引用本文： 孙先桃, 孙爽, 王惠, 卢跃兵, 夏天, 陈敏, 李萍, 刘梅, 楚瑞雪, 蒋瑜, 赵珂, 黄方, 李冠峰, 周玉. 激光光凝、玻璃体腔注射雷珠单抗治疗早产儿视网膜病变疗效观察. 中华眼底病杂志, 2015, 31(1): 14-17. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2015.01.005 复制
及时发现早产儿视网膜病变(ROP)并进行适当的干预可以有效预防ROP的恶化，挽救患儿的视力。传统、常规激光光凝治疗能减少大部分ROP患儿不良视力预后的发生率，控制其病情进展程度；但仍有部分患儿病情持续进展，甚至发生不同程度的周边视野缺损[1-4]。新近研究发现，抗血管内皮生长因子(VEGF)药物可以通过抑制VEGF过量表达而控制眼内新生血管增生，有助于视网膜血管继续向周边部发育；对部分激光光凝治疗疗效欠佳的ROP患儿可取得较好疗效[4]。但两种治疗方法的机制不同，适应证不一样，在临床应用过程中，适应证以及治疗时机选择、围治疗期管理以及如何进一步提升其治疗效果都还值得不断观察探索。为此，我们回顾分析了一组接受激光光凝、玻璃体腔注射雷珠单抗(IVR)治疗的ROP患儿临床资料，现将结果报道如下。
1 对象和方法
2013年4月至2014年8月在郑州市儿童医院眼科确诊为ROP的49例患儿96只眼纳入本研究。其中，男性26例50只眼，女性23例46只眼；出生胎龄27~35周，平均出生胎龄(30.84±2.10)周；出生体重0.76~2.35 kg，平均出生体重(1.43±0.35)kg。
所有患儿均采用复方托吡卡胺充分散瞳，三代广角数码视网膜成像系统(RetCamⅢ)检查并记录眼底情况。根据2004年卫生部颁布的早产儿治疗用氧和视网膜病变防治指南及ROP国际分类法[4, 5]明确患儿诊断并进行分期。阈值前病变1型：Ⅰ区任何病变伴附加病变或3期病变伴或不伴附加病变，Ⅱ区2、3期病变伴附加病变。阈值期病变：Ⅰ区和Ⅱ区的3期病变伴附加病变，范围连续达5个时钟位或间断累积达8个时钟位。附加病变：后极部至少2个象限的视网膜血管扩张和纡曲。急进性后部型ROP(AP-ROP):病变位于后极部，附加病变突出，边界欠清楚；常见于Ⅰ区，少数可出现在Ⅱ区，通常伴有后极部血管高度纡曲扩张，部分患眼可伴虹膜新生血管。本组患儿中，阈值前病变1型7例14只眼，阈值期病变38例74只眼，AP-ROP 4例8只眼。阈值前病变1型、阈值期病变及AP-ROP患儿出生胎龄、出生体重比较，差异无统计学意义(t=2.071、0.664，P＞0.05)(表 1)。排除患儿全身情况非常差，不能耐受治疗者。
表1
阈值前病变1型、阈值期病变及AP-ROP患儿一般情况比较
经郑州市儿童医院伦理委员会审核及医务科授权，在充分告知患儿监护人治疗风险并获取其知情同意后，给予患儿视网膜激光光凝或IVR治疗。阈值前病变1型、阈值期病变患儿在48~72 h内接受治疗，AP-ROP患儿在24~48 h内接受治疗。治疗时患儿矫正胎龄33~45周，平均矫正胎龄(37.49±2.72)周。阈值前病变1型与阈值期病变患儿的首次治疗时矫正胎龄比较，差异无统计学意义(t=2.054，P＞0.05)；AP-ROP患儿首次治疗时矫正胎龄较阈值前病变1型、阈值期病变患儿明显偏小，差异有统计学意义(t=3.250，P＜0.05)(表 1)。参照文献[6]的标准确立激光光凝治疗适应证：(1)屈光间质清楚。(2)以纤维增生为主的Ⅱ区3期病变，伴或不伴附加病变。本组患儿中，40例78只眼接受了激光光凝治疗(激光治疗组)。其中，双眼38例，单眼2例；阈值期病变38例74只眼，阈值前病变1型2例4只眼。参照文献[4, 6]的标准确立IVR治疗适应证：(1)屈光间质欠情楚。(2)Ⅰ区病变及AP-ROP。(3)全身情况较差，无法耐受激光光凝治疗者。本组患儿中，9例18只眼接受了IVR治疗(IVR治疗组)。均为双眼发病，包括阈值前病变1型5例10只眼及AP-ROP 4例8只眼。激光治疗组患儿的出生胎龄、出生体重与IVR治疗组比较，差异无统计学意义(t=0.827、1.911, P＞0.05)；其首次治疗时矫正胎龄较IVR治疗组明显偏小，差异有统计学意义(t=3.041，P＜0.05)(表 2)。
表2
激光治疗组与IVR治疗组患儿一般情况比较
激光光凝治疗方法：采用复方托吡卡胺充分散瞳，患儿全身麻醉，在28D双凸透镜和巩膜顶压器配合下应用Nd：YAG倍频激光机(美国Alcon公司)光凝病变部位无血管区。波长532 nm，持续时间0.3 s，间隔0.4个激光斑，能量100~200 mW致光斑为灰白色。治疗完毕时行RetCamⅢ检查，对遗漏病变区域及时补充激光光凝。结膜囊涂妥布霉素地塞米松眼膏。IVR治疗方法：结膜囊0.3%碘伏消毒，全身麻醉下角膜缘后1.0~1.5 mm平行于眼轴进针，玻璃体腔注入规格为10 mg/ml的雷珠单抗0.025 ml(含雷珠单抗0.25 mg)。结膜囊涂妥布霉素地塞米松眼膏，无菌纱布遮盖注射眼。
激光光凝治疗后1、2、3周及1、3个月复查，根据眼底表现随时调整复查时间。IVR治疗后前3 d，每天检查患眼前房及屈光间质；治疗后1、2周，再次复查并根据病情调整复查间隔时间。随访时间2~16个月，平均随访时间(9.53±3.90)个月。随访期间记录病变消退及视网膜血管发育情况。治疗效果判定标准：以附加病变消退，玻璃体、视网膜出血吸收，视网膜结构正常，纤维血管增生消退或瘢痕稳定，没有出现新的新生血管及嵴为病变控制；视网膜不良结构发生、纤维膜持续增生，再次形成嵴、严重者形成牵引性视网膜脱离为病变继续发展。治疗后前3个月主要观察附加病变、嵴的消退情况，有无新的新生血管和新的嵴形成；3个月之后主要观察有无形成视网膜不良结构[7, 8]。随访过程中如发现患儿病情加重，出现新的新生血管和嵴，病变达到阈值期或阈值前1型的诊断标准时要进行再次治疗，再次治疗适应证与首次治疗相同。共有13只眼接受了再次治疗，与首次治疗的间隔时间为2~12周。
采用SPSS 18.0统计软件行统计学分析。激光治疗组与IVR治疗组患眼的首次治疗治愈率比较采用秩和检验，不同分期患眼的首次治疗治愈率比较采用卡方检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
激光治疗组78只眼中，首次治疗成功75只眼，治愈率为96.15%；病情继续进展至4A期3只眼，占3.85%，转外院行玻璃体切割手术后病情稳定，再次治疗与首次治疗间隔时间为4~6周。IVR治疗组18只眼中，首次治疗成功8只眼，治愈率为44.44%；病情继续进展10只眼，占55.56%。病情继续进展的10只眼中，补充激光光凝治疗6只眼，重复IVR治疗4只眼，经重复治疗后病情均稳定；其再次治疗与首次治疗间隔时间分别为4~11、2~12周。两组首次治疗治愈率比较，差异有统计学意义(Z=-5.749, P＜0.05)。
阈值前病变1型、阈值期病变及AP-ROP患儿的首次治疗治愈率分别为57.14%、95.95%、50.00%。3者间首次治疗治愈率比较，差异有统计学意义(χ2=24.787，P＜0.05)。
随访期间发生眼底局限性出血3只眼，2~4周后自行吸收；结膜水肿2只眼，自行痊愈。局部形成纤维增生1只眼，为激光治疗组阈值前病变1型者；局部形成纤维增生并有玻璃体局限性混浊3只眼，为激光治疗组病情进展至4A期者；经2次IVR治疗后3个月仍存在Ⅲ区无血管区4只眼。其余患眼均未见视网膜不良结构。
3 讨论
激光光凝视网膜无血管区可减少这部分视网膜对氧的需求，降低嵴前视网膜耗氧量，抑制VEGF生成，从而达到抑制新生血管生长、有效减少视网膜不良结构的发生以及降低不良视力发生率的目的[9]。但AP-ROP和阈值前病变1型患儿矫正胎龄过小、体重过低，全身情况很难承受较长时间的全身麻醉，而且其后极部视网膜的周边区域无血管发育，基本上没有明显的嵴或分界线，不利于激光光凝定位。同时，对于少部分病变位于Ⅰ区者，激光光凝对视网膜的破坏区域较大，可能引起患眼不同程度的周边视野缺损[2, 3]。因此，我们仅仅对ROPⅡ区病变进行了激光光凝治疗，而对AP-ROP和病变位于Ⅰ区的阈值前病变1型患眼进行了IVR治疗。结果显示，激光光凝的一次治愈率达到了96.15%，仅有3.85%的患眼病情未完全控制，继续进展至4A期。而这些病情继续进展的患眼经玻璃体切割手术治疗后病情稳定。本研究的治愈率高于文献报道结果[5-8]，或许与病例选择的时机和治疗类型有关。虽然IVR治疗组首次治疗治愈率仅为44.44%，但经过2周以上的观察，我们发现所有患儿的视网膜血管均向前生长，正常状态的血管不同深度地进入视网膜Ⅱ区，为重复注药或激光光凝治疗提供了选择机会，降低了Ⅰ区激光光凝治疗的操作风险和视网膜不良结构产生的风险。IVR治疗组首次治疗未控制住病情的患眼经及时的再次治疗后，治愈率达到了100%。分析首次IVR治疗成功率较低可能与以下因素有关：(1)患眼病变位于Ⅰ区，血管距视网膜锯齿缘相对较远。(2)抗VEGF药物本身影响了视网膜血管的正常发育，如经2次IVR治疗后3个月仍存在Ⅲ区无血管区的4只眼。(3)本组患儿出生胎龄小、出生体重低，全身情况较差。(4)药物半衰期因素。药物代谢完后，若血管仍未发育至Ⅲ区，VEGF水平可能再次上调，诱发病变发生[10]。
本研究结果表明，对于阈值期病变、阈值前期病变1型和AP-ROP均应及时治疗来控制病情的恶化。而治疗的方式及时机对于降低视网膜不良结构发生率，挽救ROP患儿的视功能至关重要。激光光凝对Ⅱ区病变效果良好，一次治愈率高，但麻醉时间较长，操作难度较大，有误伤黄斑的危险[1]，需要娴熟的间接检眼镜使用技术和巩膜顶压技术。玻璃体腔注射抗VEGF药物操作相对容易，但手术无菌条件要求高，存在误伤晶状体、发生眼内炎的风险，一次手术成功率较低，需要再次治疗[4]。有研究表明，VEGF在分界线期及嵴期含量就已经达到高峰[11, 12]。那么如果在此时采取药物治疗对于疾病的发展及再次治疗率的降低能否起到作用还需进一步的研究。我们认为临床上应根据病情合理选用适宜的治疗方式，以期达到患儿最安全、视网膜结构恢复最佳、治疗次数最少、最大限度保全患儿视功能的目的。玻璃体腔注药及激光光凝能有效的控制大部分ROP患儿病情的恶化，挽救患儿的视力。临床上合理选择应用，可以明显降低不良视网膜结构的发生率。而及时筛查、早期发现、密切观察、严格随访也是降低ROP致盲率必不可少的环节。但本组患儿玻璃体腔注药再次治疗率较高是否与时机选择、药量多少不当等有关，需要更进一步观察。
及时发现早产儿视网膜病变(ROP)并进行适当的干预可以有效预防ROP的恶化，挽救患儿的视力。传统、常规激光光凝治疗能减少大部分ROP患儿不良视力预后的发生率，控制其病情进展程度；但仍有部分患儿病情持续进展，甚至发生不同程度的周边视野缺损[1-4]。新近研究发现，抗血管内皮生长因子(VEGF)药物可以通过抑制VEGF过量表达而控制眼内新生血管增生，有助于视网膜血管继续向周边部发育；对部分激光光凝治疗疗效欠佳的ROP患儿可取得较好疗效[4]。但两种治疗方法的机制不同，适应证不一样，在临床应用过程中，适应证以及治疗时机选择、围治疗期管理以及如何进一步提升其治疗效果都还值得不断观察探索。为此，我们回顾分析了一组接受激光光凝、玻璃体腔注射雷珠单抗(IVR)治疗的ROP患儿临床资料，现将结果报道如下。
1 对象和方法
2013年4月至2014年8月在郑州市儿童医院眼科确诊为ROP的49例患儿96只眼纳入本研究。其中，男性26例50只眼，女性23例46只眼；出生胎龄27~35周，平均出生胎龄(30.84±2.10)周；出生体重0.76~2.35 kg，平均出生体重(1.43±0.35)kg。
所有患儿均采用复方托吡卡胺充分散瞳，三代广角数码视网膜成像系统(RetCamⅢ)检查并记录眼底情况。根据2004年卫生部颁布的早产儿治疗用氧和视网膜病变防治指南及ROP国际分类法[4, 5]明确患儿诊断并进行分期。阈值前病变1型：Ⅰ区任何病变伴附加病变或3期病变伴或不伴附加病变，Ⅱ区2、3期病变伴附加病变。阈值期病变：Ⅰ区和Ⅱ区的3期病变伴附加病变，范围连续达5个时钟位或间断累积达8个时钟位。附加病变：后极部至少2个象限的视网膜血管扩张和纡曲。急进性后部型ROP(AP-ROP):病变位于后极部，附加病变突出，边界欠清楚；常见于Ⅰ区，少数可出现在Ⅱ区，通常伴有后极部血管高度纡曲扩张，部分患眼可伴虹膜新生血管。本组患儿中，阈值前病变1型7例14只眼，阈值期病变38例74只眼，AP-ROP 4例8只眼。阈值前病变1型、阈值期病变及AP-ROP患儿出生胎龄、出生体重比较，差异无统计学意义(t=2.071、0.664，P＞0.05)(表 1)。排除患儿全身情况非常差，不能耐受治疗者。
表1
阈值前病变1型、阈值期病变及AP-ROP患儿一般情况比较
经郑州市儿童医院伦理委员会审核及医务科授权，在充分告知患儿监护人治疗风险并获取其知情同意后，给予患儿视网膜激光光凝或IVR治疗。阈值前病变1型、阈值期病变患儿在48~72 h内接受治疗，AP-ROP患儿在24~48 h内接受治疗。治疗时患儿矫正胎龄33~45周，平均矫正胎龄(37.49±2.72)周。阈值前病变1型与阈值期病变患儿的首次治疗时矫正胎龄比较，差异无统计学意义(t=2.054，P＞0.05)；AP-ROP患儿首次治疗时矫正胎龄较阈值前病变1型、阈值期病变患儿明显偏小，差异有统计学意义(t=3.250，P＜0.05)(表 1)。参照文献[6]的标准确立激光光凝治疗适应证：(1)屈光间质清楚。(2)以纤维增生为主的Ⅱ区3期病变，伴或不伴附加病变。本组患儿中，40例78只眼接受了激光光凝治疗(激光治疗组)。其中，双眼38例，单眼2例；阈值期病变38例74只眼，阈值前病变1型2例4只眼。参照文献[4, 6]的标准确立IVR治疗适应证：(1)屈光间质欠情楚。(2)Ⅰ区病变及AP-ROP。(3)全身情况较差，无法耐受激光光凝治疗者。本组患儿中，9例18只眼接受了IVR治疗(IVR治疗组)。均为双眼发病，包括阈值前病变1型5例10只眼及AP-ROP 4例8只眼。激光治疗组患儿的出生胎龄、出生体重与IVR治疗组比较，差异无统计学意义(t=0.827、1.911, P＞0.05)；其首次治疗时矫正胎龄较IVR治疗组明显偏小，差异有统计学意义(t=3.041，P＜0.05)(表 2)。
表2
激光治疗组与IVR治疗组患儿一般情况比较
激光光凝治疗方法：采用复方托吡卡胺充分散瞳，患儿全身麻醉，在28D双凸透镜和巩膜顶压器配合下应用Nd：YAG倍频激光机(美国Alcon公司)光凝病变部位无血管区。波长532 nm，持续时间0.3 s，间隔0.4个激光斑，能量100~200 mW致光斑为灰白色。治疗完毕时行RetCamⅢ检查，对遗漏病变区域及时补充激光光凝。结膜囊涂妥布霉素地塞米松眼膏。IVR治疗方法：结膜囊0.3%碘伏消毒，全身麻醉下角膜缘后1.0~1.5 mm平行于眼轴进针，玻璃体腔注入规格为10 mg/ml的雷珠单抗0.025 ml(含雷珠单抗0.25 mg)。结膜囊涂妥布霉素地塞米松眼膏，无菌纱布遮盖注射眼。
激光光凝治疗后1、2、3周及1、3个月复查，根据眼底表现随时调整复查时间。IVR治疗后前3 d，每天检查患眼前房及屈光间质；治疗后1、2周，再次复查并根据病情调整复查间隔时间。随访时间2~16个月，平均随访时间(9.53±3.90)个月。随访期间记录病变消退及视网膜血管发育情况。治疗效果判定标准：以附加病变消退，玻璃体、视网膜出血吸收，视网膜结构正常，纤维血管增生消退或瘢痕稳定，没有出现新的新生血管及嵴为病变控制；视网膜不良结构发生、纤维膜持续增生，再次形成嵴、严重者形成牵引性视网膜脱离为病变继续发展。治疗后前3个月主要观察附加病变、嵴的消退情况，有无新的新生血管和新的嵴形成；3个月之后主要观察有无形成视网膜不良结构[7, 8]。随访过程中如发现患儿病情加重，出现新的新生血管和嵴，病变达到阈值期或阈值前1型的诊断标准时要进行再次治疗，再次治疗适应证与首次治疗相同。共有13只眼接受了再次治疗，与首次治疗的间隔时间为2~12周。
采用SPSS 18.0统计软件行统计学分析。激光治疗组与IVR治疗组患眼的首次治疗治愈率比较采用秩和检验，不同分期患眼的首次治疗治愈率比较采用卡方检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
激光治疗组78只眼中，首次治疗成功75只眼，治愈率为96.15%；病情继续进展至4A期3只眼，占3.85%，转外院行玻璃体切割手术后病情稳定，再次治疗与首次治疗间隔时间为4~6周。IVR治疗组18只眼中，首次治疗成功8只眼，治愈率为44.44%；病情继续进展10只眼，占55.56%。病情继续进展的10只眼中，补充激光光凝治疗6只眼，重复IVR治疗4只眼，经重复治疗后病情均稳定；其再次治疗与首次治疗间隔时间分别为4~11、2~12周。两组首次治疗治愈率比较，差异有统计学意义(Z=-5.749, P＜0.05)。
阈值前病变1型、阈值期病变及AP-ROP患儿的首次治疗治愈率分别为57.14%、95.95%、50.00%。3者间首次治疗治愈率比较，差异有统计学意义(χ2=24.787，P＜0.05)。
随访期间发生眼底局限性出血3只眼，2~4周后自行吸收；结膜水肿2只眼，自行痊愈。局部形成纤维增生1只眼，为激光治疗组阈值前病变1型者；局部形成纤维增生并有玻璃体局限性混浊3只眼，为激光治疗组病情进展至4A期者；经2次IVR治疗后3个月仍存在Ⅲ区无血管区4只眼。其余患眼均未见视网膜不良结构。
3 讨论
激光光凝视网膜无血管区可减少这部分视网膜对氧的需求，降低嵴前视网膜耗氧量，抑制VEGF生成，从而达到抑制新生血管生长、有效减少视网膜不良结构的发生以及降低不良视力发生率的目的[9]。但AP-ROP和阈值前病变1型患儿矫正胎龄过小、体重过低，全身情况很难承受较长时间的全身麻醉，而且其后极部视网膜的周边区域无血管发育，基本上没有明显的嵴或分界线，不利于激光光凝定位。同时，对于少部分病变位于Ⅰ区者，激光光凝对视网膜的破坏区域较大，可能引起患眼不同程度的周边视野缺损[2, 3]。因此，我们仅仅对ROPⅡ区病变进行了激光光凝治疗，而对AP-ROP和病变位于Ⅰ区的阈值前病变1型患眼进行了IVR治疗。结果显示，激光光凝的一次治愈率达到了96.15%，仅有3.85%的患眼病情未完全控制，继续进展至4A期。而这些病情继续进展的患眼经玻璃体切割手术治疗后病情稳定。本研究的治愈率高于文献报道结果[5-8]，或许与病例选择的时机和治疗类型有关。虽然IVR治疗组首次治疗治愈率仅为44.44%，但经过2周以上的观察，我们发现所有患儿的视网膜血管均向前生长，正常状态的血管不同深度地进入视网膜Ⅱ区，为重复注药或激光光凝治疗提供了选择机会，降低了Ⅰ区激光光凝治疗的操作风险和视网膜不良结构产生的风险。IVR治疗组首次治疗未控制住病情的患眼经及时的再次治疗后，治愈率达到了100%。分析首次IVR治疗成功率较低可能与以下因素有关：(1)患眼病变位于Ⅰ区，血管距视网膜锯齿缘相对较远。(2)抗VEGF药物本身影响了视网膜血管的正常发育，如经2次IVR治疗后3个月仍存在Ⅲ区无血管区的4只眼。(3)本组患儿出生胎龄小、出生体重低，全身情况较差。(4)药物半衰期因素。药物代谢完后，若血管仍未发育至Ⅲ区，VEGF水平可能再次上调，诱发病变发生[10]。
本研究结果表明，对于阈值期病变、阈值前期病变1型和AP-ROP均应及时治疗来控制病情的恶化。而治疗的方式及时机对于降低视网膜不良结构发生率，挽救ROP患儿的视功能至关重要。激光光凝对Ⅱ区病变效果良好，一次治愈率高，但麻醉时间较长，操作难度较大，有误伤黄斑的危险[1]，需要娴熟的间接检眼镜使用技术和巩膜顶压技术。玻璃体腔注射抗VEGF药物操作相对容易，但手术无菌条件要求高，存在误伤晶状体、发生眼内炎的风险，一次手术成功率较低，需要再次治疗[4]。有研究表明，VEGF在分界线期及嵴期含量就已经达到高峰[11, 12]。那么如果在此时采取药物治疗对于疾病的发展及再次治疗率的降低能否起到作用还需进一步的研究。我们认为临床上应根据病情合理选用适宜的治疗方式，以期达到患儿最安全、视网膜结构恢复最佳、治疗次数最少、最大限度保全患儿视功能的目的。玻璃体腔注药及激光光凝能有效的控制大部分ROP患儿病情的恶化，挽救患儿的视力。临床上合理选择应用，可以明显降低不良视网膜结构的发生率。而及时筛查、早期发现、密切观察、严格随访也是降低ROP致盲率必不可少的环节。但本组患儿玻璃体腔注药再次治疗率较高是否与时机选择、药量多少不当等有关，需要更进一步观察。
