引用本文： 王明扬, 王光璐. 11例迟发性视锥细胞营养不良患者的临床特征观察. 中华眼底病杂志, 2014, 30(3): 274-277. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2014.03.012 复制
视锥细胞营养不良(cone dystrophy)主要损害视锥细胞,也可伴有不同程度的视杆细胞损害。多见于青少年患者，50岁以上患者被定义为迟发性视锥细胞营养不良(LOCD)[1]。本病临床少见，发病隐匿，视力呈缓慢下降趋势，早期诊断困难或误诊为其他眼底疾病[1]。由于本病多为青少年患者，老年患者更易发生漏诊和误诊。目前对LOCD仅有少量病例报道[2, 3]。尚无系统临床观察报道。我们对一组LOCD患者的临床资料进行了回顾性分析。现将结果报道如下。
1 对象和方法
2008年至2012年北京同仁医院眼科中心门诊检查确诊的LOCD患者11例15只眼纳入研究。其中，男性7例，女性4例；双眼4例，单眼7例。年龄50～79岁，平均年龄60.2岁。视力≤0.05者4只眼；0.06～0.2者5只眼；0.3～1.0者6只眼。病程2个月～5年。家族史无特殊。所有患者主诉视力逐渐下降，其中畏光和昼盲者1例。颅脑CT、核磁共振成像(MRI)检查正常1例。患者均行视力、裂隙灯显微镜、间接检眼镜、闪光视网膜电图(F-ERG)、多焦视网膜电图(mfERG)检查。行荧光素眼底血管造影(FFA)检查11只眼、光相干断层扫描 (OCT)检查13只眼、色盲检查6只眼。检查结果符合LOCD临床诊断标准[1]。既往有眼病史者除外。
采用美国EDI公司Veris Science 4.9视诱发反应成像系统行mfERG检查。视锥细胞中心部分为黄斑中心7°范围内，刺激矩阵图上约2.5环；视锥细胞周边部分为中心7°以外的视网膜。中心部分表现异常为在3D地形图上，中心尖峰降低甚至消失。周边部分表现 异常为在中心以外的视网膜，由伪彩色绿色转呈蓝色。局部mfERG反应波上，病变处潜伏期延长振幅下降。第1环振幅在≥55 nV/deg2为正常，每下降10 nV/deg2 依次为轻中重度下降。应用德国Roland Consult公司RETI-port ERG记录系统行F-ERG检查。波幅下降至正常的75%、50%、25%分别为轻中重度下降。俞自萍色盲表及石原忍色盲检查表行色盲检查。石原忍色盲检查表，除标准图数字能识别外，其余图数字均不能识别或识别不全数字者为红绿色盲。与红绿色盲相似，但色盲患者识别不全的数字能识别出者为红绿色弱。 应用美国Optovue公司谱域-OCT仪行OCT检查，通过中心的线状扫描，主要检查黄斑区色素上皮改变并测量中心凹视网膜厚度。黄斑中心凹视网膜厚度正常为黄斑区曲线平滑，无异常组织变化出现，厚度在标准范围内[4]。视力≤0.05为盲，0.06～0.2为低视力。
2 结果
行色觉检查的6只眼中，红绿色盲4只眼；红绿色弱2只眼。
眼底检查结果显示，眼底正常11只眼；视盘正常，黄斑色素紊乱4只眼，其中黄斑卵圆形萎缩区2只眼(图 1,2)。行FFA检查的11只眼中，黄斑色素紊乱表现为荧光遮蔽及透见荧光点相间(图 3)4只眼；黄斑卵圆形萎缩区改变2只眼(图 4)；正常5只眼。
F-ERG检查结果显示，明视b波振幅下降(图 5)6只眼，占40.0%。其中，轻度4只眼；中重度各1只眼。明视、暗视b波振幅均下降9只眼，占60.0%。mfERG检查结果显示，视锥细胞中心部分异常者5只眼；中心部分及周边部分均异常者10只眼(图 7~9)。行OCT检查的13只眼中，黄斑色素上皮改变3只眼；黄斑中心凹视网膜厚度正常8只眼；黄斑薄变5只眼(图 6)。黄斑中心凹视网膜厚度正常8只眼，病程2个月～2年；低视力或以下5只眼。黄斑薄变的5只眼，黄斑中心凹视网膜厚度83～111 μm。病程均在1年以上；低视力或以下3只眼。
图1
右眼彩色眼底像。黄斑区轻度色素紊乱 图 2 左眼彩色眼底像。黄斑卵圆形萎缩区 图 3 右眼FFA像。黄斑区有多数细小点状强荧光 图 4 左眼FFA像。黄斑卵圆萎缩区可见遮蔽及透见色素点相间 图 5 ERG图。明视ERG b波波幅下降 图 6 右眼OCT水平方向扫描像。黄斑区视网膜光带薄变，厚度78 μm；视细胞层及RPE光带薄变萎缩 图 7 mfERG图。视锥细胞中心受累，尖锋不可见 图 8 mfERG图。视锥细胞周边部受累。中心尖锋好，其周边部分呈蓝色 图 9 mfERG图。视锥细胞中心及周边部分均受累，中心尖锋不见，其周边部分也呈蓝色
3 讨论
LOCD由Agarwal[1]提出并描述其特征。其后此疾病名称也被其他学者所引用[2, 3]。本病具有视锥细胞营养不良的基本特征，与青少年患者相同，但发病时年龄通常大于50岁，中心或旁中心视力缓慢进行性下降，早期眼底改变并不明显，视力可正常或近正常。患者发病年龄越早，视力下降、畏光和昼盲症状越明显。同期观察的另一组青少年视锥细胞营养不良患者中，畏光和昼盲者占52.4%。而本组患者仅1例有畏光和昼盲症状，明显低于青少年患者。由于LOCD早期眼底、FFA检查均正常，以致早期诊断困难。但有两点可供参考，其一，色觉异常，可出现在眼底、F-ERG和视野改变之前；其二，视盘颞侧颜色淡。有时成为此病唯一的早期异常表现[1]。但明确诊断仍需F-ERG检查，早期锥细胞反应下降而杆细胞反应正常或轻度下降是诊断本病的金标准。本组60.0%的患眼晚期杆细胞受累。
随着病情发展，黄斑部出现较常见的色素紊乱，卵圆形萎缩区(牛眼)似Stargardt病，另外还可见弥漫性色素改变或色素聚集或地图样萎缩、限局性脉络膜视网膜病灶、黄斑葡萄肿等多种表现[1]。本组40.0%的患眼存在前两种改变。有文献报告，患者中除锥细胞 功能下降外，还伴有杆细胞功能超常者即波幅甚至可达1000 mV[5-7]。作者认为是一种新的视网膜营养不良疾病，可能系环状核苷酸磷酸二酯酶(cyclic nucleotide phosphodiesterace)缺失所致。本组患者中未观察到此种改变。
本病有2种类型，1型仅为锥细胞受累；2型除锥细胞受累外，晚期杆细胞亦受累，但以锥细胞受累为主[1]。少数2型患者晚期出现血管变细，色素迁移，即发展呈锥杆型色素变性。锥杆型与杆锥型(典型)色素变性差异在于前者早期出现视力受累，色素迁移少，夜盲不甚明显。本组患者中，1、2型均有，但未见锥杆型色素变性者。临床上一些患者在视力、色觉、ERG等方面表现不同。部分患者视力好，而F-ERG表现异常；部分患者视力下降，但F-ERG表现正常或接近正常。上述2种类型分类尚不能完全解释这些临床现象。Agarwal[1]提出一种设想，将视锥细胞分为中心部分及周边部分，受累部位不同，临床表现也不同。如中心部位受累，隐匿性黄班营养不良即为例证，表现为中心视力下降，如少量中心纤维残留，视力也可较好以及色觉障碍，F-ERG表现可正常。周边部位受累，视力及色觉则不受影响，F-ERG表现异常。此设想可以解释临床的不同表现，而局部ERG和mfERG检查提供了这方面的佐证。Miyake[8]研发的黄斑局部ERG 以及90年代在临床上应用的mfERG帮助我们对黄斑功能有了进一步的了解。mfERG可提供刺激矩阵图，3D振幅地形图以及局部ERG三个检查部分。本组患者中，mfERG检查结果显示，黄斑视锥细胞中心部分受累5只眼，晚期黄斑中心及周边部分均受累10只眼。mfERG够较好确定视锥细胞受累部位是中心和(或)周边，并有数字反应受累程度[8]，是极佳的补充检查。
OCT检查能提供黄斑部视网膜组织结构精细的断层图像[9, 10]，有助于了解组织结构的变化，并可进行测量。本病主要是视网膜层的光感受器以及视网膜色素上皮(RPE)层的退变萎缩导致黄斑薄变，早期黄斑中心视网膜厚度正常。随疾病的进展，视细胞层和RPE层才出现薄变。本组患者中黄斑区中心凹视网膜厚度正常，组织结构无明显改变者，视功能可正常或已严重受损。说明组织形态改变往往落后于功能的改变。视力受损程度并非与黄斑厚度改变完全一致。
本病的鉴别诊断至关重要。(1)球后视神经炎[11]。LOCD与球后视神经炎均表现为早期视力下降，眼底检查正常，视野检查存在中心暗点。但球后视神经炎视觉诱发电位检查结果异常而ERG检查结果正常，此为重要的鉴别点。晚期视神经萎缩而不出现黄斑部病变。此外，患者有眼球转动疼痛史，皮质类固醇治疗大多有效。(2)Leber遗传性视神经病变[11]。该病一般发病年龄较早；眼底检查早期视盘及其周边可有异常血管充血但不渗漏，晚期视神经萎缩，颞侧苍白；F-ERG检查结果多正常；视野检查可有较大中心暗点。线粒体DNA检查11778、3460、14484位点可有表达。(3)Stargardt病。常伴有散在黄色斑点及脉络膜湮没症，LOCD则无此表现。Stargardt病和LOCD都有相似的黄斑牛眼样病变，但前者F-ERG检查显示视锥细胞功能损害相对较轻。Couras等[7]认为Stargardt病的黄斑病变只有在严重时F-ERG才表现异常。(4)急性隐匿性视网膜外层区域性病变(AZOOR)。AZOOR表现为视力下降而眼底检查正常或大致正常；视野检查可见暗点；F-ERG检查结果异常。但AZOOR暗点范围与区域性病变区一致，仅在病变区内F-ERG检查结果才表现异常，晚期隐匿病变区出现色素紊乱[1]。(5)老年性黄斑变性(AMD)。Ladewig等[3]将LOCD和AMD相比较，两者同为老年患者，视力下降、色觉异常、中心视野缺损为共同点。但F-ERG检查前者锥细胞严重受损，杆细胞中度受损，后极部无玻璃膜疣。因此，如果老年患者视力进行性下降但无玻璃膜疣，LOCD病应加以考虑。
视锥细胞营养不良(cone dystrophy)主要损害视锥细胞,也可伴有不同程度的视杆细胞损害。多见于青少年患者，50岁以上患者被定义为迟发性视锥细胞营养不良(LOCD)[1]。本病临床少见，发病隐匿，视力呈缓慢下降趋势，早期诊断困难或误诊为其他眼底疾病[1]。由于本病多为青少年患者，老年患者更易发生漏诊和误诊。目前对LOCD仅有少量病例报道[2, 3]。尚无系统临床观察报道。我们对一组LOCD患者的临床资料进行了回顾性分析。现将结果报道如下。
1 对象和方法
2008年至2012年北京同仁医院眼科中心门诊检查确诊的LOCD患者11例15只眼纳入研究。其中，男性7例，女性4例；双眼4例，单眼7例。年龄50～79岁，平均年龄60.2岁。视力≤0.05者4只眼；0.06～0.2者5只眼；0.3～1.0者6只眼。病程2个月～5年。家族史无特殊。所有患者主诉视力逐渐下降，其中畏光和昼盲者1例。颅脑CT、核磁共振成像(MRI)检查正常1例。患者均行视力、裂隙灯显微镜、间接检眼镜、闪光视网膜电图(F-ERG)、多焦视网膜电图(mfERG)检查。行荧光素眼底血管造影(FFA)检查11只眼、光相干断层扫描 (OCT)检查13只眼、色盲检查6只眼。检查结果符合LOCD临床诊断标准[1]。既往有眼病史者除外。
采用美国EDI公司Veris Science 4.9视诱发反应成像系统行mfERG检查。视锥细胞中心部分为黄斑中心7°范围内，刺激矩阵图上约2.5环；视锥细胞周边部分为中心7°以外的视网膜。中心部分表现异常为在3D地形图上，中心尖峰降低甚至消失。周边部分表现 异常为在中心以外的视网膜，由伪彩色绿色转呈蓝色。局部mfERG反应波上，病变处潜伏期延长振幅下降。第1环振幅在≥55 nV/deg2为正常，每下降10 nV/deg2 依次为轻中重度下降。应用德国Roland Consult公司RETI-port ERG记录系统行F-ERG检查。波幅下降至正常的75%、50%、25%分别为轻中重度下降。俞自萍色盲表及石原忍色盲检查表行色盲检查。石原忍色盲检查表，除标准图数字能识别外，其余图数字均不能识别或识别不全数字者为红绿色盲。与红绿色盲相似，但色盲患者识别不全的数字能识别出者为红绿色弱。 应用美国Optovue公司谱域-OCT仪行OCT检查，通过中心的线状扫描，主要检查黄斑区色素上皮改变并测量中心凹视网膜厚度。黄斑中心凹视网膜厚度正常为黄斑区曲线平滑，无异常组织变化出现，厚度在标准范围内[4]。视力≤0.05为盲，0.06～0.2为低视力。
2 结果
行色觉检查的6只眼中，红绿色盲4只眼；红绿色弱2只眼。
眼底检查结果显示，眼底正常11只眼；视盘正常，黄斑色素紊乱4只眼，其中黄斑卵圆形萎缩区2只眼(图 1,2)。行FFA检查的11只眼中，黄斑色素紊乱表现为荧光遮蔽及透见荧光点相间(图 3)4只眼；黄斑卵圆形萎缩区改变2只眼(图 4)；正常5只眼。
F-ERG检查结果显示，明视b波振幅下降(图 5)6只眼，占40.0%。其中，轻度4只眼；中重度各1只眼。明视、暗视b波振幅均下降9只眼，占60.0%。mfERG检查结果显示，视锥细胞中心部分异常者5只眼；中心部分及周边部分均异常者10只眼(图 7~9)。行OCT检查的13只眼中，黄斑色素上皮改变3只眼；黄斑中心凹视网膜厚度正常8只眼；黄斑薄变5只眼(图 6)。黄斑中心凹视网膜厚度正常8只眼，病程2个月～2年；低视力或以下5只眼。黄斑薄变的5只眼，黄斑中心凹视网膜厚度83～111 μm。病程均在1年以上；低视力或以下3只眼。
图1
右眼彩色眼底像。黄斑区轻度色素紊乱 图 2 左眼彩色眼底像。黄斑卵圆形萎缩区 图 3 右眼FFA像。黄斑区有多数细小点状强荧光 图 4 左眼FFA像。黄斑卵圆萎缩区可见遮蔽及透见色素点相间 图 5 ERG图。明视ERG b波波幅下降 图 6 右眼OCT水平方向扫描像。黄斑区视网膜光带薄变，厚度78 μm；视细胞层及RPE光带薄变萎缩 图 7 mfERG图。视锥细胞中心受累，尖锋不可见 图 8 mfERG图。视锥细胞周边部受累。中心尖锋好，其周边部分呈蓝色 图 9 mfERG图。视锥细胞中心及周边部分均受累，中心尖锋不见，其周边部分也呈蓝色
3 讨论
LOCD由Agarwal[1]提出并描述其特征。其后此疾病名称也被其他学者所引用[2, 3]。本病具有视锥细胞营养不良的基本特征，与青少年患者相同，但发病时年龄通常大于50岁，中心或旁中心视力缓慢进行性下降，早期眼底改变并不明显，视力可正常或近正常。患者发病年龄越早，视力下降、畏光和昼盲症状越明显。同期观察的另一组青少年视锥细胞营养不良患者中，畏光和昼盲者占52.4%。而本组患者仅1例有畏光和昼盲症状，明显低于青少年患者。由于LOCD早期眼底、FFA检查均正常，以致早期诊断困难。但有两点可供参考，其一，色觉异常，可出现在眼底、F-ERG和视野改变之前；其二，视盘颞侧颜色淡。有时成为此病唯一的早期异常表现[1]。但明确诊断仍需F-ERG检查，早期锥细胞反应下降而杆细胞反应正常或轻度下降是诊断本病的金标准。本组60.0%的患眼晚期杆细胞受累。
随着病情发展，黄斑部出现较常见的色素紊乱，卵圆形萎缩区(牛眼)似Stargardt病，另外还可见弥漫性色素改变或色素聚集或地图样萎缩、限局性脉络膜视网膜病灶、黄斑葡萄肿等多种表现[1]。本组40.0%的患眼存在前两种改变。有文献报告，患者中除锥细胞 功能下降外，还伴有杆细胞功能超常者即波幅甚至可达1000 mV[5-7]。作者认为是一种新的视网膜营养不良疾病，可能系环状核苷酸磷酸二酯酶(cyclic nucleotide phosphodiesterace)缺失所致。本组患者中未观察到此种改变。
本病有2种类型，1型仅为锥细胞受累；2型除锥细胞受累外，晚期杆细胞亦受累，但以锥细胞受累为主[1]。少数2型患者晚期出现血管变细，色素迁移，即发展呈锥杆型色素变性。锥杆型与杆锥型(典型)色素变性差异在于前者早期出现视力受累，色素迁移少，夜盲不甚明显。本组患者中，1、2型均有，但未见锥杆型色素变性者。临床上一些患者在视力、色觉、ERG等方面表现不同。部分患者视力好，而F-ERG表现异常；部分患者视力下降，但F-ERG表现正常或接近正常。上述2种类型分类尚不能完全解释这些临床现象。Agarwal[1]提出一种设想，将视锥细胞分为中心部分及周边部分，受累部位不同，临床表现也不同。如中心部位受累，隐匿性黄班营养不良即为例证，表现为中心视力下降，如少量中心纤维残留，视力也可较好以及色觉障碍，F-ERG表现可正常。周边部位受累，视力及色觉则不受影响，F-ERG表现异常。此设想可以解释临床的不同表现，而局部ERG和mfERG检查提供了这方面的佐证。Miyake[8]研发的黄斑局部ERG 以及90年代在临床上应用的mfERG帮助我们对黄斑功能有了进一步的了解。mfERG可提供刺激矩阵图，3D振幅地形图以及局部ERG三个检查部分。本组患者中，mfERG检查结果显示，黄斑视锥细胞中心部分受累5只眼，晚期黄斑中心及周边部分均受累10只眼。mfERG够较好确定视锥细胞受累部位是中心和(或)周边，并有数字反应受累程度[8]，是极佳的补充检查。
OCT检查能提供黄斑部视网膜组织结构精细的断层图像[9, 10]，有助于了解组织结构的变化，并可进行测量。本病主要是视网膜层的光感受器以及视网膜色素上皮(RPE)层的退变萎缩导致黄斑薄变，早期黄斑中心视网膜厚度正常。随疾病的进展，视细胞层和RPE层才出现薄变。本组患者中黄斑区中心凹视网膜厚度正常，组织结构无明显改变者，视功能可正常或已严重受损。说明组织形态改变往往落后于功能的改变。视力受损程度并非与黄斑厚度改变完全一致。
本病的鉴别诊断至关重要。(1)球后视神经炎[11]。LOCD与球后视神经炎均表现为早期视力下降，眼底检查正常，视野检查存在中心暗点。但球后视神经炎视觉诱发电位检查结果异常而ERG检查结果正常，此为重要的鉴别点。晚期视神经萎缩而不出现黄斑部病变。此外，患者有眼球转动疼痛史，皮质类固醇治疗大多有效。(2)Leber遗传性视神经病变[11]。该病一般发病年龄较早；眼底检查早期视盘及其周边可有异常血管充血但不渗漏，晚期视神经萎缩，颞侧苍白；F-ERG检查结果多正常；视野检查可有较大中心暗点。线粒体DNA检查11778、3460、14484位点可有表达。(3)Stargardt病。常伴有散在黄色斑点及脉络膜湮没症，LOCD则无此表现。Stargardt病和LOCD都有相似的黄斑牛眼样病变，但前者F-ERG检查显示视锥细胞功能损害相对较轻。Couras等[7]认为Stargardt病的黄斑病变只有在严重时F-ERG才表现异常。(4)急性隐匿性视网膜外层区域性病变(AZOOR)。AZOOR表现为视力下降而眼底检查正常或大致正常；视野检查可见暗点；F-ERG检查结果异常。但AZOOR暗点范围与区域性病变区一致，仅在病变区内F-ERG检查结果才表现异常，晚期隐匿病变区出现色素紊乱[1]。(5)老年性黄斑变性(AMD)。Ladewig等[3]将LOCD和AMD相比较，两者同为老年患者，视力下降、色觉异常、中心视野缺损为共同点。但F-ERG检查前者锥细胞严重受损，杆细胞中度受损，后极部无玻璃膜疣。因此，如果老年患者视力进行性下降但无玻璃膜疣，LOCD病应加以考虑。
