病理性近视继发脉络膜新生血管(PM-CNV)的危险因素包括老龄、眼轴长、中心凹下脉络膜厚度薄、患眼有萎缩斑或漆裂纹,其发病机制可能与这些因素引起的视网膜色素上皮萎缩或缺氧导致外层视网膜分泌血管内皮生长因子(VEGF)有关。荧光素眼底血管造影检查可提示PM-CNV病灶类型、位置和活动性。光相干断层扫描检查可见活动期PM-CNV表现为紧临视网膜色素上皮的强反射区域伴极少量视网膜下积液;瘢痕期表现为病灶表面强反射,伴下方信号快速衰减;萎缩期则表现为平坦退化病灶和脉络膜视网膜萎缩。光动力疗法与抗VEGF药物玻璃体腔注射是目前治疗PM-CNV的主要方法。其中,抗VEGF药物玻璃体腔注射为目前更多推崇关注的治疗方法。但其治疗频率、再治疗及终止治疗标准等具体用药方案以及治疗效果的影响因素均需更多大样本随机对照研究进一步观察探讨。
引用本文： 占宗议, 李梓敬, 丁小燕. 病理性近视继发脉络膜新生血管诊疗现状与进展. 中华眼底病杂志, 2016, 32(1): 104-107. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2016.01.029 复制
病理性近视(PM)指高度近视伴眼底病理性改变，人群患病率约0.9%~3.1%，而其中发生脉络膜新生血管(CNV)者约占5.2%~11.3%[1, 2]。PM继发CNV(PM-CNV)是造成患者视力损失的重要原因之一，预后较差。目前主要治疗方法是光动力疗法(PDT)与抗血管内皮生长因子(VEGF)药物治疗。其中，抗VEGF药物治疗已有较多小样本临床观察证实其有效性与安全性，但对其治疗方案、再治疗标准、随访方案等仍有争议。现就PM-CNV的诊疗现状与进展作一综述。
1 PM-CNV概述
Yoshida等[3]观察了25例患者PM-CNV的自然病程，5~10年后96.3%患眼视力下降至20/200以下，特别是年龄大于40岁、病灶位于中心凹下、CNV面积＞400 mm2和基线最佳矫正视力(BCVA)较差者视力预后更差。PM-CNV危险因素目前尚不明确，可能因素有老龄、长眼轴、中心凹下脉络膜厚度薄、患眼有萎缩斑或漆裂纹、对侧眼已发生PM-CNV等[4-6]。年龄是其中最主要的影响因素。在40~49岁的PM患者中，10年后视力优于20/40者可达92.0%；而在60岁以上患者中，该比例不到40.0%[7]。PM-CNV患眼与对侧健康眼及正常对照者相比，其脉络膜厚度变薄，脉络膜充盈时间延长[8]。由此推测脉络膜缺血可能是发生CNV的原因之一。 过去有研究推测，眼轴增长造成机械压力增加而导致视网膜色素上皮(RPE)萎缩，进而导致CNV发生[6]。但最近研究发现，PM-CNV患眼眼轴长度与对侧健康眼并无明显差异[9]。也有研究者在PM-CNV患眼房水中检测到VEGF明显升高，提出PM-CNV发生可能是缺氧导致外层视网膜分泌VEGF的结果[10]。此外，亦有研究指出，雌激素高、低眼压也是PM-CNV的可能危险因素[5, 11]。
2 PM-CNV诊断
PM尚无统一临床诊断标准，一般是指屈光度超过-6 D和(或)眼轴增长≥25.0~26.5 mm，同时伴有后巩膜葡萄肿、RPE萎缩、视网膜下出血、视网膜变性或脱离及脉络膜萎缩、CNV形成等退行性病变[1]。PM-CNV是其最严重并发症之一，临床上可表现为视力下降、中心暗点和(或)视物变形[1]。荧光素眼底血管造影(FFA)检查可提示CNV病灶类型、位置和活动性。90.0% 的PM-CNV患眼在FFA早期有轻度强荧光，晚期有荧光素渗漏，呈典型性CNV表现。但与老年性黄斑变性(AMD)不同，PM-CNV在FFA晚期很少见到荧光素渗漏超出病灶[12]。吲哚青绿血管造影(ICGA)对于病灶定位、漆裂纹和脉络膜视网膜萎缩程度能提供更多信息，更有助于分辨出血原因，适用于视网膜出血较多者，以鉴别单纯出血和继发于CNV的出血，避免不必要的抗VEGF药物治疗[13]。光相干断层扫描(OCT)上可将PM-CNV分为活动期、瘢痕期和萎缩期，对评估PM-CNV活动性有重要帮助。活动期表现为紧临RPE的强反射区域伴极少量视网膜下积液；瘢痕期表现为病灶表面强反射，伴下方信号快速衰减；萎缩期则表现为平坦退化病灶和脉络膜视网膜萎缩[14]。多焦视网膜电图通过对视网膜多部位进行高频刺激，得到与每个刺激单元相对应的局部电信号，反映后极部视网膜功能，目前其在PM-CNV疗效评价中使用较少，仅有少量研究观察到中心凹下PM-CNV患眼经PDT治疗后振幅较治疗前提高[15]。微视野检查包括局部视网膜功能检查和注视点检查，能在直视眼底条件下定量、定位检测中心20°~40°视野范围。该检查最大特点是可实现视网膜形态与功能对应，在黄斑疾病诊断和随访中具有重要意义[16]。研究发现，伴有黄斑病变与不伴黄斑病变的PM患眼相比，平均敏感度、固视稳定性均有下降，并有旁中心固视点形成[17]。血管成像OCT不仅能实现视网膜形态学的精密采集，还能以无创的操作方式观察脉络膜的血管形态，目前尚未见其应用于PM-CNV的诊断、评价疗效的相关报道。
FFA与OCT检查是目前评价PM-CNV疗效的常用手段，但受到病灶小、渗漏少、漆裂纹、视网膜下出血等因素影响，对部分患眼并不敏感，且有些表现如视网膜下液、视网膜间液治疗前后变化难以通过OCT检查观察到。因此，在临床实践中仅依靠中心视力、FFA和OCT检查等手段作为PM-CNV形态、功能评价指标尚不够，多焦视网膜电图、微视野和血管成像OCT检查有望成为评价PM-CNV疗效的指标之一。
3 PM-CNV治疗
过去PM-CNV治疗方法有视网膜激光光凝、经瞳孔温热疗法、玻璃体切割手术等。尽管这些治疗方法对PM-CNV有一定效果，但存在病灶瘢痕化、脉络膜萎缩、视力不能维持和复发率高等问题。因此目前主要治疗方法为PDT和抗VEGF药物治疗。
3.1 PDT
在抗VEGF药物问世前，PDT是治疗中心凹下CNV的一线疗法。PDT治疗原理为光敏剂与靶组织和细胞产生反应，特定光照射之后发生作用，导致靶细胞坏死。PM-CNV与渗出型AMD相比，所需治疗次数少，疗效更好[18]。这可能与PM-CNV中血管活动性和炎症程度较低有关。一项观察PDT治疗PM-CNV疗效的前瞻性随机对照研究结果显示，PDT组患眼视力改善明显优于未治疗对照组，72%的患眼在1年内视力稳定[19]；但随访2年后两组患眼间视力并无差异[20]。随后多个临床研究进一步证实了PDT治疗PM-CNV的长期疗效并不理想，并推测其与瘢痕形成有关[1, 18]。此外，年龄大、病灶面积大、基线BCVA差等均与疗效呈负相关[21, 22]。还有研究发现，以FFA荧光素渗漏消失为指标，中国、日本和印度患者需要的PDT治疗次数较主要由高加索人种患者构成的研究对象更少[23-25]。提示对PDT治疗的反应可能存在种族差异。
然而，PM经PDT治疗后视力预后不佳，主要与继发性脉络膜视网膜萎缩有关[26] 。未经治疗的PM-CNV，随访1年后脉络膜视网膜萎缩率为24.0%，面积为(0.47±1.23) mm2；而PDT治疗后1年，脉络膜视网膜萎缩率为50.0%，面积为(1.14±2.15) mm2[24]。此外，PDT的潜在并发症还包括RPE撕裂、漆样纹形成等，推测这些并发症的发生可能与新生血管膜收缩和RPE薄弱有关[21]。
3.2 抗VEGF药物治疗
VEGF是血管内皮细胞增生和迁移的关键因子，能促进血管扩张和渗漏，在新生血管发生发展中扮演关键角色[27]。2005年Nguyen等[28]首次对2例PM-CNV患者4只眼行玻璃体腔注射贝伐单抗治疗，取得解剖和功能上的明显改善。此后抗VEGF药物治疗逐渐成为治疗包括PM-CNV在内的众多眼科新生血管性疾病的热点。目前临床常用的贝伐单抗、雷珠单抗等抗VEGF药物玻璃体腔注射均可稳定或改善患者视力，且未见严重不良事件发生。
然而，PM-CNV的抗VEGF药物治疗用药和随访方案仍未统一，远期安全性尚不确定。2014年Yang和Dai[29]采用每一个月注射雷珠单抗、连续注射3个月后按需注射(3+PRN)的方案治疗了52例PM-CNV患者54只眼，平均观察31.9个月，患眼平均视力为47.7个字母，较治疗前增加了17.0个字母；55.6%的患眼CNV病灶渗漏减少，33.3%的患眼病灶停止渗漏，11.1%的患眼病灶无变化。提示抗VEGF药物治疗的有效性。雷珠单抗治疗PM-CNV的前瞻性随机对照研究包括REPAIR研究(Ⅱ期)和RADIANCE研究(Ⅲ期)[29, 30]。REPAIR研究中，64例患者1年内平均接受了3.4次玻璃体腔注射雷珠单抗治疗，评价疗效的手段主要包括BCVA与黄斑厚度；基线平均BCVA为59.5个字母，治疗后1个月疗效显著，平均BCVA提高7.8个字母，平均中央黄斑厚度降低109 μm[30]。1年后平均BCVA提高13.8个字母，平均中央黄斑厚度降低135 μm。随后的RADIANCE研究探索了抗VEGF药物治疗的重复治疗指征。患者随机分为3组，第1组为视力稳定标准：与之前两次每月BCVA相比无变化则不需要再治疗，模式为连续注射2次后再按需注射(2+PRN)；第2组为疾病活动标准：经OCT或FFA检查评估，有与视力损失有关的视网膜下液或间液或CNV导致的活动性渗漏，模式为注射1次后再按需注射(1+PRN)；第3组为PDT组：可在PDT治疗第3个月后根据疾病活动标准决定是否接受雷珠单抗注射或PDT治疗。结果显示，第1组、第2组和第3组在第3个月平均BCVA分别提高了10.5、 10.6、2.2个字母。提示雷珠单抗疗效优于PDT，PDT治疗后再接受雷珠单抗注射仍有效，但不如一开始就使用雷珠单抗效果好[31]。
影响PM-CNV抗VEGF药物治疗效果的因素目前尚不明确。与PDT治疗不同，年龄并不影响抗VEGF药物治疗PM-CNV的疗效[32]。Yang等[33]随访观察了103例经贝伐单抗1+PRN 方案治疗后2年的结果，发现CNV病灶较大、脉络膜较薄、基线BCVA较差的患者更易复发，从而导致最终BCVA较差。然而，一项关于贝伐单抗或雷珠单抗 3+PRN方案治疗后2年回顾性研究指出，CNV病灶大小与疗效无关[34]。此外，VEGF基因的单核苷酸多样性可能也会影响抗VEGF药物治疗的疗效[35]。
PM-CNV抗VEGF药物治疗的确切方案和重复治疗指征目前尚无定论。大部分研究采用的是和渗出型AMD类似的重复治疗指征，即BCVA下降5个字母或以上且OCT检查可见黄斑部视网膜内或视网膜下液体积聚；中央视网膜厚度增厚≥100 μm；黄斑部新鲜出血；其他部位典型性CNV形成；OCT检查可见自前次治疗后视网膜内和视网膜下液体持续积聚[29-35]。RADIANCE研究中，根据重复治疗视力稳定标准与疾病活动标准进行治疗的视力结果和OCT形态改变并无差异，但疾病活动标准1+PRN组中位治疗次数为2次，重复治疗视力稳定标准2+PRN组为4次[31]。提示根据疾病活动标准决定是否再治疗可能更经济更合理。临床实践中多采用3+PRN或1+PRN方案，两种方案均有效。一项meta分析结果表明，雷珠单抗3+PRN方案的疗效可能优于1+PRN方案[35]。但此分析并未包括RADIANCE研究。
REPAIR、 RADIANCE及相关研究中，均未发现PM-CNV患者发生眼内炎、心血管不良事件等与注射相关的并发症，但长期临床观察仍然必需[30-34, 36]。因为PM-CNV患眼常有较薄RPE和复杂的视网膜下出血、视网膜劈裂、脉络膜视网膜萎缩等其他病变，这可能使其更易发生不良事件。同时，抗VEGF药物治疗导致病灶收缩牵拉黄斑可能会加剧原有的视网膜劈裂[37]。
3.3 联合治疗
玻璃体腔注射曲安奈德(IVTA)可减轻PDT治疗后的炎症反应，从而减少视网膜反应性水肿[38]。2006年曾有一项小样本前瞻性研究报道了12例PM-CNV患者联合治疗后随访6个月的结果，患者平均视力明显改善[38]。也有研究认为，PDT联合IVTA治疗与单纯PDT治疗相比，并未显示出更好疗效，但对改善CNV病灶大且基线BCVA差的患者疗效有一定效果[39] 。鉴于IVTA治疗后白内障、高眼压和无菌性眼内炎等并发症发生率较高，有学者建议仅在年龄大、CNV病灶大的患者中应用[39]。而单纯贝伐单抗和(或)雷珠单抗治疗与贝伐单抗和(或)雷珠单抗联合PDT治疗的对照研究发现，两组安全性均高，1年后疗效并无差异；但联合治疗可减少注射次数，从而减少多次玻璃体腔注射的不良影响，避免潜在的副作用[40] 。
尽管抗VEGF药物治疗是目前PM-CNV临床治疗的一线方法，但在治疗应用中治疗频率、再治疗及终止治疗标准等具体用药方案尚无定论，需要大样本随机对照研究进一步探讨。此外，多种方法、多种药物正在临床前阶段或临床试验阶段，如阿柏西普Ⅲ期的亚洲多中心1年研究已证实其对PM-CNV的短期疗效及安全性[41]；磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路抑制剂也被证实对抑制CNV有一定的作用[42]。随着对PM-CNV研究的深入，相信会有更有效、安全、经济的治疗方法不断出现，特别是针对不应答或应答差患者基于药物基因组学的精准医疗。
病理性近视(PM)指高度近视伴眼底病理性改变，人群患病率约0.9%~3.1%，而其中发生脉络膜新生血管(CNV)者约占5.2%~11.3%[1, 2]。PM继发CNV(PM-CNV)是造成患者视力损失的重要原因之一，预后较差。目前主要治疗方法是光动力疗法(PDT)与抗血管内皮生长因子(VEGF)药物治疗。其中，抗VEGF药物治疗已有较多小样本临床观察证实其有效性与安全性，但对其治疗方案、再治疗标准、随访方案等仍有争议。现就PM-CNV的诊疗现状与进展作一综述。
1 PM-CNV概述
Yoshida等[3]观察了25例患者PM-CNV的自然病程，5~10年后96.3%患眼视力下降至20/200以下，特别是年龄大于40岁、病灶位于中心凹下、CNV面积＞400 mm2和基线最佳矫正视力(BCVA)较差者视力预后更差。PM-CNV危险因素目前尚不明确，可能因素有老龄、长眼轴、中心凹下脉络膜厚度薄、患眼有萎缩斑或漆裂纹、对侧眼已发生PM-CNV等[4-6]。年龄是其中最主要的影响因素。在40~49岁的PM患者中，10年后视力优于20/40者可达92.0%；而在60岁以上患者中，该比例不到40.0%[7]。PM-CNV患眼与对侧健康眼及正常对照者相比，其脉络膜厚度变薄，脉络膜充盈时间延长[8]。由此推测脉络膜缺血可能是发生CNV的原因之一。 过去有研究推测，眼轴增长造成机械压力增加而导致视网膜色素上皮(RPE)萎缩，进而导致CNV发生[6]。但最近研究发现，PM-CNV患眼眼轴长度与对侧健康眼并无明显差异[9]。也有研究者在PM-CNV患眼房水中检测到VEGF明显升高，提出PM-CNV发生可能是缺氧导致外层视网膜分泌VEGF的结果[10]。此外，亦有研究指出，雌激素高、低眼压也是PM-CNV的可能危险因素[5, 11]。
2 PM-CNV诊断
PM尚无统一临床诊断标准，一般是指屈光度超过-6 D和(或)眼轴增长≥25.0~26.5 mm，同时伴有后巩膜葡萄肿、RPE萎缩、视网膜下出血、视网膜变性或脱离及脉络膜萎缩、CNV形成等退行性病变[1]。PM-CNV是其最严重并发症之一，临床上可表现为视力下降、中心暗点和(或)视物变形[1]。荧光素眼底血管造影(FFA)检查可提示CNV病灶类型、位置和活动性。90.0% 的PM-CNV患眼在FFA早期有轻度强荧光，晚期有荧光素渗漏，呈典型性CNV表现。但与老年性黄斑变性(AMD)不同，PM-CNV在FFA晚期很少见到荧光素渗漏超出病灶[12]。吲哚青绿血管造影(ICGA)对于病灶定位、漆裂纹和脉络膜视网膜萎缩程度能提供更多信息，更有助于分辨出血原因，适用于视网膜出血较多者，以鉴别单纯出血和继发于CNV的出血，避免不必要的抗VEGF药物治疗[13]。光相干断层扫描(OCT)上可将PM-CNV分为活动期、瘢痕期和萎缩期，对评估PM-CNV活动性有重要帮助。活动期表现为紧临RPE的强反射区域伴极少量视网膜下积液；瘢痕期表现为病灶表面强反射，伴下方信号快速衰减；萎缩期则表现为平坦退化病灶和脉络膜视网膜萎缩[14]。多焦视网膜电图通过对视网膜多部位进行高频刺激，得到与每个刺激单元相对应的局部电信号，反映后极部视网膜功能，目前其在PM-CNV疗效评价中使用较少，仅有少量研究观察到中心凹下PM-CNV患眼经PDT治疗后振幅较治疗前提高[15]。微视野检查包括局部视网膜功能检查和注视点检查，能在直视眼底条件下定量、定位检测中心20°~40°视野范围。该检查最大特点是可实现视网膜形态与功能对应，在黄斑疾病诊断和随访中具有重要意义[16]。研究发现，伴有黄斑病变与不伴黄斑病变的PM患眼相比，平均敏感度、固视稳定性均有下降，并有旁中心固视点形成[17]。血管成像OCT不仅能实现视网膜形态学的精密采集，还能以无创的操作方式观察脉络膜的血管形态，目前尚未见其应用于PM-CNV的诊断、评价疗效的相关报道。
FFA与OCT检查是目前评价PM-CNV疗效的常用手段，但受到病灶小、渗漏少、漆裂纹、视网膜下出血等因素影响，对部分患眼并不敏感，且有些表现如视网膜下液、视网膜间液治疗前后变化难以通过OCT检查观察到。因此，在临床实践中仅依靠中心视力、FFA和OCT检查等手段作为PM-CNV形态、功能评价指标尚不够，多焦视网膜电图、微视野和血管成像OCT检查有望成为评价PM-CNV疗效的指标之一。
3 PM-CNV治疗
过去PM-CNV治疗方法有视网膜激光光凝、经瞳孔温热疗法、玻璃体切割手术等。尽管这些治疗方法对PM-CNV有一定效果，但存在病灶瘢痕化、脉络膜萎缩、视力不能维持和复发率高等问题。因此目前主要治疗方法为PDT和抗VEGF药物治疗。
3.1 PDT
在抗VEGF药物问世前，PDT是治疗中心凹下CNV的一线疗法。PDT治疗原理为光敏剂与靶组织和细胞产生反应，特定光照射之后发生作用，导致靶细胞坏死。PM-CNV与渗出型AMD相比，所需治疗次数少，疗效更好[18]。这可能与PM-CNV中血管活动性和炎症程度较低有关。一项观察PDT治疗PM-CNV疗效的前瞻性随机对照研究结果显示，PDT组患眼视力改善明显优于未治疗对照组，72%的患眼在1年内视力稳定[19]；但随访2年后两组患眼间视力并无差异[20]。随后多个临床研究进一步证实了PDT治疗PM-CNV的长期疗效并不理想，并推测其与瘢痕形成有关[1, 18]。此外，年龄大、病灶面积大、基线BCVA差等均与疗效呈负相关[21, 22]。还有研究发现，以FFA荧光素渗漏消失为指标，中国、日本和印度患者需要的PDT治疗次数较主要由高加索人种患者构成的研究对象更少[23-25]。提示对PDT治疗的反应可能存在种族差异。
然而，PM经PDT治疗后视力预后不佳，主要与继发性脉络膜视网膜萎缩有关[26] 。未经治疗的PM-CNV，随访1年后脉络膜视网膜萎缩率为24.0%，面积为(0.47±1.23) mm2；而PDT治疗后1年，脉络膜视网膜萎缩率为50.0%，面积为(1.14±2.15) mm2[24]。此外，PDT的潜在并发症还包括RPE撕裂、漆样纹形成等，推测这些并发症的发生可能与新生血管膜收缩和RPE薄弱有关[21]。
3.2 抗VEGF药物治疗
VEGF是血管内皮细胞增生和迁移的关键因子，能促进血管扩张和渗漏，在新生血管发生发展中扮演关键角色[27]。2005年Nguyen等[28]首次对2例PM-CNV患者4只眼行玻璃体腔注射贝伐单抗治疗，取得解剖和功能上的明显改善。此后抗VEGF药物治疗逐渐成为治疗包括PM-CNV在内的众多眼科新生血管性疾病的热点。目前临床常用的贝伐单抗、雷珠单抗等抗VEGF药物玻璃体腔注射均可稳定或改善患者视力，且未见严重不良事件发生。
然而，PM-CNV的抗VEGF药物治疗用药和随访方案仍未统一，远期安全性尚不确定。2014年Yang和Dai[29]采用每一个月注射雷珠单抗、连续注射3个月后按需注射(3+PRN)的方案治疗了52例PM-CNV患者54只眼，平均观察31.9个月，患眼平均视力为47.7个字母，较治疗前增加了17.0个字母；55.6%的患眼CNV病灶渗漏减少，33.3%的患眼病灶停止渗漏，11.1%的患眼病灶无变化。提示抗VEGF药物治疗的有效性。雷珠单抗治疗PM-CNV的前瞻性随机对照研究包括REPAIR研究(Ⅱ期)和RADIANCE研究(Ⅲ期)[29, 30]。REPAIR研究中，64例患者1年内平均接受了3.4次玻璃体腔注射雷珠单抗治疗，评价疗效的手段主要包括BCVA与黄斑厚度；基线平均BCVA为59.5个字母，治疗后1个月疗效显著，平均BCVA提高7.8个字母，平均中央黄斑厚度降低109 μm[30]。1年后平均BCVA提高13.8个字母，平均中央黄斑厚度降低135 μm。随后的RADIANCE研究探索了抗VEGF药物治疗的重复治疗指征。患者随机分为3组，第1组为视力稳定标准：与之前两次每月BCVA相比无变化则不需要再治疗，模式为连续注射2次后再按需注射(2+PRN)；第2组为疾病活动标准：经OCT或FFA检查评估，有与视力损失有关的视网膜下液或间液或CNV导致的活动性渗漏，模式为注射1次后再按需注射(1+PRN)；第3组为PDT组：可在PDT治疗第3个月后根据疾病活动标准决定是否接受雷珠单抗注射或PDT治疗。结果显示，第1组、第2组和第3组在第3个月平均BCVA分别提高了10.5、 10.6、2.2个字母。提示雷珠单抗疗效优于PDT，PDT治疗后再接受雷珠单抗注射仍有效，但不如一开始就使用雷珠单抗效果好[31]。
影响PM-CNV抗VEGF药物治疗效果的因素目前尚不明确。与PDT治疗不同，年龄并不影响抗VEGF药物治疗PM-CNV的疗效[32]。Yang等[33]随访观察了103例经贝伐单抗1+PRN 方案治疗后2年的结果，发现CNV病灶较大、脉络膜较薄、基线BCVA较差的患者更易复发，从而导致最终BCVA较差。然而，一项关于贝伐单抗或雷珠单抗 3+PRN方案治疗后2年回顾性研究指出，CNV病灶大小与疗效无关[34]。此外，VEGF基因的单核苷酸多样性可能也会影响抗VEGF药物治疗的疗效[35]。
PM-CNV抗VEGF药物治疗的确切方案和重复治疗指征目前尚无定论。大部分研究采用的是和渗出型AMD类似的重复治疗指征，即BCVA下降5个字母或以上且OCT检查可见黄斑部视网膜内或视网膜下液体积聚；中央视网膜厚度增厚≥100 μm；黄斑部新鲜出血；其他部位典型性CNV形成；OCT检查可见自前次治疗后视网膜内和视网膜下液体持续积聚[29-35]。RADIANCE研究中，根据重复治疗视力稳定标准与疾病活动标准进行治疗的视力结果和OCT形态改变并无差异，但疾病活动标准1+PRN组中位治疗次数为2次，重复治疗视力稳定标准2+PRN组为4次[31]。提示根据疾病活动标准决定是否再治疗可能更经济更合理。临床实践中多采用3+PRN或1+PRN方案，两种方案均有效。一项meta分析结果表明，雷珠单抗3+PRN方案的疗效可能优于1+PRN方案[35]。但此分析并未包括RADIANCE研究。
REPAIR、 RADIANCE及相关研究中，均未发现PM-CNV患者发生眼内炎、心血管不良事件等与注射相关的并发症，但长期临床观察仍然必需[30-34, 36]。因为PM-CNV患眼常有较薄RPE和复杂的视网膜下出血、视网膜劈裂、脉络膜视网膜萎缩等其他病变，这可能使其更易发生不良事件。同时，抗VEGF药物治疗导致病灶收缩牵拉黄斑可能会加剧原有的视网膜劈裂[37]。
3.3 联合治疗
玻璃体腔注射曲安奈德(IVTA)可减轻PDT治疗后的炎症反应，从而减少视网膜反应性水肿[38]。2006年曾有一项小样本前瞻性研究报道了12例PM-CNV患者联合治疗后随访6个月的结果，患者平均视力明显改善[38]。也有研究认为，PDT联合IVTA治疗与单纯PDT治疗相比，并未显示出更好疗效，但对改善CNV病灶大且基线BCVA差的患者疗效有一定效果[39] 。鉴于IVTA治疗后白内障、高眼压和无菌性眼内炎等并发症发生率较高，有学者建议仅在年龄大、CNV病灶大的患者中应用[39]。而单纯贝伐单抗和(或)雷珠单抗治疗与贝伐单抗和(或)雷珠单抗联合PDT治疗的对照研究发现，两组安全性均高，1年后疗效并无差异；但联合治疗可减少注射次数，从而减少多次玻璃体腔注射的不良影响，避免潜在的副作用[40] 。
尽管抗VEGF药物治疗是目前PM-CNV临床治疗的一线方法，但在治疗应用中治疗频率、再治疗及终止治疗标准等具体用药方案尚无定论，需要大样本随机对照研究进一步探讨。此外，多种方法、多种药物正在临床前阶段或临床试验阶段，如阿柏西普Ⅲ期的亚洲多中心1年研究已证实其对PM-CNV的短期疗效及安全性[41]；磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路抑制剂也被证实对抑制CNV有一定的作用[42]。随着对PM-CNV研究的深入，相信会有更有效、安全、经济的治疗方法不断出现，特别是针对不应答或应答差患者基于药物基因组学的精准医疗。