黄斑板层裂孔（LMH）相关视网膜前增生（LHEP）是新近提出的一描述黄斑裂孔前增生膜的概念。不同于传统意义上的黄斑前膜，LHEP表现为位于LMH或部分全层黄斑裂孔孔缘的松软而粘稠的黄色致密组织，不具备牵拉视网膜组织的特性。在光相干断层扫描图像上表现为位于视网膜前与视网膜组织同质的中等光反射物质；免疫组织化学检查提示LHEP中存在神经胶质细胞、成纤维细胞、玻璃体细胞和Ⅱ型胶原蛋白；透射电子显微镜发现LHEP以成纤维细胞和玻璃体细胞为主，为大量细胞的集结附聚。LHEP的产生继发于LMH形成之后，是视网膜组织受损应激后的一种修复过程。其临床特征及意义尚需要进一步深入研究。
引用本文： 李鑫, 张琦, 赵培泉. 黄斑板层裂孔相关视网膜前增生的研究现状与进展. 中华眼底病杂志, 2016, 32(5): 547-549. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2016.05.027 复制
黄斑板层裂孔(LMH)相关视网膜前增生(LHEP)是一种在LMH孔缘可见的黄色松软而粘稠的致密组织，在光相干断层扫描(OCT)图像上表现为位于视网膜表面与视网膜组织同质的中等光反射物质。其形成继发于LMH的发生发展。不同于传统黄斑前膜(ERM)牵拉视网膜组织，LHEP不具备牵拉特性，在临床表现和组织生化等方面均表现出截然不同的特性。LHEP的产生继发于LMH形成之后，具有孔径较大、基底部较薄、常见椭圆体带缺损等特征，患者往往视力较差。提示LHEP是视网膜组织严重缺损后的一种自我修复产物。手术去除LHEP可能会诱发全层黄斑裂孔的产生。因此，LHEP对于临床处理LMH和部分全层黄斑裂孔及判断预后具有重要价值。现就LHEP特征、发生机制及临床意义综述如下。
1 LHEP的特征
1.1 临床特征
近年来，OCT的应用使人们对于一系列黄斑玻璃体疾病及其黄斑解剖结构有了进一步的认识。Witkin等[1]提出了LMH的OCT诊断标准为黄斑中心凹形状不规则，内层组织离断，内层视网膜与外层视网膜劈裂，光感受器细胞联系性完整。Witkin等[1]发现，除了传统ERM，大多数LMH表面还有一种“增厚”的ERM，在OCT上表现为介于ERM和视网膜神经纤维层(RNFL)之间的与视网膜组织同质的中等光反射。这种特殊的前膜甚至可以和玻璃体后皮质相延续。2011年，Parolini等[2]通过临床和组织病理学研究，将这类在LMH表面特有的膜命名为“致密膜(dense membrane)”；传统ERM则命名为“牵拉膜”。2014年，Pang等[3]首次用LHEP这一概念来描述这种特殊的前膜。LHEP在所有LMH中发生率为30.5%，在所有累及内层或全层视网膜的黄斑缺损中发生率为22.9%[3]。
传统ERM是内层视网膜表面的纤维细胞膜，伴或不伴有玻璃体后脱离，在眼底图像上可呈现出黄斑区金箔样反光，在视网膜内表面增生、收缩、牵拉形成视网膜皱褶，引起黄斑囊样水肿、假性黄斑裂孔、LMH及全层黄斑裂孔等玻璃体视网膜交界面疾病[3]。其OCT表现为RNFL前表面强反射条带[1]。LHEP在眼底图像上位于视网膜前表面，表现为全部或部分包绕LMH的黄色物质[4, 5]。说明其不具备牵拉视网膜的能力。其OCT表现为位于LMH孔缘，介于ERM和RNFL之间，且可延续至LMH内视网膜中层甚至LMH基底部，呈现与视网膜组织同质的中等光反射物质[1-4]。
与仅有传统ERM的LMH相比，有LHEP的LMH患者中心凹厚度更薄，椭圆体带中断的比例更高。相比于无LHEP的LMH，有LHEP者最佳矫正视力明显较差；LMH视网膜基底厚度更薄；在内界膜层面测量，孔径更宽；频域OCT图像可见椭圆体带连续性中断比例更高，这也可能是导致患者视力差的原因[5]。在随访过程中用OCT分析LMH的形态改变，发现有LHEP的LMH有明显形态上的进展，包括LHEP增多、变厚及LMH孔径增宽，甚至发展为全层黄斑裂孔[5]。 因此，LHEP不仅是LMH所特有的，也可见于部分全层黄斑裂孔。
有LHEP的全层黄斑裂孔具备以下特征[4]：(1)孔径较小，基本小于300 μm。(2)全层黄斑裂孔发生时玻璃体后脱离可有可无，或发生在玻璃体切割手术后。提示玻璃体后皮质对于视网膜牵拉可能并不是全层黄斑裂孔形成的主要原因。(3)往往由有LHEP的LMH发展而来。(4)自然闭合和重新开放比较多见，自然闭合后黄斑结构先形成了LMH。再次提示全层黄斑裂孔可能是由LMH发展而来。另外，在自然闭合过程中更多与LHEP相似的组织逐渐填充在全层黄斑裂孔内。因此当其重新开放后，可见更多的LHEP出现在孔缘。(5)已有玻璃体后脱离或后皮质已被吸除者，在手术过程中可见LHEP在孔缘覆盖的范围更加广泛。(6)手术后全层黄斑裂孔闭合的最初过程中，可见与LHEP相似的组织出现并填充在全层黄斑裂孔缝隙中。这些发现证实，全层黄斑裂孔可能继发于被ERM牵拉的LMH，并且LHEP可能是一种修复过程，将LMH边缘牵拉在一起。其自然闭合和重新开放证实视网膜前表面有两种相对作用的力，一种将孔缘拉开，一种则将其对合。LHEP可能是试图封闭LMH的力，广泛的ERM牵拉形成LMH并进一步将其拉开。提示LHEP是继发于LMH形成后的修复过程。因此，用“黄斑缺失相关视网膜前增生”来形容这种视网膜前增生物或许比LHEP更加合适[4]。
1.2 组织病理特征
传统ERM组织中的主要细胞成分是Müller细胞、视网膜色素上皮细胞、成纤维细胞、肌原纤维母细胞、神经胶质细胞、透明细胞、周细胞及巨噬细胞等，这些细胞成分和细胞外基质在视网膜前相互连接形成纤维性膜组织，其中肌原纤维母细胞收缩从而引起前膜收缩，牵拉视网膜[3]。免疫组织化学分析结果显示，LHEP对于抗神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、玻璃体细胞标志物抗CD45、抗CD64全部表现为阳性，抗层粘连蛋白抗体和抗波形蛋白抗体表现为强阳性[6, 7]。提示神经胶质细胞、成纤维细胞和玻璃体细胞的存在。抗Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原蛋白抗体也表现为阳性，以抗Ⅱ型胶原蛋白抗体为主；抗Ⅰ、Ⅲ型胶原抗体标志着新形成的胶原蛋白，抗Ⅱ型胶原抗体代表原始玻璃体胶原蛋白[2, 7]。
透射电子显微镜可以发现LHEP以成纤维细胞和玻璃体细胞为主，为大量细胞的集结附聚。成纤维细胞的特征是大量粗内质网、高尔基复合体、纺锤形细胞体和细胞核。玻璃体细胞的特征是其分叶状细胞核，细胞内空泡、囊泡、线粒体和长细胞纤维。这种细胞聚集是LHEP的典型特征[7]。胶原蛋白以原始玻璃体胶原蛋白为主[6, 7]。同时也可见新形成的胶原，其中长间距纤维胶原比较多见。作为胶原蛋白分子的纤维状沉淀，长间距纤维嵌入原始玻璃体纤维蛋白，长间距纤维胶原可能标志着黄斑前玻璃体皮质的重新形成过程。近年来更多的研究发现，GFAP阳性细胞不止神经胶质细胞，玻璃体细胞也是阳性[7]。因此推测在LHEP的发生过程中，玻璃体源性细胞发挥主要作用，而不是神经胶质源性细胞。
相比之下，传统ERM主要表现为抗α-平滑肌肌动蛋白阳性，是一种成肌纤维细胞样分化转移的标志[2]。因此成肌纤维细胞的细胞纤维具有收缩能力。再次证实与传统ERM相比，LHEP与之存在本质不同，不具备牵拉视网膜组织的能力。
2 LHEP的形成与发生机制
传统ERM形成主要与玻璃体后脱离和来源于视网膜的细胞向黄斑区迁移聚集增生有关，主要细胞包括Müller细胞、成纤维细胞、肌原纤维母细胞、神经胶质细胞等，在视网膜内表面形成具有收缩能力的纤维膜。临床发现，有LHEP的患者视力较差，LMH基底部更薄且伴有椭圆体带缺损，因此LHEP的发生曾被认为是LMH预后差的危险因素[3, 5]。但大量研究发现，尽管有LHEP的LMH患者椭圆体带缺损比例较高，手术后椭圆体带恢复的几率更高，且最佳矫正视力能够提高更多，但LMH发展与LHEP存在并没有必然联系，LHEP主要出现在视网膜缺损又深又宽的LMH中且仅占全部前膜的一部分，且LHEP的出现是继发于LMH形成之后。因此推测，LHEP的产生是视网膜组织的修复过程。LHEP起源于内层视网膜细胞，其中Müller细胞起主要作用[3]。原因可能是：(1)LHEP可出现于视网膜全层，而Müller细胞是唯一有这种能力的细胞。(2)Müller细胞是视网膜神经上皮层中唯一能够增生以形成致密胶质物质的细胞。(3)因为Müller细胞属于神经上皮层组织，所以它的增生变化不会引起视网膜表面皱褶。(4)星形角质细胞和Müller细胞增生被认为可以起到交织视网膜神经上皮组织的作用从而促使黄斑裂孔闭合[3]。
因此，LHEP的发生是继发于LMH形成后，尤其是当深层视网膜组织受到严重损伤后，激活了Müller细胞在内层视网膜的增生以致LHEP形成[3]。同时由成纤维细胞、玻璃体细胞和视网膜内神经胶质细胞参与构成，因为叶黄素而呈现为黄色的胶质[3, 6, 7]。LHEP的发生是组织受损应激后的一种修复过程。这意味着，如果存在外层视网膜病变，如黄斑变性的玻璃膜疣，则更可能形成LHEP，但这仍需要深入研究[3]。
3 认识LHEP的临床意义
有临床研究证实，有LHEP的LMH可见更多的内层视网膜缺陷，孔径较大；LMH基底部更薄[5]。提示较严重的深层组织缺损，椭圆体带缺损比例更高，最佳矫正视力较差。手术过程中，没有LHEP的前膜可从孔缘轻松撕除，而LHEP表现为孔缘的黄色物质，难以从孔缘撕除。对于全层黄斑裂孔患者，手术撕除ERM可促进黄斑裂孔闭合[1]。然而，对于LMH患者，手术中若连同LHEP一同撕除，部分患者甚至会发展为全层黄斑裂孔[1, 4]。在有LHEP的全层黄斑裂孔患者中，都经历过至少1次OCT检查可见的自然闭合[4]。提示LHEP是视网膜组织在受到严重创伤刺激下产生的继发产物，代表组织自我修复的过程。因此，手术处理有LHEP的LMH或全层黄斑裂孔时，可适当保留LHEP，可能对于手术后黄斑裂孔的闭合起到促进作用；对于孔径较小且存在LHEP的全层黄斑裂孔，可作临床随访，观察其自然闭合的可能性。但LHEP对于判断黄斑病变手术适应证的意义以及是否可依据LHEP对黄斑裂孔进行临床亚组的划分，仍需要进一步临床研究加以证实。
黄斑板层裂孔(LMH)相关视网膜前增生(LHEP)是一种在LMH孔缘可见的黄色松软而粘稠的致密组织，在光相干断层扫描(OCT)图像上表现为位于视网膜表面与视网膜组织同质的中等光反射物质。其形成继发于LMH的发生发展。不同于传统黄斑前膜(ERM)牵拉视网膜组织，LHEP不具备牵拉特性，在临床表现和组织生化等方面均表现出截然不同的特性。LHEP的产生继发于LMH形成之后，具有孔径较大、基底部较薄、常见椭圆体带缺损等特征，患者往往视力较差。提示LHEP是视网膜组织严重缺损后的一种自我修复产物。手术去除LHEP可能会诱发全层黄斑裂孔的产生。因此，LHEP对于临床处理LMH和部分全层黄斑裂孔及判断预后具有重要价值。现就LHEP特征、发生机制及临床意义综述如下。
1 LHEP的特征
1.1 临床特征
近年来，OCT的应用使人们对于一系列黄斑玻璃体疾病及其黄斑解剖结构有了进一步的认识。Witkin等[1]提出了LMH的OCT诊断标准为黄斑中心凹形状不规则，内层组织离断，内层视网膜与外层视网膜劈裂，光感受器细胞联系性完整。Witkin等[1]发现，除了传统ERM，大多数LMH表面还有一种“增厚”的ERM，在OCT上表现为介于ERM和视网膜神经纤维层(RNFL)之间的与视网膜组织同质的中等光反射。这种特殊的前膜甚至可以和玻璃体后皮质相延续。2011年，Parolini等[2]通过临床和组织病理学研究，将这类在LMH表面特有的膜命名为“致密膜(dense membrane)”；传统ERM则命名为“牵拉膜”。2014年，Pang等[3]首次用LHEP这一概念来描述这种特殊的前膜。LHEP在所有LMH中发生率为30.5%，在所有累及内层或全层视网膜的黄斑缺损中发生率为22.9%[3]。
传统ERM是内层视网膜表面的纤维细胞膜，伴或不伴有玻璃体后脱离，在眼底图像上可呈现出黄斑区金箔样反光，在视网膜内表面增生、收缩、牵拉形成视网膜皱褶，引起黄斑囊样水肿、假性黄斑裂孔、LMH及全层黄斑裂孔等玻璃体视网膜交界面疾病[3]。其OCT表现为RNFL前表面强反射条带[1]。LHEP在眼底图像上位于视网膜前表面，表现为全部或部分包绕LMH的黄色物质[4, 5]。说明其不具备牵拉视网膜的能力。其OCT表现为位于LMH孔缘，介于ERM和RNFL之间，且可延续至LMH内视网膜中层甚至LMH基底部，呈现与视网膜组织同质的中等光反射物质[1-4]。
与仅有传统ERM的LMH相比，有LHEP的LMH患者中心凹厚度更薄，椭圆体带中断的比例更高。相比于无LHEP的LMH，有LHEP者最佳矫正视力明显较差；LMH视网膜基底厚度更薄；在内界膜层面测量，孔径更宽；频域OCT图像可见椭圆体带连续性中断比例更高，这也可能是导致患者视力差的原因[5]。在随访过程中用OCT分析LMH的形态改变，发现有LHEP的LMH有明显形态上的进展，包括LHEP增多、变厚及LMH孔径增宽，甚至发展为全层黄斑裂孔[5]。 因此，LHEP不仅是LMH所特有的，也可见于部分全层黄斑裂孔。
有LHEP的全层黄斑裂孔具备以下特征[4]：(1)孔径较小，基本小于300 μm。(2)全层黄斑裂孔发生时玻璃体后脱离可有可无，或发生在玻璃体切割手术后。提示玻璃体后皮质对于视网膜牵拉可能并不是全层黄斑裂孔形成的主要原因。(3)往往由有LHEP的LMH发展而来。(4)自然闭合和重新开放比较多见，自然闭合后黄斑结构先形成了LMH。再次提示全层黄斑裂孔可能是由LMH发展而来。另外，在自然闭合过程中更多与LHEP相似的组织逐渐填充在全层黄斑裂孔内。因此当其重新开放后，可见更多的LHEP出现在孔缘。(5)已有玻璃体后脱离或后皮质已被吸除者，在手术过程中可见LHEP在孔缘覆盖的范围更加广泛。(6)手术后全层黄斑裂孔闭合的最初过程中，可见与LHEP相似的组织出现并填充在全层黄斑裂孔缝隙中。这些发现证实，全层黄斑裂孔可能继发于被ERM牵拉的LMH，并且LHEP可能是一种修复过程，将LMH边缘牵拉在一起。其自然闭合和重新开放证实视网膜前表面有两种相对作用的力，一种将孔缘拉开，一种则将其对合。LHEP可能是试图封闭LMH的力，广泛的ERM牵拉形成LMH并进一步将其拉开。提示LHEP是继发于LMH形成后的修复过程。因此，用“黄斑缺失相关视网膜前增生”来形容这种视网膜前增生物或许比LHEP更加合适[4]。
1.2 组织病理特征
传统ERM组织中的主要细胞成分是Müller细胞、视网膜色素上皮细胞、成纤维细胞、肌原纤维母细胞、神经胶质细胞、透明细胞、周细胞及巨噬细胞等，这些细胞成分和细胞外基质在视网膜前相互连接形成纤维性膜组织，其中肌原纤维母细胞收缩从而引起前膜收缩，牵拉视网膜[3]。免疫组织化学分析结果显示，LHEP对于抗神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、玻璃体细胞标志物抗CD45、抗CD64全部表现为阳性，抗层粘连蛋白抗体和抗波形蛋白抗体表现为强阳性[6, 7]。提示神经胶质细胞、成纤维细胞和玻璃体细胞的存在。抗Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原蛋白抗体也表现为阳性，以抗Ⅱ型胶原蛋白抗体为主；抗Ⅰ、Ⅲ型胶原抗体标志着新形成的胶原蛋白，抗Ⅱ型胶原抗体代表原始玻璃体胶原蛋白[2, 7]。
透射电子显微镜可以发现LHEP以成纤维细胞和玻璃体细胞为主，为大量细胞的集结附聚。成纤维细胞的特征是大量粗内质网、高尔基复合体、纺锤形细胞体和细胞核。玻璃体细胞的特征是其分叶状细胞核，细胞内空泡、囊泡、线粒体和长细胞纤维。这种细胞聚集是LHEP的典型特征[7]。胶原蛋白以原始玻璃体胶原蛋白为主[6, 7]。同时也可见新形成的胶原，其中长间距纤维胶原比较多见。作为胶原蛋白分子的纤维状沉淀，长间距纤维嵌入原始玻璃体纤维蛋白，长间距纤维胶原可能标志着黄斑前玻璃体皮质的重新形成过程。近年来更多的研究发现，GFAP阳性细胞不止神经胶质细胞，玻璃体细胞也是阳性[7]。因此推测在LHEP的发生过程中，玻璃体源性细胞发挥主要作用，而不是神经胶质源性细胞。
相比之下，传统ERM主要表现为抗α-平滑肌肌动蛋白阳性，是一种成肌纤维细胞样分化转移的标志[2]。因此成肌纤维细胞的细胞纤维具有收缩能力。再次证实与传统ERM相比，LHEP与之存在本质不同，不具备牵拉视网膜组织的能力。
2 LHEP的形成与发生机制
传统ERM形成主要与玻璃体后脱离和来源于视网膜的细胞向黄斑区迁移聚集增生有关，主要细胞包括Müller细胞、成纤维细胞、肌原纤维母细胞、神经胶质细胞等，在视网膜内表面形成具有收缩能力的纤维膜。临床发现，有LHEP的患者视力较差，LMH基底部更薄且伴有椭圆体带缺损，因此LHEP的发生曾被认为是LMH预后差的危险因素[3, 5]。但大量研究发现，尽管有LHEP的LMH患者椭圆体带缺损比例较高，手术后椭圆体带恢复的几率更高，且最佳矫正视力能够提高更多，但LMH发展与LHEP存在并没有必然联系，LHEP主要出现在视网膜缺损又深又宽的LMH中且仅占全部前膜的一部分，且LHEP的出现是继发于LMH形成之后。因此推测，LHEP的产生是视网膜组织的修复过程。LHEP起源于内层视网膜细胞，其中Müller细胞起主要作用[3]。原因可能是：(1)LHEP可出现于视网膜全层，而Müller细胞是唯一有这种能力的细胞。(2)Müller细胞是视网膜神经上皮层中唯一能够增生以形成致密胶质物质的细胞。(3)因为Müller细胞属于神经上皮层组织，所以它的增生变化不会引起视网膜表面皱褶。(4)星形角质细胞和Müller细胞增生被认为可以起到交织视网膜神经上皮组织的作用从而促使黄斑裂孔闭合[3]。
因此，LHEP的发生是继发于LMH形成后，尤其是当深层视网膜组织受到严重损伤后，激活了Müller细胞在内层视网膜的增生以致LHEP形成[3]。同时由成纤维细胞、玻璃体细胞和视网膜内神经胶质细胞参与构成，因为叶黄素而呈现为黄色的胶质[3, 6, 7]。LHEP的发生是组织受损应激后的一种修复过程。这意味着，如果存在外层视网膜病变，如黄斑变性的玻璃膜疣，则更可能形成LHEP，但这仍需要深入研究[3]。
3 认识LHEP的临床意义
有临床研究证实，有LHEP的LMH可见更多的内层视网膜缺陷，孔径较大；LMH基底部更薄[5]。提示较严重的深层组织缺损，椭圆体带缺损比例更高，最佳矫正视力较差。手术过程中，没有LHEP的前膜可从孔缘轻松撕除，而LHEP表现为孔缘的黄色物质，难以从孔缘撕除。对于全层黄斑裂孔患者，手术撕除ERM可促进黄斑裂孔闭合[1]。然而，对于LMH患者，手术中若连同LHEP一同撕除，部分患者甚至会发展为全层黄斑裂孔[1, 4]。在有LHEP的全层黄斑裂孔患者中，都经历过至少1次OCT检查可见的自然闭合[4]。提示LHEP是视网膜组织在受到严重创伤刺激下产生的继发产物，代表组织自我修复的过程。因此，手术处理有LHEP的LMH或全层黄斑裂孔时，可适当保留LHEP，可能对于手术后黄斑裂孔的闭合起到促进作用；对于孔径较小且存在LHEP的全层黄斑裂孔，可作临床随访，观察其自然闭合的可能性。但LHEP对于判断黄斑病变手术适应证的意义以及是否可依据LHEP对黄斑裂孔进行临床亚组的划分，仍需要进一步临床研究加以证实。