引用本文： 张菁, 蔡小军, 陈晓敏, 郑恬, 郭别川, 韩芳芳, 王越, 柯敏. 玻璃体腔注射康柏西普联合视网膜激光光凝治疗视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿疗效观察. 中华眼底病杂志, 2015, 31(1): 22-26. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2015.01.007 复制
视网膜分支静脉阻塞(BRVO)继发黄斑水肿的黄斑格栅样激光光凝治疗可减少血管渗漏、减轻黄斑水肿，但视力提高有限且可出现旁中心暗点、部分患者多次治疗后黄斑水肿仍持续存在[1-4]。玻璃体腔注射贝伐单抗、雷珠单抗等抗血管内皮生长因子(VEGF)药物可有效治疗BRVO[5, 6]，联合激光光凝治疗较单一玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗的疗效更好[7]。但这些抗VEGF药物作用靶点单一、作用时间短，需多次重复治疗[8]。长效脂溶性糖皮质激素曲安奈德(TA)用于治疗黄斑水肿同样存在疗效难以持久，需重复注射的问题。我国自主研发的抗VEGF药物康柏西普(conbercept)具有多靶点、亲和力强、作用时间长等特点，但目前用于BRVO继发黄斑水肿治疗的临床观察报道尚不多。我们观察玻璃体腔注射康柏西普联合视网膜激光光凝治疗对BRVO继发黄斑水肿患者视力变化、黄斑水肿的影响。现将结果报道如下。
1 对象和方法
前瞻性随机对照研究；经作者所在单位伦理委员会同意；遵循自愿原则和赫尔辛基宣言。2014年3～9月在我院眼科临床检查确诊的BRVO继发黄斑水肿患者38例38只眼纳入研究。其中，男性20例20只眼，女性18例18只眼；均为单眼。年龄28～80岁，平均年龄(58.0±10.3)岁；病程2 d～12个月。所有患者均行最佳矫正视力(BCVA)、眼压、裂隙灯显微镜联合78D前置镜、荧光素眼底血管造影(FFA)、光相干断层扫描(OCT)检查。BCVA检查为国际标准视力表, 统计时换算为最小分辨角对数(logMAR)视力；眼压测量为日本Tomey公司FT-1000非接触眼压计；OCT检查仪为德国Carl Zeiss公司Cirrus HD-OCT；FFA检查仪为日本Topcon公司TRC-50EX。
纳入标准：(1)主述视力下降或视物变形；(2)眼底检查可见受累静脉区内视网膜表层出血、视网膜水肿及棉绒斑，阻塞的静脉扩张、纡曲，可伴随动脉变窄、白鞘；(3)FFA检查见视网膜静脉充盈时间延迟，血管壁渗漏，毛细血管扩张纡曲，或出现大片毛细血管无灌注区，黄斑区弥漫性渗漏；(4)OCT检查可见黄斑凹陷消失或隆起，视网膜呈弥漫性增厚。排除标准：(1)曾接受过玻璃体腔注射抗VEGF药物或TA者；(2)既往有黄斑部格栅样激光光凝治疗史者；(3)接受过玻璃体切割手术者；(4)确诊或怀疑浅前房、青光眼或高眼压者；(5)患有可能影响视力的其他眼部疾病者。
患眼玻璃体腔注射或视网膜激光光凝治疗前1d的BCVA为数指～0.4。黄斑中心视网膜厚度(CMT)331.04～742.72μm，平均CMT(570.07±160.54)μm。依据就诊顺序按照随机排列表方法随机将患者分为康柏西普+激光组(CL组)、TA+激光组(TL组)、激光组(L组)，分别为14、13、11只眼。3组间平均logMAR BCVA(F=0.003)、CMT(F=0.002)比较，差异无统计学意义(P＞0.05)(表 1)。
表1
3组患眼治疗前平均BCVA、CMT
玻璃体腔注射均在无菌层流手术室按常规操作进行。以专用29G 1 ml注射器抽取10 mg/ml的康柏西普(成都康弘生物科技有限公司)0.05 ml(含康柏西普0.5 mg)，避开阻塞区域和结膜血管于角膜缘后3.5 mm睫状体平坦部穿刺注射。注射完毕后，湿棉签按压3 min，涂抗生素眼膏，包眼，尽量保持阻塞区高位卧床休息。以1 ml注射器抽取40 mg/ml的TA(昆明积大制药公司)0.10 ml(含TA 4.0 mg)，其余操作同康柏西普注射。CL组、TL组患眼均在上午8~9点行玻璃体腔注射药物，当天下午5点即行视网膜激光光凝。采用美国Iridex公司532 nm激光机，通过Goldmann三面镜，距黄斑中心凹500μm外行光凝斑交错的3排环形光凝。激光参数：光斑直径50～100μm，功率100～200 mW，曝光时间0.1 s，Ⅰ级光斑，光凝斑间距约1个光斑直径。对周边视网膜有较大范围毛细血管无灌注区或已经出现视网膜新生血管者，同时行象限性视网膜激光光凝。
治疗后1 d，1周，1、3个月采用治疗前相同的设备和方法行相关检查。以治疗后3个月为疗效判定时间点，对比观察3组患者治疗前后视力和CMT的变化情况。同时观察与药物和治疗方式相关的眼部和全身不良反应发生情况。以BCVA增加≥2行，视力＜0.1者增加≥0.02，数指提高到0.02及以上为视力提高；BCVA减少≥2行，视力＜0.1者下降≥0.02，0.02降低到数指为视力下降；视力在两者之间为稳定。
CT组、TL组根据首次注射后1个月的复诊情况决定是否重复治疗。与前次复诊比较，患者主诉视力下降、OCT检查发现CMT增厚超过100μm者行重复玻璃体腔注射。注射药物及剂量同首次注射。
应用SPSS 11.5统计软件行统计学分析处理。数据以均数±标准差(
2 结果
3组间治疗后1 d，1周，1、3个月BCVA提高、稳定、下降眼数比较，差异均有统计学意义(χ2=9.754、12.430、17.424、13.189，P＜0.05)(图 1)。组间两两比较，CL组BCVA提高及稳定眼数明显多于L组，差异均有统计学意义(χ2=9.339、11.414、14.528、10.319，P＜0.01)。CL组视力提高及稳定眼数与TL组比较，差异无统计学意义(χ2=1.439、1.060、0.479、0.016，P＞0.05)；治疗后1周，1、3个月BCVA提高及稳定的眼数明显多于L组，差异有统计学意义(χ2=6.284、11.074、9.466，P＜0.05)，而治疗后1dBCVA提高及稳定的眼数比较，差异无统计学意义(χ2=4.632，P＞0.05)。
图1
3组间治疗后不同时间BCVA变化比较
3组间治疗后1 d，1周，1、3个月平均CMT比较，差异均有统计学意义(F=10.614、4.099、4.927、8.99，P＜0.05)。CL组(t=5.687、5.490、5.805、5.20l)、TL组(t=5.395、5.300、5.297、2.768)治疗后不同时间点平均CMT较治疗前平均CMT均显著降低，差异有统计学意义(P＜0.05)。L组治疗后1周，1个月平均CMT分别较治疗前平均CMT显著降低，差异有统计学意义(t=2.301、3.139，P＜0.05)；治疗后3个月平均CMT与治疗前比较，差异无统计学意义(t=0.008，P＞0.05)。CL组治疗后各观察时间点平均CMT比较，差异无统计学意义(F=0.025，P＞0.05)。TL组治疗后3个月平均CMT较治疗后1 d，1周，1个月平均CMT显著增加，差异有统计学意义(t=2.466、2.429、2.391，P＜0.05)；治疗后1 d、1周和1个月平均CMT比较，差异无统计学意义(F=1.368，P＞0.05)。L组治疗后3个月平均CMT较治疗后1个月平均CMT明显增加，差异有统计学意义(t=2.491，P＜0.05)(图 2)。
图2
3组间治疗后不同时间CMT变化比较
3组间治疗后同一观察时间点平均CMT比较，CL组治疗后不同时间平均CMT均较L组降低，差异有统计学意义(t=3.967、2.836、2.095、4.223，P＜0.05)。TL组平均CMT与L组比较，治疗后1个月时，差异无统计学意义(t=1.996，P＞0.05)；1d，1周, 3个月时，差异有统计学意义(t=4.034、2.934、2.173，P＜0.05)。CL组与TL组比较，治疗后3个月时，差异有统计学意义(t=2.128，P＜0.05)；1 d，1周, 1个月时，差异均无统计学意义(t=0.075、0.020、0.079，P＞0.05)。
首次注射后3个月，行重复注射8只眼。病程3～6个月5只眼, ＞6个月3只眼。其中CL组、TL组分别为2、6只眼。再次注射后CMT厚度较注射前降低。
随访中及末次随访时，CL组均未见与药物、玻璃体腔注射相关的眼部和全身不良反应发生；TL组13只眼中，注射后1周眼压28 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)者1只眼，局部应用降眼压药物，1个月后眼压恢复正常。TL组所有患眼在行视网膜激光光凝时存在TA粉未完全吸收，其中因玻璃体混浊明显影响视网膜激光光凝操作行3次光凝者5只眼。5只眼中，3个月后黄斑水肿仍未彻底吸收2只眼。
3 讨论
目前临床上常用的视网膜激光光凝通过损伤部分光感受器细胞减少组织的高耗氧量，改善毛细血管无灌注区缺血缺氧状态，稳定血视网膜屏障，达到治疗黄斑水肿的目的[11]。本研究结果显示，L组治疗后1周，1个月时平均CMT分别较治疗前平均CMT显著降低，但治疗后3个月平均CMT较治疗后1个月时平均CMT明显增加，基本恢复到治疗前水平。单纯视网膜激光光凝虽然能够延缓病情进展，但对患眼视力的提高及远期CMT厚度降低疗效不明显。研究发现，炎症反应在BRVO的病理过程中扮演着一个重要的角色[12, 13]，TA作为一种脂溶性糖皮质激素，通过减少前列腺素生成降低血管通透性，同时下调VEGF，减轻血视网膜屏障的破坏，促进渗出吸收，治疗黄斑水肿[14]。本研究结果显示，TA玻璃体腔注射联合视网膜激光光凝对黄斑水肿的吸收有显著作用，明显优于单纯激光治疗，但在治疗3个月后平均CMT又显著增加，说明其疗效时间不能持久，与Rehak等[15]的观察结果基本一致。
研究发现，视网膜静脉阻塞后患眼玻璃体腔VEGF水平明显升高；VEGF及其受体的过度表达与血清蛋白渗出、视网膜增厚、黄斑水肿密切相关[9, 10]。因此，拮抗VEGF的表达可以作为BRVO继发黄斑水肿治疗的一个重要手段。虽然既往应用抗VEGF药物对于BRVO患者视力及促进黄斑区水肿吸收有一定作用[16, 17]，但存在作用靶点单一、用药频次多、治疗费用昂贵等问题。康柏西普为应用生物工程技术生产的重组融合蛋白，核心区域由人VEGF受体(VEGFR)1中的免疫球蛋白样区域2和VEGFR2中的免疫球蛋白样区域3、4与人免疫球蛋白Fc片段经融合而成，是全人源化氨基酸序列，可阻断VEGF-A所有亚型、VEGF-B及胎盘生长因子，可完全穿透视网膜，具有多靶点、亲和力强、作用时间长等特点[18, 19]。本研究结果显示，CL组治疗后视力提高及稳定的眼数明显高于L组；治疗后不同时间点平均CMT较治疗前显著降低，同时较L组治疗后平均CMT也显著降低，说明康柏西普玻璃体腔注射联合视网膜激光光凝治疗对BRVO继发的黄斑水肿的吸收作用明显，疗效优于单纯激光光凝治疗，而与TL组比较，仅在治疗后3个月时CMT差异有统计学意义，说明与TA玻璃体腔注射联合视网膜激光光凝治疗比较，在治疗后3个月时，康柏西普玻璃体腔注射联合视网膜激光光凝能保持更强的促进水肿吸收的作用。与Li等[20]关于康柏西普作用时间的观察结果相一致。
本研究中有8只眼进行了重复注射，且CL组和TL组均存在。8只眼病程均在3个月及以上，推测病程长可能是影响疗效持久的原因之一。病程进展过程中可能因长期得不到有效治疗出现血视网膜屏障受损严重，发生不可逆性改变，而影响水肿吸收。
本研究中CL组、TL组视网膜激光光凝均是在玻璃体腔注药后当天进行，与目前一些临床药物试验规范存在差异。研究显示，兔眼筋膜下注射TA后3 h，玻璃体和视网膜中TA浓度即接近高峰值[21]，5 h后扩散至眼内所有组织，其浓度-时间变化符合二室模型，遵循单指数衰减[21-23]。另有研究发现，兔眼玻璃体腔内注射康柏西普6～12 h后眼内所有组织均达到药物浓度峰值[24]。此外，由于黄斑水肿，激光光凝时光斑反应不足，需提高激光能量，不利于操作，并且增加光凝次数。为此，我们设计CL组、TL组患者均在上午8～9点行玻璃体腔注射，观察无不良反应后于下午5点行视网膜激光光凝治疗。治疗中使用的接触镜经过消毒处理，并严格遵循无菌操作原则进行操作；治疗后局部滴用抗生素眼液，连续7 d，预防眼内炎的发生。结果所有患眼均未发现与治疗方式相关的眼部并发症。TL组治疗后眼压升高1只眼，经局部给予降眼压药物后，眼压恢复正常；同时发现TL组所有患眼在行视网膜激光光凝治疗时存在TA粉末未完全吸收，尽管在实际操作中我们通过避开阻塞区域注射、注射后保持阻塞区高位等方式减少TA粉末对屈光介质的影响，但仍然有5只眼因玻璃体腔混浊而影响视网膜激光光凝的顺利完成，其后不得不多次光凝；而又因个体水肿吸收差异，往往再次光凝时错过TA吸收的最佳时机，致使光凝效果不佳、水肿难以彻底吸收。
本研究结果显示，康柏西普玻璃体腔注射联合视网膜激光光凝对BRVO继发黄斑水肿的治疗安全、有效，且作用时间较TA更强、并发症更少，更有利于后续激光光凝治疗。但存在观察时间短、病例样本数有限等不足，需进行更大样本量、更长观察时间、更细化分类来观察康柏西普玻璃体腔内注射联合视网膜激光光凝治疗对BRVO继发黄斑水肿不同病程患者的远期疗效。
视网膜分支静脉阻塞(BRVO)继发黄斑水肿的黄斑格栅样激光光凝治疗可减少血管渗漏、减轻黄斑水肿，但视力提高有限且可出现旁中心暗点、部分患者多次治疗后黄斑水肿仍持续存在[1-4]。玻璃体腔注射贝伐单抗、雷珠单抗等抗血管内皮生长因子(VEGF)药物可有效治疗BRVO[5, 6]，联合激光光凝治疗较单一玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗的疗效更好[7]。但这些抗VEGF药物作用靶点单一、作用时间短，需多次重复治疗[8]。长效脂溶性糖皮质激素曲安奈德(TA)用于治疗黄斑水肿同样存在疗效难以持久，需重复注射的问题。我国自主研发的抗VEGF药物康柏西普(conbercept)具有多靶点、亲和力强、作用时间长等特点，但目前用于BRVO继发黄斑水肿治疗的临床观察报道尚不多。我们观察玻璃体腔注射康柏西普联合视网膜激光光凝治疗对BRVO继发黄斑水肿患者视力变化、黄斑水肿的影响。现将结果报道如下。
1 对象和方法
前瞻性随机对照研究；经作者所在单位伦理委员会同意；遵循自愿原则和赫尔辛基宣言。2014年3～9月在我院眼科临床检查确诊的BRVO继发黄斑水肿患者38例38只眼纳入研究。其中，男性20例20只眼，女性18例18只眼；均为单眼。年龄28～80岁，平均年龄(58.0±10.3)岁；病程2 d～12个月。所有患者均行最佳矫正视力(BCVA)、眼压、裂隙灯显微镜联合78D前置镜、荧光素眼底血管造影(FFA)、光相干断层扫描(OCT)检查。BCVA检查为国际标准视力表, 统计时换算为最小分辨角对数(logMAR)视力；眼压测量为日本Tomey公司FT-1000非接触眼压计；OCT检查仪为德国Carl Zeiss公司Cirrus HD-OCT；FFA检查仪为日本Topcon公司TRC-50EX。
纳入标准：(1)主述视力下降或视物变形；(2)眼底检查可见受累静脉区内视网膜表层出血、视网膜水肿及棉绒斑，阻塞的静脉扩张、纡曲，可伴随动脉变窄、白鞘；(3)FFA检查见视网膜静脉充盈时间延迟，血管壁渗漏，毛细血管扩张纡曲，或出现大片毛细血管无灌注区，黄斑区弥漫性渗漏；(4)OCT检查可见黄斑凹陷消失或隆起，视网膜呈弥漫性增厚。排除标准：(1)曾接受过玻璃体腔注射抗VEGF药物或TA者；(2)既往有黄斑部格栅样激光光凝治疗史者；(3)接受过玻璃体切割手术者；(4)确诊或怀疑浅前房、青光眼或高眼压者；(5)患有可能影响视力的其他眼部疾病者。
患眼玻璃体腔注射或视网膜激光光凝治疗前1d的BCVA为数指～0.4。黄斑中心视网膜厚度(CMT)331.04～742.72μm，平均CMT(570.07±160.54)μm。依据就诊顺序按照随机排列表方法随机将患者分为康柏西普+激光组(CL组)、TA+激光组(TL组)、激光组(L组)，分别为14、13、11只眼。3组间平均logMAR BCVA(F=0.003)、CMT(F=0.002)比较，差异无统计学意义(P＞0.05)(表 1)。
表1
3组患眼治疗前平均BCVA、CMT
玻璃体腔注射均在无菌层流手术室按常规操作进行。以专用29G 1 ml注射器抽取10 mg/ml的康柏西普(成都康弘生物科技有限公司)0.05 ml(含康柏西普0.5 mg)，避开阻塞区域和结膜血管于角膜缘后3.5 mm睫状体平坦部穿刺注射。注射完毕后，湿棉签按压3 min，涂抗生素眼膏，包眼，尽量保持阻塞区高位卧床休息。以1 ml注射器抽取40 mg/ml的TA(昆明积大制药公司)0.10 ml(含TA 4.0 mg)，其余操作同康柏西普注射。CL组、TL组患眼均在上午8~9点行玻璃体腔注射药物，当天下午5点即行视网膜激光光凝。采用美国Iridex公司532 nm激光机，通过Goldmann三面镜，距黄斑中心凹500μm外行光凝斑交错的3排环形光凝。激光参数：光斑直径50～100μm，功率100～200 mW，曝光时间0.1 s，Ⅰ级光斑，光凝斑间距约1个光斑直径。对周边视网膜有较大范围毛细血管无灌注区或已经出现视网膜新生血管者，同时行象限性视网膜激光光凝。
治疗后1 d，1周，1、3个月采用治疗前相同的设备和方法行相关检查。以治疗后3个月为疗效判定时间点，对比观察3组患者治疗前后视力和CMT的变化情况。同时观察与药物和治疗方式相关的眼部和全身不良反应发生情况。以BCVA增加≥2行，视力＜0.1者增加≥0.02，数指提高到0.02及以上为视力提高；BCVA减少≥2行，视力＜0.1者下降≥0.02，0.02降低到数指为视力下降；视力在两者之间为稳定。
CT组、TL组根据首次注射后1个月的复诊情况决定是否重复治疗。与前次复诊比较，患者主诉视力下降、OCT检查发现CMT增厚超过100μm者行重复玻璃体腔注射。注射药物及剂量同首次注射。
应用SPSS 11.5统计软件行统计学分析处理。数据以均数±标准差(
2 结果
3组间治疗后1 d，1周，1、3个月BCVA提高、稳定、下降眼数比较，差异均有统计学意义(χ2=9.754、12.430、17.424、13.189，P＜0.05)(图 1)。组间两两比较，CL组BCVA提高及稳定眼数明显多于L组，差异均有统计学意义(χ2=9.339、11.414、14.528、10.319，P＜0.01)。CL组视力提高及稳定眼数与TL组比较，差异无统计学意义(χ2=1.439、1.060、0.479、0.016，P＞0.05)；治疗后1周，1、3个月BCVA提高及稳定的眼数明显多于L组，差异有统计学意义(χ2=6.284、11.074、9.466，P＜0.05)，而治疗后1dBCVA提高及稳定的眼数比较，差异无统计学意义(χ2=4.632，P＞0.05)。
图1
3组间治疗后不同时间BCVA变化比较
3组间治疗后1 d，1周，1、3个月平均CMT比较，差异均有统计学意义(F=10.614、4.099、4.927、8.99，P＜0.05)。CL组(t=5.687、5.490、5.805、5.20l)、TL组(t=5.395、5.300、5.297、2.768)治疗后不同时间点平均CMT较治疗前平均CMT均显著降低，差异有统计学意义(P＜0.05)。L组治疗后1周，1个月平均CMT分别较治疗前平均CMT显著降低，差异有统计学意义(t=2.301、3.139，P＜0.05)；治疗后3个月平均CMT与治疗前比较，差异无统计学意义(t=0.008，P＞0.05)。CL组治疗后各观察时间点平均CMT比较，差异无统计学意义(F=0.025，P＞0.05)。TL组治疗后3个月平均CMT较治疗后1 d，1周，1个月平均CMT显著增加，差异有统计学意义(t=2.466、2.429、2.391，P＜0.05)；治疗后1 d、1周和1个月平均CMT比较，差异无统计学意义(F=1.368，P＞0.05)。L组治疗后3个月平均CMT较治疗后1个月平均CMT明显增加，差异有统计学意义(t=2.491，P＜0.05)(图 2)。
图2
3组间治疗后不同时间CMT变化比较
3组间治疗后同一观察时间点平均CMT比较，CL组治疗后不同时间平均CMT均较L组降低，差异有统计学意义(t=3.967、2.836、2.095、4.223，P＜0.05)。TL组平均CMT与L组比较，治疗后1个月时，差异无统计学意义(t=1.996，P＞0.05)；1d，1周, 3个月时，差异有统计学意义(t=4.034、2.934、2.173，P＜0.05)。CL组与TL组比较，治疗后3个月时，差异有统计学意义(t=2.128，P＜0.05)；1 d，1周, 1个月时，差异均无统计学意义(t=0.075、0.020、0.079，P＞0.05)。
首次注射后3个月，行重复注射8只眼。病程3～6个月5只眼, ＞6个月3只眼。其中CL组、TL组分别为2、6只眼。再次注射后CMT厚度较注射前降低。
随访中及末次随访时，CL组均未见与药物、玻璃体腔注射相关的眼部和全身不良反应发生；TL组13只眼中，注射后1周眼压28 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)者1只眼，局部应用降眼压药物，1个月后眼压恢复正常。TL组所有患眼在行视网膜激光光凝时存在TA粉未完全吸收，其中因玻璃体混浊明显影响视网膜激光光凝操作行3次光凝者5只眼。5只眼中，3个月后黄斑水肿仍未彻底吸收2只眼。
3 讨论
目前临床上常用的视网膜激光光凝通过损伤部分光感受器细胞减少组织的高耗氧量，改善毛细血管无灌注区缺血缺氧状态，稳定血视网膜屏障，达到治疗黄斑水肿的目的[11]。本研究结果显示，L组治疗后1周，1个月时平均CMT分别较治疗前平均CMT显著降低，但治疗后3个月平均CMT较治疗后1个月时平均CMT明显增加，基本恢复到治疗前水平。单纯视网膜激光光凝虽然能够延缓病情进展，但对患眼视力的提高及远期CMT厚度降低疗效不明显。研究发现，炎症反应在BRVO的病理过程中扮演着一个重要的角色[12, 13]，TA作为一种脂溶性糖皮质激素，通过减少前列腺素生成降低血管通透性，同时下调VEGF，减轻血视网膜屏障的破坏，促进渗出吸收，治疗黄斑水肿[14]。本研究结果显示，TA玻璃体腔注射联合视网膜激光光凝对黄斑水肿的吸收有显著作用，明显优于单纯激光治疗，但在治疗3个月后平均CMT又显著增加，说明其疗效时间不能持久，与Rehak等[15]的观察结果基本一致。
研究发现，视网膜静脉阻塞后患眼玻璃体腔VEGF水平明显升高；VEGF及其受体的过度表达与血清蛋白渗出、视网膜增厚、黄斑水肿密切相关[9, 10]。因此，拮抗VEGF的表达可以作为BRVO继发黄斑水肿治疗的一个重要手段。虽然既往应用抗VEGF药物对于BRVO患者视力及促进黄斑区水肿吸收有一定作用[16, 17]，但存在作用靶点单一、用药频次多、治疗费用昂贵等问题。康柏西普为应用生物工程技术生产的重组融合蛋白，核心区域由人VEGF受体(VEGFR)1中的免疫球蛋白样区域2和VEGFR2中的免疫球蛋白样区域3、4与人免疫球蛋白Fc片段经融合而成，是全人源化氨基酸序列，可阻断VEGF-A所有亚型、VEGF-B及胎盘生长因子，可完全穿透视网膜，具有多靶点、亲和力强、作用时间长等特点[18, 19]。本研究结果显示，CL组治疗后视力提高及稳定的眼数明显高于L组；治疗后不同时间点平均CMT较治疗前显著降低，同时较L组治疗后平均CMT也显著降低，说明康柏西普玻璃体腔注射联合视网膜激光光凝治疗对BRVO继发的黄斑水肿的吸收作用明显，疗效优于单纯激光光凝治疗，而与TL组比较，仅在治疗后3个月时CMT差异有统计学意义，说明与TA玻璃体腔注射联合视网膜激光光凝治疗比较，在治疗后3个月时，康柏西普玻璃体腔注射联合视网膜激光光凝能保持更强的促进水肿吸收的作用。与Li等[20]关于康柏西普作用时间的观察结果相一致。
本研究中有8只眼进行了重复注射，且CL组和TL组均存在。8只眼病程均在3个月及以上，推测病程长可能是影响疗效持久的原因之一。病程进展过程中可能因长期得不到有效治疗出现血视网膜屏障受损严重，发生不可逆性改变，而影响水肿吸收。
本研究中CL组、TL组视网膜激光光凝均是在玻璃体腔注药后当天进行，与目前一些临床药物试验规范存在差异。研究显示，兔眼筋膜下注射TA后3 h，玻璃体和视网膜中TA浓度即接近高峰值[21]，5 h后扩散至眼内所有组织，其浓度-时间变化符合二室模型，遵循单指数衰减[21-23]。另有研究发现，兔眼玻璃体腔内注射康柏西普6～12 h后眼内所有组织均达到药物浓度峰值[24]。此外，由于黄斑水肿，激光光凝时光斑反应不足，需提高激光能量，不利于操作，并且增加光凝次数。为此，我们设计CL组、TL组患者均在上午8～9点行玻璃体腔注射，观察无不良反应后于下午5点行视网膜激光光凝治疗。治疗中使用的接触镜经过消毒处理，并严格遵循无菌操作原则进行操作；治疗后局部滴用抗生素眼液，连续7 d，预防眼内炎的发生。结果所有患眼均未发现与治疗方式相关的眼部并发症。TL组治疗后眼压升高1只眼，经局部给予降眼压药物后，眼压恢复正常；同时发现TL组所有患眼在行视网膜激光光凝治疗时存在TA粉末未完全吸收，尽管在实际操作中我们通过避开阻塞区域注射、注射后保持阻塞区高位等方式减少TA粉末对屈光介质的影响，但仍然有5只眼因玻璃体腔混浊而影响视网膜激光光凝的顺利完成，其后不得不多次光凝；而又因个体水肿吸收差异，往往再次光凝时错过TA吸收的最佳时机，致使光凝效果不佳、水肿难以彻底吸收。
本研究结果显示，康柏西普玻璃体腔注射联合视网膜激光光凝对BRVO继发黄斑水肿的治疗安全、有效，且作用时间较TA更强、并发症更少，更有利于后续激光光凝治疗。但存在观察时间短、病例样本数有限等不足，需进行更大样本量、更长观察时间、更细化分类来观察康柏西普玻璃体腔内注射联合视网膜激光光凝治疗对BRVO继发黄斑水肿不同病程患者的远期疗效。
