引用本文： 宋爽, 喻晓兵, 戴虹. 玻璃体腔注射雷珠单抗联合曲安奈德或激光光凝治疗视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿疗效观察. 中华眼底病杂志, 2015, 31(1): 18-21. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2015.01.006 复制
视网膜分支静脉阻塞(BRVO)继发黄斑水肿是导致视力下降的主要原因[1]。黄斑激光光凝是既往治疗BRVO继发黄斑水肿的主要方法，但部分患者治疗后黄斑水肿减轻的效果不好，视力提高有限[2]。而玻璃体腔注射曲安奈德(TA)可改善BRVO患者黄斑水肿状态，稳定或提高大部分患者的视力，但也存在易引发白内障或青光眼等并发症的问题[3, 4]。有研究表明，玻璃体腔注射雷珠单抗(IVR)能够迅速并持续地改善BRVO所致黄斑水肿患者的视力，但需每一个月注射且连续注射6次才能达到较好效果[5]，这为患者带来了较大的经济负担。为了探寻治疗BRVO继发黄斑水肿更有效、更经济、更安全的个性化方案，我们对一组BRVO继发黄斑水肿患者进行了按需IVR联合TA和(或)激光光凝治疗，现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性研究。2010年3月至2014年12月在北京医院眼科确诊为BRVO继发黄斑水肿的31例患者31只眼纳入本研究。其中，男性17例，女性14例；年龄40~76岁，平均年龄(59.58±9.70)岁, 右眼19只，左眼12只。所有患者均行最佳矫正视力(BCVA)、眼压、裂隙灯显微镜、间接检眼镜、眼底彩色照相、光相干断层扫描(OCT)及荧光素眼底血管造影(FFA)检查。视力检查采用标准对数视力表进行，并将结果转换为最小分辨角对数(logMAR)视力记录；眼压检查采用非接触眼压计进行。患眼logMAR BCVA为0.3~1.6，平均logMAR BCVA为0.74±0.36。其中，logMAR BCVA低于20/200者10只眼，其平均logMAR BCVA为1.3。眼压正常。眼底可见视网膜颞上或颞下分支静脉纡曲，沿血管弓附近呈扇形浅层出血。FFA检查发现，患眼视网膜分支静脉充盈迟缓，片状荧光遮蔽，部分患者出现周边无灌注区，晚期黄斑区荧光素渗漏。OCT检查发现，患眼黄斑区视网膜厚度增加。患眼中央视网膜厚度(CRT)为225~764μm，平均CRT为(484.48±164.81)μm。参照文献[6]确立本组患者的纳入标准：视力≤0.6且CRT＞225μm。排除年龄＜18周岁者；继发眼部新生血管或虹膜红变及新生血管性青光眼者；曾接受过抗VEGF药物、TA或激光光凝治疗者。
所有患者均被告知治疗目的及治疗后可能出现的并发症，获得其知情同意后进行治疗。玻璃体腔注药前3 d，左氧氟沙星滴眼液点眼，4次/d。注射在清洁手术室内进行，注射前眼部严格消毒。患者平卧位，表面麻醉注射眼，常规皮肤消毒，5%聚维酮碘消毒结膜囊，铺无菌孔巾，开睑后生理盐水冲洗结膜囊，29号注射针头在颞上方距角膜缘4 mm处睫状体平部进针，玻璃体腔注射10 mg/ml的雷珠单抗0.05 ml(含雷珠单抗0.5 mg)。每月复查，复查时发现视力下降和OCT检查证实黄斑水肿复发者再次重复注射雷珠单抗。按需治疗，第3次IVR治疗时黄斑水肿消退不明显者同时联合TA注射治疗，使用29号注射针头在鼻下方距角膜缘4 mm处睫状体平部进针，注射40 mg/ml的TA 0.025 ml(含TA 1 mg)。注射完毕后棉棒轻压针孔，滴左氧氟沙星滴眼液，无菌纱布遮盖注射眼。抗生素滴眼液点眼3 d，4次/d。联合TA治疗的患者同时排除高眼压或青光眼。OCT复查发现黄斑水肿明显消退者，在原来水肿部位进行弧形堤坝状激光光凝，激光光斑以刚刚视网膜发白为准[7]。FFA复查发现周边视网膜出现无灌注区，行周边视网膜激光光凝治疗。黄斑激光光凝和周边视网膜激光光凝可以一次完成也可以分开进行。所有患者最多只联合1次黄斑激光光凝治疗。此后FFA复查时，出现周边视网膜无灌注区，继续补充周边视网膜激光光凝治疗，并按需重复IVR治疗。所有患者均随访1年。在1年的随访时间内，患眼随诊次数2~12次，平均随诊次数为(6.71±2.96)次。雷珠单抗注射次数为1~10次，平均注射次数为(3.52±2.01)次。31只眼中，联合TA治疗15只眼，占48.39%；注射次数为0~5次，平均注射次数为(0.84±1.21)次。联合黄斑及周边视网膜激光光凝治疗21只眼，占67.74%；次数为0~5次，平均次数为(0.97±0.95)次。先后接受了IVR联合TA和激光光凝这3种治疗12只眼，占38.71%。随访期间采用与治疗前相同的设备与方法行相关检查，以末次随访为疗效判定时间点，对比分析患眼logMAR BCVA、CRT的变化情况。
采用SPSS 17.0统计学软件进行统计分析。患眼治疗前后logMAR BCVA及CRT比较采用配对样本t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
末次随访时，患眼logMAR BCVA为0~1.2，平均logMAR BCVA为(0.42±0.33)。治疗后视力较治疗前提高了1~9行25只眼，平均提高了(2.90±3.07)行；其中，视力提高3行及以上者20只眼，占所有患眼的64.52%。治疗前后视力无变化2只眼。视力下降1~5行4只眼。患眼治疗前后logMAR BCVA比较，差异有统计学意义(t=6.611，P=0.000)。治疗前logMAR视力低于20/200的10只眼，治疗后logMAR BCVA为0.8，较治疗前平均提高了5行。
末次随访时，患眼CRT为169~595μm，平均CRT为(333.58±134.17)μm，较治疗前平均降低了(187.44±151.05)μm。31只眼中，治疗后CRT较治疗前降低了7~575μm者22只眼；其中，CRT降低在100μm以上者17只眼，占所有患眼的54.84%。治疗前后CRT无明显变化1只眼。治疗后CRT较治疗前增加了14~55μm者8只眼。患眼治疗前后CRT比较，差异有统计学意义(t=4.514，P=0.000)。
随访期间所有患眼均未发生白内障加重、眼内炎、视网膜脱离等严重并发症。31只眼中，注射后出现结膜下出血9只眼；角膜上皮擦伤4只眼；一过性眼压增高3只眼，经降眼压药物治疗后恢复正常。随访期间经检眼镜检查发现，患眼视网膜出血逐渐吸收，未见新的出血，光凝斑明显；FFA检查发现，患眼视网膜血管渗漏明显减轻，但无灌注区未见缩小。
3 讨论
抗VEGF药物治疗BRVO继发黄斑水肿可取得很好的疗效[5-8]。它主要通过拮抗作用抑制新生血管生成、降低血管通透性、调控血视网膜屏障通透性，从而达到促进视网膜内渗液吸收和改善黄斑水肿的目的[9]。雷珠单抗作为第二代人源化的抗VEGF重组鼠单克隆抗体片段，分子量较小，能较好地穿透视网膜，玻璃体内的生物利用度高，可有效阻止血管渗漏而抑制黄斑水肿[10]。多项研究结果显示，IVR能够迅速并持续地改善BRVO继发黄斑水肿患者的视力[5-8]。尽管IVR的疗效及安全性得到广泛认可，但每月注射且连续6次的治疗会给患者带来巨大的经济负担。考虑到实际临床工作中，不一定所有BRVO继发黄斑水肿的患者都有必要进行连续6次的注射治疗，我们采用了按需治疗及联合治疗方式，希望能减少雷珠单抗的注射次数以及多次重复注射治疗带来的经济负担。
经过1年的随访观察，我们发现本组患眼雷珠单抗的平均注射次数为3.5次，64.52%的患眼视力提高3行及以上。其平均注射次数少于Campochiaro等[5]和Rouvas等[6]研究发现的平均6次的注射次数。Pece等[8]采用连续3次注射后按需治疗方案对17例患者进行了治疗并随访观察了1年，发现其平均注射次数为3.6次，63.00%的患者视力提高3行及以上。与本组患眼的平均注射次数和视力提高情况相当。说明连续注射3次雷珠单抗之后再按需治疗能在达到疗效的同时减少注射次数。
本研究结果显示，治疗后患眼黄斑水肿明显减轻；70.97%的患眼CRT明显降低，其中54.84%的患眼CRT降低了100μm以上。Pece等[8]研究发现，经连续3次注射后按需治疗方案治疗后，48.5%的患者CRT降低，黄斑水肿减轻。与之比较，本研究黄斑水肿减轻的比例更高。我们分析这可能是因为本组大部分患眼联合了TA或激光光凝治疗。虽然目前没有证据表明联合治疗的效果更优，但是我们考虑TA的联合治疗可以对抗除VEGF以外的其他炎症因子[10, 11]，从而有助于减轻黄斑水肿。而联合黄斑及周边视网膜激光光凝治疗可以降低因缺血导致的VEGF含量增高，进而减轻黄斑水肿，并减少注射次数[12]。
本组患眼治疗后视力较治疗前平均提高了(2.90±3.07)行，其中64.52%的患眼视力提高3行及以上。有研究发现，激光光凝治疗视力低于20/200的BRVO继发黄斑水肿患者，其视力较治疗前无明显变化[2]。本研究结果显示，治疗前logMAR视力低于20/200的10只眼，经联合治疗后视力平均提高了5行。提示对于治疗前初始视力低的患者，联合治疗较单独激光光凝治疗可能更有助于提高视力[13, 14]。
本研究结果表明，IVR联合注射TA或激光光凝治疗BRVO继发黄斑水肿有助于改善患者视力，减轻黄斑水肿。按需和联合治疗可能有助于减少雷珠单抗注射次数，降低医疗成本，减轻患者的经济负担。通过本组患者的治疗经验，我们建议对于BRVO继发黄斑水肿患者，可采取连续3次雷珠单抗注射治疗，第3次注射时仍有明显黄斑水肿可以联合注射TA；第3次注射后黄斑水肿消退者建议联合黄斑激光光凝，存在视网膜无灌注区者建议同时联合周边视网膜激光光凝治疗。但由于本研究属于回顾性研究，缺乏对照组，并且样本量较小，对于按需治疗和联合治疗方案是否确实能减少雷珠单抗的注射次数，是否明确优于单一IVR治疗的疗效还需要进一步大规模、多中心、前瞻性、随机对照研究加以证实。
视网膜分支静脉阻塞(BRVO)继发黄斑水肿是导致视力下降的主要原因[1]。黄斑激光光凝是既往治疗BRVO继发黄斑水肿的主要方法，但部分患者治疗后黄斑水肿减轻的效果不好，视力提高有限[2]。而玻璃体腔注射曲安奈德(TA)可改善BRVO患者黄斑水肿状态，稳定或提高大部分患者的视力，但也存在易引发白内障或青光眼等并发症的问题[3, 4]。有研究表明，玻璃体腔注射雷珠单抗(IVR)能够迅速并持续地改善BRVO所致黄斑水肿患者的视力，但需每一个月注射且连续注射6次才能达到较好效果[5]，这为患者带来了较大的经济负担。为了探寻治疗BRVO继发黄斑水肿更有效、更经济、更安全的个性化方案，我们对一组BRVO继发黄斑水肿患者进行了按需IVR联合TA和(或)激光光凝治疗，现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性研究。2010年3月至2014年12月在北京医院眼科确诊为BRVO继发黄斑水肿的31例患者31只眼纳入本研究。其中，男性17例，女性14例；年龄40~76岁，平均年龄(59.58±9.70)岁, 右眼19只，左眼12只。所有患者均行最佳矫正视力(BCVA)、眼压、裂隙灯显微镜、间接检眼镜、眼底彩色照相、光相干断层扫描(OCT)及荧光素眼底血管造影(FFA)检查。视力检查采用标准对数视力表进行，并将结果转换为最小分辨角对数(logMAR)视力记录；眼压检查采用非接触眼压计进行。患眼logMAR BCVA为0.3~1.6，平均logMAR BCVA为0.74±0.36。其中，logMAR BCVA低于20/200者10只眼，其平均logMAR BCVA为1.3。眼压正常。眼底可见视网膜颞上或颞下分支静脉纡曲，沿血管弓附近呈扇形浅层出血。FFA检查发现，患眼视网膜分支静脉充盈迟缓，片状荧光遮蔽，部分患者出现周边无灌注区，晚期黄斑区荧光素渗漏。OCT检查发现，患眼黄斑区视网膜厚度增加。患眼中央视网膜厚度(CRT)为225~764μm，平均CRT为(484.48±164.81)μm。参照文献[6]确立本组患者的纳入标准：视力≤0.6且CRT＞225μm。排除年龄＜18周岁者；继发眼部新生血管或虹膜红变及新生血管性青光眼者；曾接受过抗VEGF药物、TA或激光光凝治疗者。
所有患者均被告知治疗目的及治疗后可能出现的并发症，获得其知情同意后进行治疗。玻璃体腔注药前3 d，左氧氟沙星滴眼液点眼，4次/d。注射在清洁手术室内进行，注射前眼部严格消毒。患者平卧位，表面麻醉注射眼，常规皮肤消毒，5%聚维酮碘消毒结膜囊，铺无菌孔巾，开睑后生理盐水冲洗结膜囊，29号注射针头在颞上方距角膜缘4 mm处睫状体平部进针，玻璃体腔注射10 mg/ml的雷珠单抗0.05 ml(含雷珠单抗0.5 mg)。每月复查，复查时发现视力下降和OCT检查证实黄斑水肿复发者再次重复注射雷珠单抗。按需治疗，第3次IVR治疗时黄斑水肿消退不明显者同时联合TA注射治疗，使用29号注射针头在鼻下方距角膜缘4 mm处睫状体平部进针，注射40 mg/ml的TA 0.025 ml(含TA 1 mg)。注射完毕后棉棒轻压针孔，滴左氧氟沙星滴眼液，无菌纱布遮盖注射眼。抗生素滴眼液点眼3 d，4次/d。联合TA治疗的患者同时排除高眼压或青光眼。OCT复查发现黄斑水肿明显消退者，在原来水肿部位进行弧形堤坝状激光光凝，激光光斑以刚刚视网膜发白为准[7]。FFA复查发现周边视网膜出现无灌注区，行周边视网膜激光光凝治疗。黄斑激光光凝和周边视网膜激光光凝可以一次完成也可以分开进行。所有患者最多只联合1次黄斑激光光凝治疗。此后FFA复查时，出现周边视网膜无灌注区，继续补充周边视网膜激光光凝治疗，并按需重复IVR治疗。所有患者均随访1年。在1年的随访时间内，患眼随诊次数2~12次，平均随诊次数为(6.71±2.96)次。雷珠单抗注射次数为1~10次，平均注射次数为(3.52±2.01)次。31只眼中，联合TA治疗15只眼，占48.39%；注射次数为0~5次，平均注射次数为(0.84±1.21)次。联合黄斑及周边视网膜激光光凝治疗21只眼，占67.74%；次数为0~5次，平均次数为(0.97±0.95)次。先后接受了IVR联合TA和激光光凝这3种治疗12只眼，占38.71%。随访期间采用与治疗前相同的设备与方法行相关检查，以末次随访为疗效判定时间点，对比分析患眼logMAR BCVA、CRT的变化情况。
采用SPSS 17.0统计学软件进行统计分析。患眼治疗前后logMAR BCVA及CRT比较采用配对样本t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
末次随访时，患眼logMAR BCVA为0~1.2，平均logMAR BCVA为(0.42±0.33)。治疗后视力较治疗前提高了1~9行25只眼，平均提高了(2.90±3.07)行；其中，视力提高3行及以上者20只眼，占所有患眼的64.52%。治疗前后视力无变化2只眼。视力下降1~5行4只眼。患眼治疗前后logMAR BCVA比较，差异有统计学意义(t=6.611，P=0.000)。治疗前logMAR视力低于20/200的10只眼，治疗后logMAR BCVA为0.8，较治疗前平均提高了5行。
末次随访时，患眼CRT为169~595μm，平均CRT为(333.58±134.17)μm，较治疗前平均降低了(187.44±151.05)μm。31只眼中，治疗后CRT较治疗前降低了7~575μm者22只眼；其中，CRT降低在100μm以上者17只眼，占所有患眼的54.84%。治疗前后CRT无明显变化1只眼。治疗后CRT较治疗前增加了14~55μm者8只眼。患眼治疗前后CRT比较，差异有统计学意义(t=4.514，P=0.000)。
随访期间所有患眼均未发生白内障加重、眼内炎、视网膜脱离等严重并发症。31只眼中，注射后出现结膜下出血9只眼；角膜上皮擦伤4只眼；一过性眼压增高3只眼，经降眼压药物治疗后恢复正常。随访期间经检眼镜检查发现，患眼视网膜出血逐渐吸收，未见新的出血，光凝斑明显；FFA检查发现，患眼视网膜血管渗漏明显减轻，但无灌注区未见缩小。
3 讨论
抗VEGF药物治疗BRVO继发黄斑水肿可取得很好的疗效[5-8]。它主要通过拮抗作用抑制新生血管生成、降低血管通透性、调控血视网膜屏障通透性，从而达到促进视网膜内渗液吸收和改善黄斑水肿的目的[9]。雷珠单抗作为第二代人源化的抗VEGF重组鼠单克隆抗体片段，分子量较小，能较好地穿透视网膜，玻璃体内的生物利用度高，可有效阻止血管渗漏而抑制黄斑水肿[10]。多项研究结果显示，IVR能够迅速并持续地改善BRVO继发黄斑水肿患者的视力[5-8]。尽管IVR的疗效及安全性得到广泛认可，但每月注射且连续6次的治疗会给患者带来巨大的经济负担。考虑到实际临床工作中，不一定所有BRVO继发黄斑水肿的患者都有必要进行连续6次的注射治疗，我们采用了按需治疗及联合治疗方式，希望能减少雷珠单抗的注射次数以及多次重复注射治疗带来的经济负担。
经过1年的随访观察，我们发现本组患眼雷珠单抗的平均注射次数为3.5次，64.52%的患眼视力提高3行及以上。其平均注射次数少于Campochiaro等[5]和Rouvas等[6]研究发现的平均6次的注射次数。Pece等[8]采用连续3次注射后按需治疗方案对17例患者进行了治疗并随访观察了1年，发现其平均注射次数为3.6次，63.00%的患者视力提高3行及以上。与本组患眼的平均注射次数和视力提高情况相当。说明连续注射3次雷珠单抗之后再按需治疗能在达到疗效的同时减少注射次数。
本研究结果显示，治疗后患眼黄斑水肿明显减轻；70.97%的患眼CRT明显降低，其中54.84%的患眼CRT降低了100μm以上。Pece等[8]研究发现，经连续3次注射后按需治疗方案治疗后，48.5%的患者CRT降低，黄斑水肿减轻。与之比较，本研究黄斑水肿减轻的比例更高。我们分析这可能是因为本组大部分患眼联合了TA或激光光凝治疗。虽然目前没有证据表明联合治疗的效果更优，但是我们考虑TA的联合治疗可以对抗除VEGF以外的其他炎症因子[10, 11]，从而有助于减轻黄斑水肿。而联合黄斑及周边视网膜激光光凝治疗可以降低因缺血导致的VEGF含量增高，进而减轻黄斑水肿，并减少注射次数[12]。
本组患眼治疗后视力较治疗前平均提高了(2.90±3.07)行，其中64.52%的患眼视力提高3行及以上。有研究发现，激光光凝治疗视力低于20/200的BRVO继发黄斑水肿患者，其视力较治疗前无明显变化[2]。本研究结果显示，治疗前logMAR视力低于20/200的10只眼，经联合治疗后视力平均提高了5行。提示对于治疗前初始视力低的患者，联合治疗较单独激光光凝治疗可能更有助于提高视力[13, 14]。
本研究结果表明，IVR联合注射TA或激光光凝治疗BRVO继发黄斑水肿有助于改善患者视力，减轻黄斑水肿。按需和联合治疗可能有助于减少雷珠单抗注射次数，降低医疗成本，减轻患者的经济负担。通过本组患者的治疗经验，我们建议对于BRVO继发黄斑水肿患者，可采取连续3次雷珠单抗注射治疗，第3次注射时仍有明显黄斑水肿可以联合注射TA；第3次注射后黄斑水肿消退者建议联合黄斑激光光凝，存在视网膜无灌注区者建议同时联合周边视网膜激光光凝治疗。但由于本研究属于回顾性研究，缺乏对照组，并且样本量较小，对于按需治疗和联合治疗方案是否确实能减少雷珠单抗的注射次数，是否明确优于单一IVR治疗的疗效还需要进一步大规模、多中心、前瞻性、随机对照研究加以证实。