糖尿病视网膜病变(DR)的眼科治疗干预手段主要包括激光光凝、玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子(VEGF)药物或糖皮质激素以及玻璃体切割手术治疗，可以延缓DR进展，防止严重的视功能丧失。但这些治疗干预手段多未针对导致DR发生发展的病理机制和影响因素，不能完全阻止部分患者病情进展导致的致盲性损害。随着相关学科专业研究的不断深入以及对DR发生发展影响因素的全面了解，针对DR发生发展影响因素的分子通路、神经保护、微血管损伤修复与保护等病理机制层面的干预以及基因治疗、非VEGF依赖性的抗新生血管药物等新的治疗干预手段探索方兴未艾，展现出良好应用前景。基于新的治疗靶点的个性化精准治疗是DR治疗干预研究的发展方向。
引用本文： 刘玉华, 高玲. 糖尿病视网膜病变治疗研究现状、问题与展望. 中华眼底病杂志, 2016, 32(2): 206-210. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2016.02.024 复制
糖尿病视网膜病变(DR)的治疗除了控制血糖、血压等系统性风险因素外，目前的局部治疗干预手段主要包括玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子(VEGF)药物、糖皮质激素及激光光凝等。这些局部治疗干预手段可在一定程度上延缓病变发展，挽救部分患者的视功能。但由于DR发病机制复杂，影响病变发生发展的因素较多，现行的治疗干预手段尚不能针对所有影响因素，因而不能完全阻止部分患者玻璃体积血、牵拉性视网膜脱离、新生血管性青光眼等并发症，导致不可逆盲的发生。随着相关学科专业研究的不断深入以及对DR发生发展影响因素的全面了解，针对DR病理机制分子通路、神经保护、微血管损伤修复与保护、非VEGF依赖性的抗新生血管药物以及基因治疗等新型治疗方案研究也越来越多，展现出良好应用前景。现就DR治疗现状与进展综述如下。
1 DR治疗研究现状、问题
1.1 视网膜激光光凝
视网膜激光光凝主要用于治疗已进展至有临床意义的黄斑水肿(CSDME)或重度非增生型DR的患者，可以防止视力的进一步恶化，但通常不会恢复已受损的视力。部分患者甚至引起暗适应和视力下降、周边视野丢失，色觉障碍或黄斑水肿等严重并发症。为了减少这些副作用，使其对视网膜的有创性治疗更为温和，目前已开发出模式扫描激光(PASCAL)、阈下微脉冲半导体激光(SDM)以及影像引导光凝固器系统(NAVILAS)[1-3]。
Blumenkaranz等[4]在2006年提出了PASCAL的概念。与 0.1~0.2 s持续曝光的常规单点激光相比，PASCAL使用10~30 ms的脉冲时程，使激光诱导的热损伤局限于视网膜色素上皮(RPE)和光感受器细胞，大大减少了激光热能向周围脉络膜和内层视网膜的扩散，明显减少激光对邻近组织的损害；同时发出间距相等的多个激光光斑到达视网膜，有效地缩短治疗时间，增加安全性、光斑的统一性和精准空间定位，减少患者疼痛和视野损伤[5]。 但与传统氩激光治疗相比，PASCAL采用相同数量的光斑治疗高危增生型DR(PDR)患者6个月内形成的新生血管更易出现新生血管再发及玻璃体积血[6]。因此建议适当提高激光斑大小、数量及能量，以减少这些并发症的发生。
不同于传统的连续波激光光凝旨在破坏异常血管，SDM将连续波激光分割为以毫秒为周期的一系列重复短脉冲，使组织在脉冲间隔期冷却，从而减少热累积和组织损伤。通过微脉冲分割和不可见的RPE层阈值下光凝，产生应激反应，诱导有利的细胞因子产生，促进血管修复，减轻黄斑水肿并提高视力；同时降低光凝本身对黄斑区视网膜脉络膜的损害[7]。短波长532、577 nm激光易引起神经视网膜灼伤，有效治疗窗较短，穿透性较低。与之比较，810 nm激光、长穿透性强，广泛适用于合并屈光间质混浊、玻璃体积血的CSDME患者。并且，组织病理学研究证实，810 nm激光的热效应仅被RPE吸收而不损害神经视网膜，故被广泛推荐用于CSDME的治疗[8, 9]。针对CSDME，SDM治疗后1年约79.6%患者维持原有视力，10.3%患者视力较前提高[10]。与达到相同疗效的传统氩绿激光相比，SDM治疗者视网膜激光瘢痕明显缩小[11]。与改良型早期糖尿病视网膜病变研究(mETDRS)激光技术相比，高密度的SDM激光治疗不仅具有等效的稳定视力和降低黄斑水肿的作用，而且具有更佳的解剖复位和视网膜敏感度改善功效[12]。
NAVILAS是结合了眼底成像技术和激光治疗设备，通过计算机图像捕获视网膜信息并跟踪导航，具有精度高、重现性好的优点[13]。与mETDRS激光技术相比，NAVILAS可以将微动脉瘤的命中率从72%提高至92%，从而有效降低DME的再治疗率[14, 15]。
1.2 抗VEGF药物
玻璃体腔注射雷珠单抗可减少活动性新生血管复发频率及PDR的严重程度，降低视网膜脱离风险，可联合全视网膜激光光凝、玻璃体切割手术降低PDR的严重性，控制手术中出血，消退新生血管。
作为一种正在研发中的新型抗VEGF药物，RTH258(ESBA1008)是人源化单链抗体片段，能够结合所有VEGF-A亚型，相对分子质量仅为26×103，明显小于现有的抗VEGF药物。一项针对 RTH258与雷珠单抗的对照临床研究发现，6.0 mg RTH25在降低视网膜中心厚度方面与0.5 mg雷珠单抗相似，但视力提高水平优于雷珠单抗；同时，RTH258平均持续作用时间较雷珠单抗更长；而在药物安全性方面，并未显示出因药物引起的全身不良反应[16]。此外另一项开展中的Ⅱ期研究(NCT01796964)以阿柏西普为对照组证实了RTH258的安全性和有效性。由此可见，RTH258较现有抗VEGF药物分子量更小、疗效更强、系统安全性更高，有望成为新一代的抗VEGF药物。
尽管抗VEGF药物已经广泛被用作DR患者一线药物，并取得良好疗效；但作为一种有创性治疗，眼内注射可能导致眼内炎、白内障、视网膜脱离等并发症。尽管这些风险发生的几率较预期值更低(1/2000)[17]。此外，Saint-Geniez 等[18]发现，小鼠视网膜RPE产生的VEGF有助于维护脉络膜血管的稳定性。Nishijima等[19]在小鼠体内注射能拮抗所有VEGF亚型的抗体，其神经节细胞表现出剂量依赖的细胞数量下降。提示VEGF具有一定的神经保护和神经营养作用。长期应用抗VEGF药物可能会破坏VEGF对正常视网膜组织的保护作用，导致健康视网膜的神经退行性改变，增加循环障碍的风险[20, 21]。这还需要更多深入研究来探讨和证实。
玻璃体腔注射抗VEGF药物，其药物分子可以通过血液吸收进入全身循环系统，也可引起高血压、蛋白尿、心血管疾病，并影响伤口愈合[21]。临床对血管病高风险的患者应用抗VEGF药物时需更加谨慎并进行安全性评估。
1.3 糖皮质激素
眼内注射糖皮质激素多被用于持续性难治性糖尿病黄斑水肿(DME)患者，尤其是无晶状体眼和人工晶状体眼患者[22]。与贝伐单抗治疗相比，低剂量持续释放的地塞米松缓释剂的植入可以减少频繁的眼内注射，却具有相似的改善视力和视觉生活质量分数的作用，且具有更优越的解剖学复位效果；但增高了白内障、青光眼的发生率[23]。
2 DR 治疗研究展望
2.1 针对DR病理机制分子通路的新型治疗手段
作为一种细胞性晚期糖基化终末产物受体(RAGE)竞争性抑制剂，可溶性RAGE片段可以减少 db/db糖尿病小鼠Müller细胞功能障碍和视网膜毛细血管中的白细胞瘀滞[24]。吡多胺作为维生素B6的衍生物，可以减少视网膜中糖基化终产物(AGE)和脂质终末代谢产物(ALE)的累积，并减弱DR小鼠视网膜毛细血管无血管化[25]。鉴于糖代谢在DR病理机制中的重要性，阻止AGE/ALE的形成、干扰AGE-RAGE的相互作用或下调相关信号通路均是DR治疗的潜在新靶点。
高糖及缺氧环境可刺激超氧化物自由基的产生，损伤氧代谢过程，致线粒体功能障碍，导致视网膜功能障碍及血管内皮细胞凋亡。全身应用抗氧化剂如绿茶、超氧化物歧化酶(SOD)拟态、维生素E或含有叶黄素及ω-3脂肪酸的营养物质可以有效清除自由基，维持线粒体锰SOD水平，可预防啮齿动物的视网膜神经退化及早期微血管损伤[26]。全身应用抗氧化剂能否保护DR患者的视网膜组织，还有待开展相关临床研究证实。
诸多研究揭示了炎症在DR发生发展的作用，为从炎症角度开发新治疗手段提供了线索：(1)在服用水杨酸类药物治疗合并类风湿关节炎的糖尿病患者中，DR发病率普遍低于预期。(2)在DR患者玻璃体内，炎性细胞因子、黏附分子等表达上调，诱发了视网膜持续慢性炎症反应，并参与新生血管形成[27, 28]。(3)白细胞介素(IL)-1β受体缺乏的糖尿病小鼠视网膜毛细血管则阻断了Müller细胞中p38 丝裂原激活的蛋白激酶/核因子(NF)-κB通路下调光间受体视黄类物质结合蛋白(IRBP)，避免了视网膜毛细血管的退化[29]。(4)在肿瘤坏死因子(TNF)-α缺陷的糖尿病转基因小鼠模型以及全身应用依坦西普阻止TNF-α与细胞结合的患者体内，视网膜中白细胞瘀滞、血视网膜屏障崩溃及NF-κB激活等现象明显下降[30]。因此干扰炎性因子的产生或抑制其受体可能是一个候选的DR治疗方法。但这些研究仍然局限在动物实验水平，能否有效治疗DR则尚需要更多研究证实。
2.2 神经保护治疗
近年研究发现，在糖尿病早期，尽管大部分患者未出现明显的眼部症状和体征，却出现了色觉分辨度、对比敏感度下降、异常视野改变等视神经感觉功能异常和暗适应时间增加、电生理检测异常等视网膜功能异常，提示视网膜神经退行性改变早于视网膜微血管病变，并参与微血管异常的发生[31]。因此，研究神经退行性改变及其导致微血管病变的机制及相关介质对发展早期DR新的治疗策略至关重要。
在DR患者中，细胞外谷氨酸的积累在视网膜神经元凋亡中发挥重要作用。多项研究表明，谷氨酸受体抑制剂美金刚胺可延缓链脲霉素(STZ)诱导的糖尿病大鼠视网膜的神经退变和微血管病变[32]。但谷氨酸信号通路抑制剂的神经保护作用还有待进一步探索。
色素上皮衍生因子(PEDF)通过多个通路参与DR神经保护、抗血管生成、抗炎等作用[33]。在早期DR小鼠中，玻璃体内注射PEDF可以通过抑制氧化应激减少毛细血管内白细胞瘀滞现象并阻止神经功能异常[34]。但较大的分子量降低了局部治疗的功效，因此需要合成一些PEDF衍生的、含有生物活性作用的多肽。PEDF的氨基酸残基有助于抑制VEGF引起的血管渗漏，并能抑制氧诱导视网膜病变(OIR)动物模型中视网膜新生血管形成[35]。对糖尿病小鼠模型局部应用PEDF衍生物眼药水，验证性的发现了PEDF60-77的抗血管新生作用及PEDF78-121的神经保护作用[36]。
在正常人玻璃体液中，生长抑素(STT)浓度高于血液浓度的4倍。而在DR尤其是PDR和DME患者中，SST的表达则明显下降[37]。局部应用SST可以阻止STZ诱导的糖尿病大鼠视网膜神经退变，其主要机制是抑制糖尿病及谷氨酸毒性引起的神经细胞凋亡[38]。
IRBP对光感受器细胞的生存起着举足轻重的作用。基质中IRBP的丢失可导致TNF-α、TNF受体-1和受体相互作用的丝氨酸苏氨酸激酶等的显著增加[39]。正如IRBP基因缺陷小鼠表现为视锥视杆细胞变性一样，糖尿病患者玻璃体内IRBP浓度下降也与视网膜神经退化程度相关[39, 40]。开发新型药物适当促进IRBP表达上调可能会成为糖尿病治疗靶点研究的热门方向。
2.3 微血管损伤的修复与保护治疗
近期研究表明，循环中的内皮前体细胞(EPC)对内皮的修复和保护起关键作用。缺氧环境刺激EPC进入缺血组织的血循环，通过旁分泌途径释放VEGF、基质金属蛋白酶类、血管紧张素等支持血管修复；EPC的缺乏会导致毛细血管的退化[41]。分离的内皮生长细胞(OEC)大量增生且能融合，形成类似管道间隙；玻璃体内注射OEC 后，视网膜无血管区的面积减少40%，正常血管区面积增加了31%，病理性新生血管面积形成减少了58%。证实OEC 能促进功能性血管的重建、减少病理性血管的生成[42]。
2.4 非VEGF依赖性的抗新生血管药物治疗
研究发现，36% 的PDR患者玻璃体液中可观察到VEGF不同程度升高；玻璃体腔注射雷珠单抗治疗DME，能够减少大约63% 非PDR患者的病情进展[43]。提示新生血管的生成尚存在其他非VEGF依赖途径。
DR患者的临床眼底观察及动物实验发现，新生血管无法长入视网膜缺血最严重的区域，从而转向玻璃体生长。进一步研究发现，无灌注区内的视网膜神经元分泌促炎症细胞因子IL-1β，继而产生3A脑信号蛋白，有助于血管退变，并形成化学屏障促使新生血管长入玻璃体。沉默3A脑信号蛋白基因的表达，可以促进OIR小鼠中视网膜缺血无灌注区内正常血管的生成，并减少病理性新生血管，同时还具有保护视网膜神经功能的作用[44]。由于3A脑信号蛋白的表达局限于胚胎发生期，在成熟健康的视网膜组织中表达十分有限，因此应用于抑制PDR异常新生血管的生成，具有低毒性的优势[45]。
2.5 基因治疗
眼内基因转运是近年来一个治疗DME的新概念，这种基因运输载体可以使用眼内注射病毒或非病毒载体的形式，如腺病毒、慢病毒及纳米颗粒等均已在进行可行性及安全性分析试验[46]。已有多项研究尝试通过基因转运研发治疗DR：(1)改变SOD等眼内抗氧化酶基因的表达[47]。(2)针对眼内肾素-血管紧张素通路[48]。(3)利用小干扰核糖核酸(siRNA)干扰DR发病分子通路，如抑制RTP901基因表达的双链siRNA-PF04523655已被证实可以改善DME患者的最佳矫正视力[49]。(4)通过小分子核糖核酸调节相关基因表达通路。(5)利用短发夹核糖核酸抑制相关基因表达，如下调结缔组织生长因子相较于雷珠单抗能更好的抑制新生血管发生[50]。尽管基因治疗方法尚处于起步阶段，但无疑为开创新型DR治疗方案提供了新思路。
糖尿病视网膜病变(DR)的治疗除了控制血糖、血压等系统性风险因素外，目前的局部治疗干预手段主要包括玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子(VEGF)药物、糖皮质激素及激光光凝等。这些局部治疗干预手段可在一定程度上延缓病变发展，挽救部分患者的视功能。但由于DR发病机制复杂，影响病变发生发展的因素较多，现行的治疗干预手段尚不能针对所有影响因素，因而不能完全阻止部分患者玻璃体积血、牵拉性视网膜脱离、新生血管性青光眼等并发症，导致不可逆盲的发生。随着相关学科专业研究的不断深入以及对DR发生发展影响因素的全面了解，针对DR病理机制分子通路、神经保护、微血管损伤修复与保护、非VEGF依赖性的抗新生血管药物以及基因治疗等新型治疗方案研究也越来越多，展现出良好应用前景。现就DR治疗现状与进展综述如下。
1 DR治疗研究现状、问题
1.1 视网膜激光光凝
视网膜激光光凝主要用于治疗已进展至有临床意义的黄斑水肿(CSDME)或重度非增生型DR的患者，可以防止视力的进一步恶化，但通常不会恢复已受损的视力。部分患者甚至引起暗适应和视力下降、周边视野丢失，色觉障碍或黄斑水肿等严重并发症。为了减少这些副作用，使其对视网膜的有创性治疗更为温和，目前已开发出模式扫描激光(PASCAL)、阈下微脉冲半导体激光(SDM)以及影像引导光凝固器系统(NAVILAS)[1-3]。
Blumenkaranz等[4]在2006年提出了PASCAL的概念。与 0.1~0.2 s持续曝光的常规单点激光相比，PASCAL使用10~30 ms的脉冲时程，使激光诱导的热损伤局限于视网膜色素上皮(RPE)和光感受器细胞，大大减少了激光热能向周围脉络膜和内层视网膜的扩散，明显减少激光对邻近组织的损害；同时发出间距相等的多个激光光斑到达视网膜，有效地缩短治疗时间，增加安全性、光斑的统一性和精准空间定位，减少患者疼痛和视野损伤[5]。 但与传统氩激光治疗相比，PASCAL采用相同数量的光斑治疗高危增生型DR(PDR)患者6个月内形成的新生血管更易出现新生血管再发及玻璃体积血[6]。因此建议适当提高激光斑大小、数量及能量，以减少这些并发症的发生。
不同于传统的连续波激光光凝旨在破坏异常血管，SDM将连续波激光分割为以毫秒为周期的一系列重复短脉冲，使组织在脉冲间隔期冷却，从而减少热累积和组织损伤。通过微脉冲分割和不可见的RPE层阈值下光凝，产生应激反应，诱导有利的细胞因子产生，促进血管修复，减轻黄斑水肿并提高视力；同时降低光凝本身对黄斑区视网膜脉络膜的损害[7]。短波长532、577 nm激光易引起神经视网膜灼伤，有效治疗窗较短，穿透性较低。与之比较，810 nm激光、长穿透性强，广泛适用于合并屈光间质混浊、玻璃体积血的CSDME患者。并且，组织病理学研究证实，810 nm激光的热效应仅被RPE吸收而不损害神经视网膜，故被广泛推荐用于CSDME的治疗[8, 9]。针对CSDME，SDM治疗后1年约79.6%患者维持原有视力，10.3%患者视力较前提高[10]。与达到相同疗效的传统氩绿激光相比，SDM治疗者视网膜激光瘢痕明显缩小[11]。与改良型早期糖尿病视网膜病变研究(mETDRS)激光技术相比，高密度的SDM激光治疗不仅具有等效的稳定视力和降低黄斑水肿的作用，而且具有更佳的解剖复位和视网膜敏感度改善功效[12]。
NAVILAS是结合了眼底成像技术和激光治疗设备，通过计算机图像捕获视网膜信息并跟踪导航，具有精度高、重现性好的优点[13]。与mETDRS激光技术相比，NAVILAS可以将微动脉瘤的命中率从72%提高至92%，从而有效降低DME的再治疗率[14, 15]。
1.2 抗VEGF药物
玻璃体腔注射雷珠单抗可减少活动性新生血管复发频率及PDR的严重程度，降低视网膜脱离风险，可联合全视网膜激光光凝、玻璃体切割手术降低PDR的严重性，控制手术中出血，消退新生血管。
作为一种正在研发中的新型抗VEGF药物，RTH258(ESBA1008)是人源化单链抗体片段，能够结合所有VEGF-A亚型，相对分子质量仅为26×103，明显小于现有的抗VEGF药物。一项针对 RTH258与雷珠单抗的对照临床研究发现，6.0 mg RTH25在降低视网膜中心厚度方面与0.5 mg雷珠单抗相似，但视力提高水平优于雷珠单抗；同时，RTH258平均持续作用时间较雷珠单抗更长；而在药物安全性方面，并未显示出因药物引起的全身不良反应[16]。此外另一项开展中的Ⅱ期研究(NCT01796964)以阿柏西普为对照组证实了RTH258的安全性和有效性。由此可见，RTH258较现有抗VEGF药物分子量更小、疗效更强、系统安全性更高，有望成为新一代的抗VEGF药物。
尽管抗VEGF药物已经广泛被用作DR患者一线药物，并取得良好疗效；但作为一种有创性治疗，眼内注射可能导致眼内炎、白内障、视网膜脱离等并发症。尽管这些风险发生的几率较预期值更低(1/2000)[17]。此外，Saint-Geniez 等[18]发现，小鼠视网膜RPE产生的VEGF有助于维护脉络膜血管的稳定性。Nishijima等[19]在小鼠体内注射能拮抗所有VEGF亚型的抗体，其神经节细胞表现出剂量依赖的细胞数量下降。提示VEGF具有一定的神经保护和神经营养作用。长期应用抗VEGF药物可能会破坏VEGF对正常视网膜组织的保护作用，导致健康视网膜的神经退行性改变，增加循环障碍的风险[20, 21]。这还需要更多深入研究来探讨和证实。
玻璃体腔注射抗VEGF药物，其药物分子可以通过血液吸收进入全身循环系统，也可引起高血压、蛋白尿、心血管疾病，并影响伤口愈合[21]。临床对血管病高风险的患者应用抗VEGF药物时需更加谨慎并进行安全性评估。
1.3 糖皮质激素
眼内注射糖皮质激素多被用于持续性难治性糖尿病黄斑水肿(DME)患者，尤其是无晶状体眼和人工晶状体眼患者[22]。与贝伐单抗治疗相比，低剂量持续释放的地塞米松缓释剂的植入可以减少频繁的眼内注射，却具有相似的改善视力和视觉生活质量分数的作用，且具有更优越的解剖学复位效果；但增高了白内障、青光眼的发生率[23]。
2 DR 治疗研究展望
2.1 针对DR病理机制分子通路的新型治疗手段
作为一种细胞性晚期糖基化终末产物受体(RAGE)竞争性抑制剂，可溶性RAGE片段可以减少 db/db糖尿病小鼠Müller细胞功能障碍和视网膜毛细血管中的白细胞瘀滞[24]。吡多胺作为维生素B6的衍生物，可以减少视网膜中糖基化终产物(AGE)和脂质终末代谢产物(ALE)的累积，并减弱DR小鼠视网膜毛细血管无血管化[25]。鉴于糖代谢在DR病理机制中的重要性，阻止AGE/ALE的形成、干扰AGE-RAGE的相互作用或下调相关信号通路均是DR治疗的潜在新靶点。
高糖及缺氧环境可刺激超氧化物自由基的产生，损伤氧代谢过程，致线粒体功能障碍，导致视网膜功能障碍及血管内皮细胞凋亡。全身应用抗氧化剂如绿茶、超氧化物歧化酶(SOD)拟态、维生素E或含有叶黄素及ω-3脂肪酸的营养物质可以有效清除自由基，维持线粒体锰SOD水平，可预防啮齿动物的视网膜神经退化及早期微血管损伤[26]。全身应用抗氧化剂能否保护DR患者的视网膜组织，还有待开展相关临床研究证实。
诸多研究揭示了炎症在DR发生发展的作用，为从炎症角度开发新治疗手段提供了线索：(1)在服用水杨酸类药物治疗合并类风湿关节炎的糖尿病患者中，DR发病率普遍低于预期。(2)在DR患者玻璃体内，炎性细胞因子、黏附分子等表达上调，诱发了视网膜持续慢性炎症反应，并参与新生血管形成[27, 28]。(3)白细胞介素(IL)-1β受体缺乏的糖尿病小鼠视网膜毛细血管则阻断了Müller细胞中p38 丝裂原激活的蛋白激酶/核因子(NF)-κB通路下调光间受体视黄类物质结合蛋白(IRBP)，避免了视网膜毛细血管的退化[29]。(4)在肿瘤坏死因子(TNF)-α缺陷的糖尿病转基因小鼠模型以及全身应用依坦西普阻止TNF-α与细胞结合的患者体内，视网膜中白细胞瘀滞、血视网膜屏障崩溃及NF-κB激活等现象明显下降[30]。因此干扰炎性因子的产生或抑制其受体可能是一个候选的DR治疗方法。但这些研究仍然局限在动物实验水平，能否有效治疗DR则尚需要更多研究证实。
2.2 神经保护治疗
近年研究发现，在糖尿病早期，尽管大部分患者未出现明显的眼部症状和体征，却出现了色觉分辨度、对比敏感度下降、异常视野改变等视神经感觉功能异常和暗适应时间增加、电生理检测异常等视网膜功能异常，提示视网膜神经退行性改变早于视网膜微血管病变，并参与微血管异常的发生[31]。因此，研究神经退行性改变及其导致微血管病变的机制及相关介质对发展早期DR新的治疗策略至关重要。
在DR患者中，细胞外谷氨酸的积累在视网膜神经元凋亡中发挥重要作用。多项研究表明，谷氨酸受体抑制剂美金刚胺可延缓链脲霉素(STZ)诱导的糖尿病大鼠视网膜的神经退变和微血管病变[32]。但谷氨酸信号通路抑制剂的神经保护作用还有待进一步探索。
色素上皮衍生因子(PEDF)通过多个通路参与DR神经保护、抗血管生成、抗炎等作用[33]。在早期DR小鼠中，玻璃体内注射PEDF可以通过抑制氧化应激减少毛细血管内白细胞瘀滞现象并阻止神经功能异常[34]。但较大的分子量降低了局部治疗的功效，因此需要合成一些PEDF衍生的、含有生物活性作用的多肽。PEDF的氨基酸残基有助于抑制VEGF引起的血管渗漏，并能抑制氧诱导视网膜病变(OIR)动物模型中视网膜新生血管形成[35]。对糖尿病小鼠模型局部应用PEDF衍生物眼药水，验证性的发现了PEDF60-77的抗血管新生作用及PEDF78-121的神经保护作用[36]。
在正常人玻璃体液中，生长抑素(STT)浓度高于血液浓度的4倍。而在DR尤其是PDR和DME患者中，SST的表达则明显下降[37]。局部应用SST可以阻止STZ诱导的糖尿病大鼠视网膜神经退变，其主要机制是抑制糖尿病及谷氨酸毒性引起的神经细胞凋亡[38]。
IRBP对光感受器细胞的生存起着举足轻重的作用。基质中IRBP的丢失可导致TNF-α、TNF受体-1和受体相互作用的丝氨酸苏氨酸激酶等的显著增加[39]。正如IRBP基因缺陷小鼠表现为视锥视杆细胞变性一样，糖尿病患者玻璃体内IRBP浓度下降也与视网膜神经退化程度相关[39, 40]。开发新型药物适当促进IRBP表达上调可能会成为糖尿病治疗靶点研究的热门方向。
2.3 微血管损伤的修复与保护治疗
近期研究表明，循环中的内皮前体细胞(EPC)对内皮的修复和保护起关键作用。缺氧环境刺激EPC进入缺血组织的血循环，通过旁分泌途径释放VEGF、基质金属蛋白酶类、血管紧张素等支持血管修复；EPC的缺乏会导致毛细血管的退化[41]。分离的内皮生长细胞(OEC)大量增生且能融合，形成类似管道间隙；玻璃体内注射OEC 后，视网膜无血管区的面积减少40%，正常血管区面积增加了31%，病理性新生血管面积形成减少了58%。证实OEC 能促进功能性血管的重建、减少病理性血管的生成[42]。
2.4 非VEGF依赖性的抗新生血管药物治疗
研究发现，36% 的PDR患者玻璃体液中可观察到VEGF不同程度升高；玻璃体腔注射雷珠单抗治疗DME，能够减少大约63% 非PDR患者的病情进展[43]。提示新生血管的生成尚存在其他非VEGF依赖途径。
DR患者的临床眼底观察及动物实验发现，新生血管无法长入视网膜缺血最严重的区域，从而转向玻璃体生长。进一步研究发现，无灌注区内的视网膜神经元分泌促炎症细胞因子IL-1β，继而产生3A脑信号蛋白，有助于血管退变，并形成化学屏障促使新生血管长入玻璃体。沉默3A脑信号蛋白基因的表达，可以促进OIR小鼠中视网膜缺血无灌注区内正常血管的生成，并减少病理性新生血管，同时还具有保护视网膜神经功能的作用[44]。由于3A脑信号蛋白的表达局限于胚胎发生期，在成熟健康的视网膜组织中表达十分有限，因此应用于抑制PDR异常新生血管的生成，具有低毒性的优势[45]。
2.5 基因治疗
眼内基因转运是近年来一个治疗DME的新概念，这种基因运输载体可以使用眼内注射病毒或非病毒载体的形式，如腺病毒、慢病毒及纳米颗粒等均已在进行可行性及安全性分析试验[46]。已有多项研究尝试通过基因转运研发治疗DR：(1)改变SOD等眼内抗氧化酶基因的表达[47]。(2)针对眼内肾素-血管紧张素通路[48]。(3)利用小干扰核糖核酸(siRNA)干扰DR发病分子通路，如抑制RTP901基因表达的双链siRNA-PF04523655已被证实可以改善DME患者的最佳矫正视力[49]。(4)通过小分子核糖核酸调节相关基因表达通路。(5)利用短发夹核糖核酸抑制相关基因表达，如下调结缔组织生长因子相较于雷珠单抗能更好的抑制新生血管发生[50]。尽管基因治疗方法尚处于起步阶段，但无疑为开创新型DR治疗方案提供了新思路。