠单抗治疗1次者3只眼，2次者12只眼，3次者4只眼，4次者2只眼，6次者2只眼，7次者1只眼。每只眼平均重复玻璃体腔注射雷珠单抗治疗次数为(2.8±1.6)次。首次联合治疗后3个月，重复行联合治疗1次者2只眼，2次者11只眼，3次者2只眼。每只眼平均重复联合治疗次数为(0.4±0.5)次。
末次随访时，患眼平均视力为(44.21±17.24)个字母，较治疗前提高10.8个字母。治疗前后平均视力比较，差异有统计学意义(t=-4.47，P<0.01)。24只眼中，视力提高11只眼，占45.8%，其视物变形基本消失；视力稳定13只眼，占54.2%，其眼前黑影减小、视物变形改善。
眼底检查发现，黄斑区出血、渗出完全吸收(图 5)7只眼，占29.2%；黄斑区出血、渗出明显减轻17只眼，占70.8%。FFA、ICGA检查发现，荧光渗漏停止(图 6，7)17只眼，占70.8%；仍有轻微荧光渗漏7只眼，占29.2%。OCT检查发现，视网膜下积液消退(图 8)19只眼，占79.2%；视网膜下积液减轻5只 眼，占20.8%。患眼平均CRT为(171.33±38.06) μm，较治疗前平均下降172.30 μm。治疗前后平均CRT比较，差异有统计学意义(t=11.96，P<0.01)。
3 讨论
PDT能有效封闭大部分息肉样病灶，但可致VEGF表达上调，引起视网膜下出血、RPE撕裂、视网膜萎缩等并发症[4, 5]。远期疗效观察发现，息肉样病灶多可以消退，但分支血管网持续存在，经过较长时间后息肉样病灶往往会在分支血管网的末端复发，即使息肉样病灶不复发，也有部分患者视力持续下降[5, 14-18]。表明单独PDT治疗PCV的长期疗效不佳。Matsuoka等[19]发现，PCV患眼中RPE细胞以及血管内皮细胞均高表达VEGF，抗VEGF药物治疗可促进渗液吸收，提高视力，治疗后并发出血的可能性小。提示抗VEGF药物治疗PCV较PDT更为安全。但对息肉样病灶的封闭作用较弱，积液常重新出现。PDT可以消退息肉样病灶，雷珠单抗可以减少渗漏，二者联合治疗PCV可改善或稳定患者视力，减少PDT治疗次数，降低并发症发生率，达到良好的治疗效果[9, 20, 21] 。本研究结果显示，经PDT与玻璃体腔注射雷珠单抗联合治疗后，PCV患者的视力平均提高了10.8个字母，CRT平均降低了172.30 μm，79.2%的患眼视网膜下积液完全消退，与Adrian等[22]和Saito等[23]报道结果类似。表明PDT联合玻璃体腔注射雷珠单抗治疗PCV具有良好的疗效。
PDT联合玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗PCV的实施方案尚未达成共识，治疗的先后顺序和间隔时 间各不相同。我们采用PDT治疗后72 h联合玻璃体腔注射雷珠单抗，是因为既往研究发现，PDT治疗渗出型AMD后48～72 h时患者视网膜水肿最为明显[24]，考虑此时注射雷珠单抗可能起到最大消除水肿作用。同时为保证PDT治疗后严格避光48 h，故选择72 h的治疗间隔时间。关于联合治疗的先后顺序，我们考虑PDT治疗时需要患者眼部放置接触性前置镜，为避免先注射后再行PDT时患者眼部接触性操作，所以我们选择先行PDT后行玻璃体腔注射治疗，以期减少眼内注射的潜在风险[24]。
联合治疗时玻璃体腔注射雷珠单抗的次数不尽相同。国外研究大多采用PDT联合连续3次、每一个月1次的雷珠单抗注射[22]。但雷珠单抗价格较高，为减轻患者经济负担，减少注射次数，降低多次注射带来的潜在风险，达到治疗最佳性价比，我们初始治疗时仅联合1次玻璃体腔注射雷珠单抗。结果发现，3个月内患者PCV病灶缩小，视网膜下积液减少或消退。说明初始治疗仅1次玻璃体腔注射雷珠单抗同样取得了治疗的效果。但1次注射和连续3次注射的初始治疗，在后期病灶复发和整个疗程中的治疗次数是否会有差别，还需经过对照观察才能得出结论。
本研究确立的重复治疗指征是ICGA检查发现息肉样病灶复发、扩大或有新病灶，且OCT检查可见视网膜下积液。此时选择再次PDT联合玻璃体腔注射雷珠单抗治疗，否则只行玻璃体腔注射雷珠单抗治疗，这与以往渗出型AMD的重复治疗指征不完全一致[25]。因为多次PDT治疗可能造成RPE损伤、视网膜下出血、视网膜萎缩或瘢痕形成等并发症，导致视功能严重受损。再次PDT治疗一定要慎重，严格把握再治疗的指征，尽量减少PDT重复治疗次数，保证治疗安全性。
本研究结果表明，PDT联合玻璃体腔注射雷珠单抗治疗PCV安全有效，可提高患者视力，减轻视网膜水肿，停止或减少PCV病灶渗漏。但由于本研究样本量较小，随访时间较短，其最佳治疗方案还需要大样本、多中心、随机对照研究来观察远期疗效。
光动力疗法(PDT)是目前治疗息肉样脉络膜血管病变(PCV)的主要手段 [1-3]。PDT治疗PCV能使大部分息肉样病灶消退，稳定患者视力，但也可引起视网膜下出血、视网膜色素上皮(RPE)撕裂等并发症[4, 5]。玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子(VEGF)药物雷珠单抗治疗PCV可以减少病灶渗漏，提高或稳定患者视力，但不能使息肉样病灶消退[6, 7]。PDT联合玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗PCV，既可使息肉样病灶消退，也可使渗漏消失，提高患者视力[8-10]。但国内有关PCV联合治疗的研究还不多。为此，我们应用PDT联合玻璃体腔注射雷珠单抗对一组PCV患者进行了治疗，以期深入了解其确切疗效。现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性系列病例研究。2010年1月1日至2012年 9月30日在卫生部北京医院眼科确诊并接受PDT联合玻璃体腔注射雷珠单抗治疗的PCV患者24例24只眼纳入本研究。其中，男性13例13只眼，女性11例11只眼。年龄47~82岁，平均年龄72.6岁。病程为1个月~2年，平均病程11.6个月。所有患者均行视力、眼底彩色照相、荧光素眼底血管造影(FFA)、吲哚青绿血管造影(ICGA)、光相干断层扫描(OCT)检查。视力检查采用糖尿病视网膜病变早期治疗研究组(ETDRS)视力表进行。患者视力为5～50个字母，平均视力为(33.41±19.43)个字母。眼底检查可见橘红色结节样损害病灶，伴有或不伴有后极部和中周部不同程度的视网膜下出血，以及浆液性或出血性视网膜色素上皮脱离(PED)(图 1)。 FFA检查发现，所有患眼均可见浆液性或出血性PED，早期簇状斑点样强荧光，晚期荧光渗漏或染色(图 2)。ICGA检查发现，所有患眼均可见1个或多个特征性的息肉样强荧光，晚期荧光渗漏或染色，或呈冲刷现象，伴有或不伴有分支血管网(图 3)。OCT检查发现，RPE呈强反射的圆顶状或锯齿状隆起，其下为中强度反射的结节样改变(图 4)。所有患眼均有视网膜水肿，治疗前平均黄斑视网膜厚度(CRT)为(343.63±88.60) μm。纳入标准：(1)年龄≥45岁。(2)眼底检查可见视网膜下橘红色病灶。(3)ICGA检查可见脉络膜末梢血管息肉样扩张，可伴有异常脉络膜血管网[11] 。(3)ETDRS视力为5～50个字母。(4)随访时间≥12个月。排除渗出型老年性黄斑变性(AMD)者；高度近视、眼底血管样条纹及外伤等继发性脉络膜新生血管者；曾接受过PDT或其他抗VEGF药物治疗者。
取得所有患者及家属的知情同意后，行PDT联合玻璃体腔注射雷珠单抗(商品名：诺适得，瑞士诺华制药有限公司)治疗。参照文献[12, 13]的方法行首次PDT治疗。使用波长689 nm、功率600 mW／cm2、能量50 J／cm2的二极管激光，对ICGA检查显示的息肉样病灶照射83 s。光斑直径比病灶大1000 μm，治疗后避光48 h。PDT治疗后72 h行玻璃体腔注射雷珠单抗治疗。在手术室按常规眼科手术要求，表面麻醉后常规消毒铺巾，5%聚维酮碘溶液点眼，冲洗结膜囊，30号注射针头在距角膜缘3.5～4.0 mm处的睫状体扁平部进针，向玻璃体腔注射10 mg/ml的雷珠单抗 0.05 ml(含雷珠单抗0.5 mg)。注射完毕后涂抗生素眼膏，遮盖治疗眼。采用抗生素眼液点眼3 d。
治疗后随访时间≥12个月，平均随访时间13.1个月。观察患者并发症及全身不良反应的发生情况。治疗后每一个月随诊，采用治疗前的相同设备和方法行相关检查。治疗后3个月，对ICGA检查显示息肉样病灶复发、扩大或有新发病灶者，再次行PDT联合玻璃体腔注射雷珠单抗治疗；对ICGA检查显示息肉样病灶残留但不渗漏，仅分支血管网渗漏，则再次行玻璃体腔注射雷珠单抗治疗。记录每只眼的平均治疗次数。以末次随访为疗效判定时间点，观察患者治疗后视力、黄斑区出血及渗出、CRT的变化情况。以视力提高≥15个字母为视力提高，波动于15个字母以内为视力稳定，下降≥15个字母为视力下降。
采用SPSS 13.0统计学软件行统计学分析。数据以均数±标准差(
2 结果
所有患眼均未出现眼前节反应、白内障加重、眼内炎、玻璃体积血以及PDT治疗可能出现的视网膜出血加重、视力严重下降等并发症和全身不良反应。2例患者发生球结膜下出血，1周后自行吸收。
首次联合治疗后，重复行玻璃体腔注射雷珠单抗治疗1次者3只眼，2次者12只眼，3次者4只眼，4次者2只眼，6次者2只眼，7次者1只眼。每只眼平均重复玻璃体腔注射雷珠单抗治疗次数为(2.8±1.6)次。首次联合治疗后3个月，重复行联合治疗1次者2只眼，2次者11只眼，3次者2只眼。每只眼平均重复联合治疗次数为(0.4±0.5)次。
末次随访时，患眼平均视力为(44.21±17.24)个字母，较治疗前提高10.8个字母。治疗前后平均视力比较，差异有统计学意义(t=-4.47，P<0.01)。24只眼中，视力提高11只眼，占45.8%，其视物变形基本消失；视力稳定13只眼，占54.2%，其眼前黑影减小、视物变形改善。
眼底检查发现，黄斑区出血、渗出完全吸收(图 5)7只眼，占29.2%；黄斑区出血、渗出明显减轻17只眼，占70.8%。FFA、ICGA检查发现，荧光渗漏停止(图 6，7)17只眼，占70.8%；仍有轻微荧光渗漏7只眼，占29.2%。OCT检查发现，视网膜下积液消退(图 8)19只眼，占79.2%；视网膜下积液减轻5只 眼，占20.8%。患眼平均CRT为(171.33±38.06) μm，较治疗前平均下降172.30 μm。治疗前后平均CRT比较，差异有统计学意义(t=11.96，P<0.01)。
3 讨论
PDT能有效封闭大部分息肉样病灶，但可致VEGF表达上调，引起视网膜下出血、RPE撕裂、视网膜萎缩等并发症[4, 5]。远期疗效观察发现，息肉样病灶多可以消退，但分支血管网持续存在，经过较长时间后息肉样病灶往往会在分支血管网的末端复发，即使息肉样病灶不复发，也有部分患者视力持续下降[5, 14-18]。表明单独PDT治疗PCV的长期疗效不佳。Matsuoka等[19]发现，PCV患眼中RPE细胞以及血管内皮细胞均高表达VEGF，抗VEGF药物治疗可促进渗液吸收，提高视力，治疗后并发出血的可能性小。提示抗VEGF药物治疗PCV较PDT更为安全。但对息肉样病灶的封闭作用较弱，积液常重新出现。PDT可以消退息肉样病灶，雷珠单抗可以减少渗漏，二者联合治疗PCV可改善或稳定患者视力，减少PDT治疗次数，降低并发症发生率，达到良好的治疗效果[9, 20, 21] 。本研究结果显示，经PDT与玻璃体腔注射雷珠单抗联合治疗后，PCV患者的视力平均提高了10.8个字母，CRT平均降低了172.30 μm，79.2%的患眼视网膜下积液完全消退，与Adrian等[22]和Saito等[23]报道结果类似。表明PDT联合玻璃体腔注射雷珠单抗治疗PCV具有良好的疗效。
PDT联合玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗PCV的实施方案尚未达成共识，治疗的先后顺序和间隔时 间各不相同。我们采用PDT治疗后72 h联合玻璃体腔注射雷珠单抗，是因为既往研究发现，PDT治疗渗出型AMD后48～72 h时患者视网膜水肿最为明显[24]，考虑此时注射雷珠单抗可能起到最大消除水肿作用。同时为保证PDT治疗后严格避光48 h，故选择72 h的治疗间隔时间。关于联合治疗的先后顺序，我们考虑PDT治疗时需要患者眼部放置接触性前置镜，为避免先注射后再行PDT时患者眼部接触性操作，所以我们选择先行PDT后行玻璃体腔注射治疗，以期减少眼内注射的潜在风险[24]。
联合治疗时玻璃体腔注射雷珠单抗的次数不尽相同。国外研究大多采用PDT联合连续3次、每一个月1次的雷珠单抗注射[22]。但雷珠单抗价格较高，为减轻患者经济负担，减少注射次数，降低多次注射带来的潜在风险，达到治疗最佳性价比，我们初始治疗时仅联合1次玻璃体腔注射雷珠单抗。结果发现，3个月内患者PCV病灶缩小，视网膜下积液减少或消退。说明初始治疗仅1次玻璃体腔注射雷珠单抗同样取得了治疗的效果。但1次注射和连续3次注射的初始治疗，在后期病灶复发和整个疗程中的治疗次数是否会有差别，还需经过对照观察才能得出结论。
本研究确立的重复治疗指征是ICGA检查发现息肉样病灶复发、扩大或有新病灶，且OCT检查可见视网膜下积液。此时选择再次PDT联合玻璃体腔注射雷珠单抗治疗，否则只行玻璃体腔注射雷珠单抗治疗，这与以往渗出型AMD的重复治疗指征不完全一致[25]。因为多次PDT治疗可能造成RPE损伤、视网膜下出血、视网膜萎缩或瘢痕形成等并发症，导致视功能严重受损。再次PDT治疗一定要慎重，严格把握再治疗的指征，尽量减少PDT重复治疗次数，保证治疗安全性。
本研究结果表明，PDT联合玻璃体腔注射雷珠单抗治疗PCV安全有效，可提高患者视力，减轻视网膜水肿，停止或减少PCV病灶渗漏。但由于本研究样本量较小，随访时间较短，其最佳治疗方案还需要大样本、多中心、随机对照研究来观察远期疗效。
