抗血管内皮生长因子(VEGF)药物治疗新生血管性老年性黄斑变性(nAMD)的疗效受多种因素影响。通过患者临床特征、影像检查结果以及对治疗反应的综合分析, 可初步评估患者治疗后的可能疗效和视力恢复状况, 优化治疗方案, 为个体化治疗提供依据。随着基因组学、蛋白质组学和代谢组学研究的不断深入和广泛应用, 这些构成现代精准医学的生物学基础将为个体化精准治疗提供更加客观准确的生物学依据。全面评估抗VEGF药物治疗nAMD的影响因素, 实现"个体化、精细化"诊断治疗管理, 提高治疗效果的综合收益是nAMD抗VEGF药物治疗未来努力的方向
引用本文： 戴虹, 卢颖毅. 全面评估抗血管内皮生长因子药物治疗新生血管性老年性黄斑变性的影响因素, 努力提高治疗效果的综合收益. 中华眼底病杂志, 2016, 32(1): 8-11. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2016.01.003 复制
抗血管内皮生长因子(VEGF)药物已成为目前治疗所有类型的新生血管性老年性黄斑变性(nAMD)以及黄斑区其他脉络膜新生血管(CNV)病变的一线治疗方法[1]。但由于CNV发生发展涉及因素较多，单纯抗VEGF药物治疗不能从病因上有效干预所有致病因素；患者CNV病灶组成及表现多样性等个体差异以及治疗时机、治疗方案等诸多因素的影响，导致并非所有接受抗VEGF药物治疗的患者都能从中得到相似的益处[2]。进一步深入探讨分析导致治疗反应个体差异的原因，全面评估抗VEGF药物治疗的疗效预后判定和影响因素，努力提高抗VEGF药物治疗的临床效果和综合收益是亟待解决的临床现实问题[3, 4]。
1 基因组学和生物学标记物
愈来愈多的研究表明，个体对抗VEGF药物治疗的反应差异与基因组学有关[5, 6]。现有研究多聚焦于补体因子H、热休克丝氨酸蛋白酶HTRA-1、补体、载脂蛋白E等，发现其中的多个基因位点与治疗疗效存在关联性；但目前尚未发现与影响疗效相关的特异性位点[5]。虽然我们距离应用基因组学或某些特异生物标记物来预测治疗反应尚有一定距离，但随着基因组学、蛋白质组学和代谢组学研究的不断深入和广泛应用，这些构成现代精准医学的生物学基础信息将为nAMD个体化精准治疗提供更加客观准确的生物学依据。尽管目前临床医生主要是依据患者的临床特征、基线条件、CNV病灶及其影像检查特征以及治疗过程中的反应等进行疗效和视力预后的分析和判断，但未来客观准确的生物学依据将在nAMD疗效和视力评估中发挥更加重要的作用；与目前临床常用的评估手段指标一起，带领nAMD诊断治疗真正进入精准医疗的新时代。
2 患者临床特征
2.1 基线情况
患者年龄、基线视力、CNV病灶大小是明确与治疗预后相关的因素[7]。患者年龄大，其疗效和视力预后较差。这与多种疾病的规律一致。基线视力反映了病变对视功能损伤程度。基线视力好，表明病灶对感光组织影响小，其视力预后好。CNV病灶大小与视力预后关系密切。多项研究将CNV病灶面积≥5个视盘面积(DA)视为影响疗效的一个明确不利因素[8]。长期随诊中发现，治疗次数少、不复发和视力提高明显(≥15个字母，糖尿病视网膜病变早期治疗研究视力表)的患者中，其CNV病灶面积多为≤1 DA[7]。CNV病灶小的患者将获得更好的疗效和视力预后。
2.2 就诊时间
发病至治疗时间对于疗效较为关键。治疗时间越早，疗效和视力预后越好。最近一项研究对治疗时间与疗效之间的关系进行了量化评估[9]，发现若治疗时间提早2周，平均获得增加5个字母的视力收益。显示出及时治疗的重要性。
2.3 CNV病灶
CNV病灶是引起渗出、出血、瘢痕纤维化从而损害视功能的病理基础。除病灶大小外，CNV位置、血管组成、活动性等都与疗效和视力预后密切相关。黄斑中心凹下、旁和以外的CNV病灶对中心凹区域的光感受器细胞损害和影响不一样，其视力预后不同。当形成于脉络膜的CNV病灶未突破视网膜色素上皮(RPE)层时(Gass分型Ⅰ型CNV，荧光素眼底血管造影常表现为隐匿性CNV)，由于视网膜神经上皮层内的光感受器细胞受到影响小，治疗后视力和黄斑区形态均有良好反应，视力预后往往较好；一旦CNV病灶突破RPE层进入神经上皮层内(Gass分型Ⅱ型CNV，荧光素眼底血管造影表现为经典或经典为主型CNV)，将不可避免损害光感受器细胞，视力预后相对较差[7]。CNV病灶内血管组成类型为毛细血管成分为主时，通常情况下对治疗反应敏感，复发几率小，视力预后好；若CNV病灶内血管组成类型为粗大、网状血管时，往往对单一方法治疗不敏感，易复发，需联合治疗，且视力预后相对较差。这种粗大、网状血管的CNV血管组成在吲哚青绿血管造影早期高速摄像中可以显示。高速摄像吲哚青绿血管造影检查有助于对CNV病灶内的血管类型做出判断。CNV病灶中血管与纤维组织的比例决定了病灶的活动性。病程早期病灶主要是新生血管成份，表现以渗出、出血、水肿为主，少有纤维组织，此时针对抗VEGF药物治疗较为敏感、有效；随着病程进展反复，病灶内纤维组织增多, 活动性减少，治疗敏感性下降[7, 8]。病灶瘢痕纤维化是nAMD最终期的表现。
3 影像检查特征
3.1 光相干断层扫描(OCT)
CNV病灶的活动性判断除了视网膜脉络膜血管造影外，OCT是重要的检查手段。OCT检查可为疗效和视力预后判断提供重要信息，是nAMD诊断和治疗管理中最有价值的检查工具。OCT可直观显示CNV病灶与黄斑中心凹的位置关系，提示病灶是否侵入视网膜神经上皮层内，以此帮助评估病灶对视功能的影响。OCT可清晰显示视网膜组织结构的完整性。当视网膜正常的组织结构紊乱，特别是显示较强反光带的椭圆体层和外界膜(ELM)完整性破坏、缺损时，被视为视力预后差的特征[10, 11]。这是目前临床医生最常用的视力预测观察指标。视网膜水肿是CNV病灶活动的重要体征，OCT可清晰显示视网膜水肿的程度和不同的表现形式，而不同形式的水肿积液与疗效和视力预后有关。视网膜神经上皮内积液，尤其是持续存在中心凹区域的水肿，视力预后不好；在视网膜内囊腔形成表明对视力影响更大；如视网膜内囊腔合并RPE脱离，视力损害最为明显，而单纯视网膜下积液对视功能影响最小。少量的视网膜下液甚至可能对未受到病灶侵入的视网膜感光组织层起到一定的保护作用[11, 12]。OCT可精确测量视网膜厚度变化。视网膜组织水肿伴有强反射点状物存在时，提示病灶的活动性强，此时期治疗反应明显；而视网膜内出现圆形或椭圆形强反射环，通常称为视网膜内套管样结构(ORT)时，则提示病程时间长，病灶活动性减弱，此时期对治疗不敏感和视力预后不好[13]。ORT更易发生在基线视力差和伴有ELM缺失等提示视力不好的眼中。OCT显示的CNV病灶反射强度可反映病灶的活动程度。低密度的反射病灶伴有视网膜水肿时，提示病灶位于活动期；而显示高密度反射且边缘清晰，提示病灶趋于稳定，其病灶内纤维组织成分多，治疗的反应性下降[14]。脉络膜厚度与CNV病灶活动性和疗效有关。中心凹下脉络膜厚度越大，对治疗的反应以及预后可能越好[7]。ET-OCT可测量脉络膜厚度在治疗中的变化; 高清晰OCT显示黄斑区界面状况愈来愈受到关注。黄斑区交界面异常不仅与CNV发生发展有关，也与视力预后相关[14]。合并黄斑前膜、玻璃体牵引综合征的患者，其视力预后受到影响。血管OCT(angio-OCT)的临床应用带来了全新的nAMD诊疗管理观念。血管OCT能够三维重建视网膜脉络膜微血管灌注和微血管异常，直观显示CNV病灶内血管形态、面积甚至血流量变化并可以量化测定。而CNV血管形态和血流变化早于目前常规作为疗效和再治疗判断标准的视网膜水肿和视力的变化。所以，血管OCT作为更敏感、更精确反映CNV病灶变化的检查方法，能够为治疗反应和预后判断提供更加直观精确的依据[15]。
3.2 自身荧光(AF)
CNV病灶对视功能影响与AF变化相对应。AF越正常的患者，表明RPE及光感受器细胞影响小，视力预后好；表现为中心凹区域强AF的患者，提示其视力预后不佳[16]。
4 治疗反应
nAMD患者治疗初期视力、视网膜形态变化及反应，可提示患者对治疗的敏感性和视力预后。研究表明，治疗后第三个月时的视力变化与最终视力收益关系最为密切。治疗3个月后视力越好，提高的越多，最终视力越好[17]。这与目前推荐的nAMD治疗方案相一致[18, 19]。治疗中CNV病灶反应、视力收益状况也是调整治疗方案的重要依据。
nAMD发病原因复杂，影响其抗VEGF药物治疗临床效果的因素众多。面对患者就诊中最常提及的“我的病变治疗结果和预后如何？”这一问题，不仅要根据循证医学知识和临床经验来告知患者总体的疗效和概率，而且还应结合患者自身特征和检查情况来分析判断可能的疗效和预后，并根据这些相关信息，制定调整个体化治疗方案，以最小的代价，充分发挥抗VEGF药物在nAMD治疗中应有的最大效益。在此基础上积极推动精准医疗的临床应用，拓展学科交叉，借助已有的基因组学和生物学标记物信息，促进抗VEGF药物治疗的关注从单纯考查视力增加数、视网膜厚度变化、安全性向如何针对治疗反应个体差异的原因，全面提高治疗的综合收益转化。真正实现抗VEGF药物治疗的“个体化、精细化”，努力减轻nAMD对视功能的损害。
抗血管内皮生长因子(VEGF)药物已成为目前治疗所有类型的新生血管性老年性黄斑变性(nAMD)以及黄斑区其他脉络膜新生血管(CNV)病变的一线治疗方法[1]。但由于CNV发生发展涉及因素较多，单纯抗VEGF药物治疗不能从病因上有效干预所有致病因素；患者CNV病灶组成及表现多样性等个体差异以及治疗时机、治疗方案等诸多因素的影响，导致并非所有接受抗VEGF药物治疗的患者都能从中得到相似的益处[2]。进一步深入探讨分析导致治疗反应个体差异的原因，全面评估抗VEGF药物治疗的疗效预后判定和影响因素，努力提高抗VEGF药物治疗的临床效果和综合收益是亟待解决的临床现实问题[3, 4]。
1 基因组学和生物学标记物
愈来愈多的研究表明，个体对抗VEGF药物治疗的反应差异与基因组学有关[5, 6]。现有研究多聚焦于补体因子H、热休克丝氨酸蛋白酶HTRA-1、补体、载脂蛋白E等，发现其中的多个基因位点与治疗疗效存在关联性；但目前尚未发现与影响疗效相关的特异性位点[5]。虽然我们距离应用基因组学或某些特异生物标记物来预测治疗反应尚有一定距离，但随着基因组学、蛋白质组学和代谢组学研究的不断深入和广泛应用，这些构成现代精准医学的生物学基础信息将为nAMD个体化精准治疗提供更加客观准确的生物学依据。尽管目前临床医生主要是依据患者的临床特征、基线条件、CNV病灶及其影像检查特征以及治疗过程中的反应等进行疗效和视力预后的分析和判断，但未来客观准确的生物学依据将在nAMD疗效和视力评估中发挥更加重要的作用；与目前临床常用的评估手段指标一起，带领nAMD诊断治疗真正进入精准医疗的新时代。
2 患者临床特征
2.1 基线情况
患者年龄、基线视力、CNV病灶大小是明确与治疗预后相关的因素[7]。患者年龄大，其疗效和视力预后较差。这与多种疾病的规律一致。基线视力反映了病变对视功能损伤程度。基线视力好，表明病灶对感光组织影响小，其视力预后好。CNV病灶大小与视力预后关系密切。多项研究将CNV病灶面积≥5个视盘面积(DA)视为影响疗效的一个明确不利因素[8]。长期随诊中发现，治疗次数少、不复发和视力提高明显(≥15个字母，糖尿病视网膜病变早期治疗研究视力表)的患者中，其CNV病灶面积多为≤1 DA[7]。CNV病灶小的患者将获得更好的疗效和视力预后。
2.2 就诊时间
发病至治疗时间对于疗效较为关键。治疗时间越早，疗效和视力预后越好。最近一项研究对治疗时间与疗效之间的关系进行了量化评估[9]，发现若治疗时间提早2周，平均获得增加5个字母的视力收益。显示出及时治疗的重要性。
2.3 CNV病灶
CNV病灶是引起渗出、出血、瘢痕纤维化从而损害视功能的病理基础。除病灶大小外，CNV位置、血管组成、活动性等都与疗效和视力预后密切相关。黄斑中心凹下、旁和以外的CNV病灶对中心凹区域的光感受器细胞损害和影响不一样，其视力预后不同。当形成于脉络膜的CNV病灶未突破视网膜色素上皮(RPE)层时(Gass分型Ⅰ型CNV，荧光素眼底血管造影常表现为隐匿性CNV)，由于视网膜神经上皮层内的光感受器细胞受到影响小，治疗后视力和黄斑区形态均有良好反应，视力预后往往较好；一旦CNV病灶突破RPE层进入神经上皮层内(Gass分型Ⅱ型CNV，荧光素眼底血管造影表现为经典或经典为主型CNV)，将不可避免损害光感受器细胞，视力预后相对较差[7]。CNV病灶内血管组成类型为毛细血管成分为主时，通常情况下对治疗反应敏感，复发几率小，视力预后好；若CNV病灶内血管组成类型为粗大、网状血管时，往往对单一方法治疗不敏感，易复发，需联合治疗，且视力预后相对较差。这种粗大、网状血管的CNV血管组成在吲哚青绿血管造影早期高速摄像中可以显示。高速摄像吲哚青绿血管造影检查有助于对CNV病灶内的血管类型做出判断。CNV病灶中血管与纤维组织的比例决定了病灶的活动性。病程早期病灶主要是新生血管成份，表现以渗出、出血、水肿为主，少有纤维组织，此时针对抗VEGF药物治疗较为敏感、有效；随着病程进展反复，病灶内纤维组织增多, 活动性减少，治疗敏感性下降[7, 8]。病灶瘢痕纤维化是nAMD最终期的表现。
3 影像检查特征
3.1 光相干断层扫描(OCT)
CNV病灶的活动性判断除了视网膜脉络膜血管造影外，OCT是重要的检查手段。OCT检查可为疗效和视力预后判断提供重要信息，是nAMD诊断和治疗管理中最有价值的检查工具。OCT可直观显示CNV病灶与黄斑中心凹的位置关系，提示病灶是否侵入视网膜神经上皮层内，以此帮助评估病灶对视功能的影响。OCT可清晰显示视网膜组织结构的完整性。当视网膜正常的组织结构紊乱，特别是显示较强反光带的椭圆体层和外界膜(ELM)完整性破坏、缺损时，被视为视力预后差的特征[10, 11]。这是目前临床医生最常用的视力预测观察指标。视网膜水肿是CNV病灶活动的重要体征，OCT可清晰显示视网膜水肿的程度和不同的表现形式，而不同形式的水肿积液与疗效和视力预后有关。视网膜神经上皮内积液，尤其是持续存在中心凹区域的水肿，视力预后不好；在视网膜内囊腔形成表明对视力影响更大；如视网膜内囊腔合并RPE脱离，视力损害最为明显，而单纯视网膜下积液对视功能影响最小。少量的视网膜下液甚至可能对未受到病灶侵入的视网膜感光组织层起到一定的保护作用[11, 12]。OCT可精确测量视网膜厚度变化。视网膜组织水肿伴有强反射点状物存在时，提示病灶的活动性强，此时期治疗反应明显；而视网膜内出现圆形或椭圆形强反射环，通常称为视网膜内套管样结构(ORT)时，则提示病程时间长，病灶活动性减弱，此时期对治疗不敏感和视力预后不好[13]。ORT更易发生在基线视力差和伴有ELM缺失等提示视力不好的眼中。OCT显示的CNV病灶反射强度可反映病灶的活动程度。低密度的反射病灶伴有视网膜水肿时，提示病灶位于活动期；而显示高密度反射且边缘清晰，提示病灶趋于稳定，其病灶内纤维组织成分多，治疗的反应性下降[14]。脉络膜厚度与CNV病灶活动性和疗效有关。中心凹下脉络膜厚度越大，对治疗的反应以及预后可能越好[7]。ET-OCT可测量脉络膜厚度在治疗中的变化; 高清晰OCT显示黄斑区界面状况愈来愈受到关注。黄斑区交界面异常不仅与CNV发生发展有关，也与视力预后相关[14]。合并黄斑前膜、玻璃体牵引综合征的患者，其视力预后受到影响。血管OCT(angio-OCT)的临床应用带来了全新的nAMD诊疗管理观念。血管OCT能够三维重建视网膜脉络膜微血管灌注和微血管异常，直观显示CNV病灶内血管形态、面积甚至血流量变化并可以量化测定。而CNV血管形态和血流变化早于目前常规作为疗效和再治疗判断标准的视网膜水肿和视力的变化。所以，血管OCT作为更敏感、更精确反映CNV病灶变化的检查方法，能够为治疗反应和预后判断提供更加直观精确的依据[15]。
3.2 自身荧光(AF)
CNV病灶对视功能影响与AF变化相对应。AF越正常的患者，表明RPE及光感受器细胞影响小，视力预后好；表现为中心凹区域强AF的患者，提示其视力预后不佳[16]。
4 治疗反应
nAMD患者治疗初期视力、视网膜形态变化及反应，可提示患者对治疗的敏感性和视力预后。研究表明，治疗后第三个月时的视力变化与最终视力收益关系最为密切。治疗3个月后视力越好，提高的越多，最终视力越好[17]。这与目前推荐的nAMD治疗方案相一致[18, 19]。治疗中CNV病灶反应、视力收益状况也是调整治疗方案的重要依据。
nAMD发病原因复杂，影响其抗VEGF药物治疗临床效果的因素众多。面对患者就诊中最常提及的“我的病变治疗结果和预后如何？”这一问题，不仅要根据循证医学知识和临床经验来告知患者总体的疗效和概率，而且还应结合患者自身特征和检查情况来分析判断可能的疗效和预后，并根据这些相关信息，制定调整个体化治疗方案，以最小的代价，充分发挥抗VEGF药物在nAMD治疗中应有的最大效益。在此基础上积极推动精准医疗的临床应用，拓展学科交叉，借助已有的基因组学和生物学标记物信息，促进抗VEGF药物治疗的关注从单纯考查视力增加数、视网膜厚度变化、安全性向如何针对治疗反应个体差异的原因，全面提高治疗的综合收益转化。真正实现抗VEGF药物治疗的“个体化、精细化”，努力减轻nAMD对视功能的损害。