引用本文： 魏雁涛, 蒋欣桐, 张钊填, 周学智, 邱梭, 杨渊喆, 张少冲. 玻璃体腔注射雷珠单抗对增生型糖尿病视网膜病变患眼微创玻璃体切割手术及手术后视力的影响. 中华眼底病杂志, 2015, 31(4): 337-340. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2015.04.006 复制
玻璃体视网膜手术是治疗增生型糖尿病视网膜病变(PDR)的主要手段，但部分严重PDR患眼经手术治疗后仍可能发生玻璃体积血、新生血管性青光眼、牵拉性视网膜脱离等一系列并发症[1, 2]。玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子(VEGF)药物可显著抑制PDR患眼视网膜新生血管，减少渗漏，减轻视网膜水肿[3, 4]。研究表明，在玻璃体切割手术前应用抗VEGF药物治疗PDR可提高手术治疗的安全性和有效性[5-7]。为进一步验证其作用，我们对比观察了微创玻璃体切割手术前是否接受玻璃体腔注射雷珠单抗(IVR)治疗的PDR患眼手术操作时间、手术中及手术后并发症以及视力预后的异同。现将结果报道如下。
1 对象和方法
本研究为医院伦理委员会批准并获患者知情同意的前瞻性随机对照研究。2013年1月至2015年1月在中山大学中山眼科中心临床确诊为PDR并行微创玻璃体切割手术治疗的92例患者92只眼纳入本研究。其中，男性45例45只眼，女性47例47只眼。年龄33~75岁，平均年龄(57.6±8.4)岁。1型糖尿病21例，2型糖尿病71例。糖尿病病程3~25年。手术前空腹血糖均控制在9 mmol/L以下。手术前均行最佳矫正视力(BCVA)、眼压、裂隙灯显微镜、间接检眼镜及B型超声检查。BCVA检查采用国际标准Snellen视力表进行，并将结果转换为最小分辨角对数(logMAR)视力记录。根据1984年中华医学会眼科学分会眼底病学组制订的糖尿病视网膜病变分期标准[8]对本组患眼进行分期。其中，Ⅳ期38只眼，Ⅴ期36只眼，Ⅵ期18只眼。排除合并眼部感染性疾病、青光眼、葡萄膜炎、眼外伤及眼部手术史者。
采用随机数字表法将患者分为药物联合治疗组以及单纯手术治疗组，两组分别为48例48只眼和44例44只眼。药物联合治疗组患眼于微创玻璃体切割手术前7~14 d行玻璃体腔注射10 mg/ml的雷珠单抗(瑞士诺华制药)0.05 ml(含雷珠单抗0.5 mg)。两组患者性别、年龄、病程、logMAR BCVA、眼压及曾行激光光凝治疗的眼数比较，差异无统计学意义(表 1)。
表1
两组患者一般情况比较
两组患眼均在球后麻醉下行23G微创玻璃体切割手术，由同一位医生完成。采用Constellation玻璃体切割仪(美国Alcon公司)，切口制备采取两步法，穿刺刀呈30~40°角斜行穿刺结膜和巩膜到达套管顶端，再改变方向以垂直方向进入玻璃体腔。手术中清除混浊屈光间质、切割纤维血管增生膜、电凝止血。所有患眼均行全视网膜激光光凝。发生医源性裂孔者，在裂孔缘进行2~3排激光光凝封闭裂孔；对于牵拉性视网膜脱离者，根据脱离范围以及有无合并裂孔给予重水填充、气液交换，惰性气体或硅油填充。手术结束拔除巩膜套管，用有齿镊夹闭穿刺口，促使其自行闭合，检查有无渗漏。渗漏明显者，以7-0可吸收缝线关闭切口。手术结束时结膜下注射地塞米松以及妥布霉素，结膜囊涂妥布霉素眼膏。局部滴用地塞米松妥布霉素滴眼液以及非甾体类眼液1个月。眼内填充者保持面向下体位3~4周。
观察记录两组患眼手术时间、手术中电凝及眼内填充物使用率、医源性裂孔发生率。手术后随访观察6~25个月，平均随访时间 (14.3±5.2)个月。药物联合治疗组、单纯手术治疗组的平均随访时间分别为(14.6±5.2)、(13.6±4.8)个月。以末次随访为疗效判定时间点，对比分析两组患眼手术后BCVA和并发症发生情况。以手术后BCVA较手术前提高1行为视力提高，无变化为视力无改善，下降1行及以上为视力下降。
采用SPSS 13.0统计软件行统计学分析。数据用均数±标准差(
2 结果
药物联合治疗组、单纯手术治疗组手术时间分别为(59.4±18.5)、(74.6±16.2) min。药物联合治疗组手术时间较单纯手术治疗组明显缩短，差异有统计学意义(t=-2.703，P<0.05)。药物联合治疗组手术中电凝使用率(χ2=8.039)、硅油(χ2=4.619)及惰性气体(χ2=4.290)填充率、医源性裂孔发生率(χ2=4.330)均低于单纯手术治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)(表 2)。
表2
两组患眼手术中电凝、眼内填充物使用率及医源性裂孔发生率比较[眼数(只)，%]
药物联合治疗组患眼手术后BCVA为0.02~0.5，平均logMAR BCVA为0.83±0.44。与手术前比较，视力提高40只眼，占83.3%；视力无改善6只眼，占12.5%；视力下降2只眼，占4.2%。单纯手术治疗组患眼手术后BCVA为手动~0.3，平均logMAR BCVA为1.37±0.53。与手术前比较，视力提高32只眼，占72.7%；视力无改善9只眼，占20.5%；视力下降3只眼，占6.8%。药物联合治疗组、单纯手术治疗组手术后平均logMAR BCVA均较手术前明显提高，差异有统计学意义(t=3.257、3.012，P<0.05)。药物联合治疗组患眼手术后平均logMAR BCVA较单纯手术治疗组明显提高，差异有统计学意义(t=2.972，P<0.05)。
手术后3个月内，药物联合治疗组、单纯手术治疗组均有部分患眼发生前房渗出、前房少量积血、一过性高眼压、玻璃体再积血等并发症(表 3)。单纯手术治疗组发生玻璃体再积血的患眼中，行玻璃体腔灌洗手术清除积血2只眼，经药物治疗后缓解2只眼。所有患眼均未发生低眼压、脉络膜脱离、复发性视网膜脱离、眼内炎等并发症。
表3
两组患眼手术后并发症发生情况[眼数(只)，%]
3 讨论
PDR患眼玻璃体切割手术的关键在于彻底切除纤维血管增生膜，解除视网膜牵拉。但在切除过程中新生血管出血是常见并发症，持续性出血可严重遮蔽手术视野，需反复更换器械进行电凝止血，导致手术时间延长，增加视网膜凝固性损伤；对于大血管以及视盘表面新生血管的出血无法电凝止血，处理更为困难[9, 10]。我们于手术前7~14 d给予药物联合治疗组患眼IVR治疗，目的在于促使视网膜以及纤维血管膜中新生血管消退，减少其活性。结果显示，两组患眼手术中切除纤维血管膜过程中尽管均存在出血，但药物联合治疗组患眼出血量较少，无需特殊处理多数可自行停止，电凝使用率仅为14.6%，明显低于单纯手术治疗组。证实微创玻璃体切割手术前应用IVR可以促使视网膜以及纤维血管膜中新生血管消退，降低异常血管活性，从而有效减少手术中出血。
PDR患眼手术中分离、切除视网膜表面纤维血管增生膜过程中，因二者粘连紧密，视网膜组织菲薄，容易发生医源性视网膜撕裂。Oshima等[7]报道，23G微创玻璃体切割手术前联合应用玻璃体腔注射贝伐单抗治疗PDR，手术中医源性裂孔发生率明显低于单纯手术治疗者。本研究结果显示，药物联合治疗组医源性裂孔发生率较单纯手术治疗组明显降低。我们分析其原因可能是雷珠单抗可抑制血管渗漏、减轻组织水肿，导致纤维血管膜与视网膜之间的粘连相对松散。微创玻璃体切割头末端为钝性，开口更靠近末端，以粘连松散的部位为突破口，将玻璃体切割头插入增生膜与视网膜的间隙，即可完成膜分离、切除等动作，从而提高操作安全性，减少医源性损伤。
本研究结果显示，药物联合治疗组平均手术时间较单纯手术治疗组明显缩短。其原因可能与药物联合治疗组患眼手术中出血减少及医源性裂孔发生率降低，简化了手术操作，相应器械更换次数减少有关。同时我们还发现，药物联合治疗组患眼手术后视力提高比例明显高于单纯手术治疗组。这可能与其手术中电凝所致凝固性损伤减少、手术后炎症反应减轻以及黄斑水肿减轻有关。
复发性玻璃体积血是PDR患眼较为常见的手术后并发症，其发生率可达75%，原因为手术中止血不彻底、新生血管再增生、前段纤维血管增生等[11]。研究表明，手术前应用抗VEGF药物可以减少早期玻璃体积血[6, 12]。本研究结果显示，手术后3个月内药物联合治疗组玻璃体积血发生率仅为2.1%，明显低于单纯手术治疗组。这可能与药物联合治疗组新生血管消退、活性下降，手术中出血减少，医源性损伤小，视网膜水肿减轻，激光反应较好等因素有关。
本研究结果表明，PDR患眼微创玻璃体切割手术前IVR能有效消退视网膜新生血管、抑制血管渗漏，减少手术中并发症，简化手术过程，提高手术效率，缩短手术时间，并有利于手术后视力恢复。但尚需进一步随访以及大样本研究以确认其长期疗效。
玻璃体视网膜手术是治疗增生型糖尿病视网膜病变(PDR)的主要手段，但部分严重PDR患眼经手术治疗后仍可能发生玻璃体积血、新生血管性青光眼、牵拉性视网膜脱离等一系列并发症[1, 2]。玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子(VEGF)药物可显著抑制PDR患眼视网膜新生血管，减少渗漏，减轻视网膜水肿[3, 4]。研究表明，在玻璃体切割手术前应用抗VEGF药物治疗PDR可提高手术治疗的安全性和有效性[5-7]。为进一步验证其作用，我们对比观察了微创玻璃体切割手术前是否接受玻璃体腔注射雷珠单抗(IVR)治疗的PDR患眼手术操作时间、手术中及手术后并发症以及视力预后的异同。现将结果报道如下。
1 对象和方法
本研究为医院伦理委员会批准并获患者知情同意的前瞻性随机对照研究。2013年1月至2015年1月在中山大学中山眼科中心临床确诊为PDR并行微创玻璃体切割手术治疗的92例患者92只眼纳入本研究。其中，男性45例45只眼，女性47例47只眼。年龄33~75岁，平均年龄(57.6±8.4)岁。1型糖尿病21例，2型糖尿病71例。糖尿病病程3~25年。手术前空腹血糖均控制在9 mmol/L以下。手术前均行最佳矫正视力(BCVA)、眼压、裂隙灯显微镜、间接检眼镜及B型超声检查。BCVA检查采用国际标准Snellen视力表进行，并将结果转换为最小分辨角对数(logMAR)视力记录。根据1984年中华医学会眼科学分会眼底病学组制订的糖尿病视网膜病变分期标准[8]对本组患眼进行分期。其中，Ⅳ期38只眼，Ⅴ期36只眼，Ⅵ期18只眼。排除合并眼部感染性疾病、青光眼、葡萄膜炎、眼外伤及眼部手术史者。
采用随机数字表法将患者分为药物联合治疗组以及单纯手术治疗组，两组分别为48例48只眼和44例44只眼。药物联合治疗组患眼于微创玻璃体切割手术前7~14 d行玻璃体腔注射10 mg/ml的雷珠单抗(瑞士诺华制药)0.05 ml(含雷珠单抗0.5 mg)。两组患者性别、年龄、病程、logMAR BCVA、眼压及曾行激光光凝治疗的眼数比较，差异无统计学意义(表 1)。
表1
两组患者一般情况比较
两组患眼均在球后麻醉下行23G微创玻璃体切割手术，由同一位医生完成。采用Constellation玻璃体切割仪(美国Alcon公司)，切口制备采取两步法，穿刺刀呈30~40°角斜行穿刺结膜和巩膜到达套管顶端，再改变方向以垂直方向进入玻璃体腔。手术中清除混浊屈光间质、切割纤维血管增生膜、电凝止血。所有患眼均行全视网膜激光光凝。发生医源性裂孔者，在裂孔缘进行2~3排激光光凝封闭裂孔；对于牵拉性视网膜脱离者，根据脱离范围以及有无合并裂孔给予重水填充、气液交换，惰性气体或硅油填充。手术结束拔除巩膜套管，用有齿镊夹闭穿刺口，促使其自行闭合，检查有无渗漏。渗漏明显者，以7-0可吸收缝线关闭切口。手术结束时结膜下注射地塞米松以及妥布霉素，结膜囊涂妥布霉素眼膏。局部滴用地塞米松妥布霉素滴眼液以及非甾体类眼液1个月。眼内填充者保持面向下体位3~4周。
观察记录两组患眼手术时间、手术中电凝及眼内填充物使用率、医源性裂孔发生率。手术后随访观察6~25个月，平均随访时间 (14.3±5.2)个月。药物联合治疗组、单纯手术治疗组的平均随访时间分别为(14.6±5.2)、(13.6±4.8)个月。以末次随访为疗效判定时间点，对比分析两组患眼手术后BCVA和并发症发生情况。以手术后BCVA较手术前提高1行为视力提高，无变化为视力无改善，下降1行及以上为视力下降。
采用SPSS 13.0统计软件行统计学分析。数据用均数±标准差(
2 结果
药物联合治疗组、单纯手术治疗组手术时间分别为(59.4±18.5)、(74.6±16.2) min。药物联合治疗组手术时间较单纯手术治疗组明显缩短，差异有统计学意义(t=-2.703，P<0.05)。药物联合治疗组手术中电凝使用率(χ2=8.039)、硅油(χ2=4.619)及惰性气体(χ2=4.290)填充率、医源性裂孔发生率(χ2=4.330)均低于单纯手术治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)(表 2)。
表2
两组患眼手术中电凝、眼内填充物使用率及医源性裂孔发生率比较[眼数(只)，%]
药物联合治疗组患眼手术后BCVA为0.02~0.5，平均logMAR BCVA为0.83±0.44。与手术前比较，视力提高40只眼，占83.3%；视力无改善6只眼，占12.5%；视力下降2只眼，占4.2%。单纯手术治疗组患眼手术后BCVA为手动~0.3，平均logMAR BCVA为1.37±0.53。与手术前比较，视力提高32只眼，占72.7%；视力无改善9只眼，占20.5%；视力下降3只眼，占6.8%。药物联合治疗组、单纯手术治疗组手术后平均logMAR BCVA均较手术前明显提高，差异有统计学意义(t=3.257、3.012，P<0.05)。药物联合治疗组患眼手术后平均logMAR BCVA较单纯手术治疗组明显提高，差异有统计学意义(t=2.972，P<0.05)。
手术后3个月内，药物联合治疗组、单纯手术治疗组均有部分患眼发生前房渗出、前房少量积血、一过性高眼压、玻璃体再积血等并发症(表 3)。单纯手术治疗组发生玻璃体再积血的患眼中，行玻璃体腔灌洗手术清除积血2只眼，经药物治疗后缓解2只眼。所有患眼均未发生低眼压、脉络膜脱离、复发性视网膜脱离、眼内炎等并发症。
表3
两组患眼手术后并发症发生情况[眼数(只)，%]
3 讨论
PDR患眼玻璃体切割手术的关键在于彻底切除纤维血管增生膜，解除视网膜牵拉。但在切除过程中新生血管出血是常见并发症，持续性出血可严重遮蔽手术视野，需反复更换器械进行电凝止血，导致手术时间延长，增加视网膜凝固性损伤；对于大血管以及视盘表面新生血管的出血无法电凝止血，处理更为困难[9, 10]。我们于手术前7~14 d给予药物联合治疗组患眼IVR治疗，目的在于促使视网膜以及纤维血管膜中新生血管消退，减少其活性。结果显示，两组患眼手术中切除纤维血管膜过程中尽管均存在出血，但药物联合治疗组患眼出血量较少，无需特殊处理多数可自行停止，电凝使用率仅为14.6%，明显低于单纯手术治疗组。证实微创玻璃体切割手术前应用IVR可以促使视网膜以及纤维血管膜中新生血管消退，降低异常血管活性，从而有效减少手术中出血。
PDR患眼手术中分离、切除视网膜表面纤维血管增生膜过程中，因二者粘连紧密，视网膜组织菲薄，容易发生医源性视网膜撕裂。Oshima等[7]报道，23G微创玻璃体切割手术前联合应用玻璃体腔注射贝伐单抗治疗PDR，手术中医源性裂孔发生率明显低于单纯手术治疗者。本研究结果显示，药物联合治疗组医源性裂孔发生率较单纯手术治疗组明显降低。我们分析其原因可能是雷珠单抗可抑制血管渗漏、减轻组织水肿，导致纤维血管膜与视网膜之间的粘连相对松散。微创玻璃体切割头末端为钝性，开口更靠近末端，以粘连松散的部位为突破口，将玻璃体切割头插入增生膜与视网膜的间隙，即可完成膜分离、切除等动作，从而提高操作安全性，减少医源性损伤。
本研究结果显示，药物联合治疗组平均手术时间较单纯手术治疗组明显缩短。其原因可能与药物联合治疗组患眼手术中出血减少及医源性裂孔发生率降低，简化了手术操作，相应器械更换次数减少有关。同时我们还发现，药物联合治疗组患眼手术后视力提高比例明显高于单纯手术治疗组。这可能与其手术中电凝所致凝固性损伤减少、手术后炎症反应减轻以及黄斑水肿减轻有关。
复发性玻璃体积血是PDR患眼较为常见的手术后并发症，其发生率可达75%，原因为手术中止血不彻底、新生血管再增生、前段纤维血管增生等[11]。研究表明，手术前应用抗VEGF药物可以减少早期玻璃体积血[6, 12]。本研究结果显示，手术后3个月内药物联合治疗组玻璃体积血发生率仅为2.1%，明显低于单纯手术治疗组。这可能与药物联合治疗组新生血管消退、活性下降，手术中出血减少，医源性损伤小，视网膜水肿减轻，激光反应较好等因素有关。
本研究结果表明，PDR患眼微创玻璃体切割手术前IVR能有效消退视网膜新生血管、抑制血管渗漏，减少手术中并发症，简化手术过程，提高手术效率，缩短手术时间，并有利于手术后视力恢复。但尚需进一步随访以及大样本研究以确认其长期疗效。
