单核细胞趋化蛋白（MCP-1）属于趋化因子CC亚家族，眼部主要表达于视网膜色素上皮（RPE）细胞、光感受器细胞和小胶质细胞。生理状态下适量分泌MCP-1有助于维持RPE细胞和胶质细胞的形态，保证视网膜发挥正常功能。病理状态下RPE细胞、光感受器细胞和小胶质细胞中MCP-1表达明显上升，募集单核-巨噬细胞向炎症部位迁移，促进小胶质细胞活化，在损伤部位吞噬细胞碎片。在视网膜脱离、糖尿病视网膜病变、后部葡萄膜炎和老年性黄斑变性患者眼内液及动物模型的视网膜中，均发现有MCP-1过度表达，且其表达程度与视网膜炎症严重程度密切相关。因此，MCP-1被认为是体现视网膜炎症程度最为客观的指标之一，可作为判断视网膜疾病活动性指标并有望成为视网膜疾病治疗的新靶点。
引用本文： 王蕾, 张晓敏, 李筱荣. 单核细胞趋化蛋白在视网膜疾病中的表达和作用. 中华眼底病杂志, 2016, 32(5): 564-566. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2016.05.032 复制
单核细胞趋化蛋白(MCP-1)属于趋化因子CC亚家族，生理状态下在视网膜色素上皮(RPE)细胞、光感受器细胞和小胶质细胞中均有表达，适量分泌MCP-1有助于维持RPE细胞和胶质细胞的形态，保证视网膜发挥正常功能[1]。MCP-1作为一种重要的炎性因子，在部分炎症、免疫疾病中发挥重要作用，与多种视网膜疾病病理过程密切相关。当视网膜发生炎症反应时，RPE细胞、光感受器细胞和小胶质细胞中MCP-1表达明显上升,升高的MCP-1可以募集单核-巨噬细胞向炎症部位迁移，促进小胶质细胞活化，在损伤部位吞噬细胞碎片等。局部炎症反应越剧烈，MCP-1表达越高，细胞迁移和炎性浸润也越明显。因此，有学者认为MCP-1是体现视网膜炎症程度最为客观的指标之一[2]。现就MCP-1在视网膜疾病中的表达和作用作一综述。
1 MCP-1结构及生物学特征
MCP-1是含有4个保留性半胱氨酸基序的低分子量趋化因子，属于趋化因子CC亚家族，亦称β亚家族。MCP-1为一种可溶性碱性蛋白质，其相对分子质量为13×103和15×103，以其相对分子质量又将其分为MCP-1α和MCP-1β两种亚型[3]。人类MCP-1基因SCYA2位于染色体17(17q11.2-21.1)，其中有包含3个外显子和2个内含子的1927个碱基对，编码99个氨基酸残基；最前端23个氨基酸残基具有疏水性，是一种信号 肽的典型表现[4]。成熟有活性的MCP-1多肽单链由其余76个 氨基酸组成 [5]。在生理浓度时，MCP-1以二聚体形式存在。
目前已知单核细胞、巨噬细胞和成纤维细胞等在聚羟基脂肪酸酯、脂多糖、多聚胞苷酸、白细胞介素(IL)-1、干扰素γ、血小板衍生因子、表皮细胞生长因子或某些病毒刺激下，均可分泌MCP-1，某些肿瘤细胞也可分泌MCP-1[6]。MCP-1的受体CCR2表达于不同类型细胞，如单核细胞、记忆T淋巴细胞和嗜碱性白细胞等，含有7个跨膜区G蛋白偶联受体。在CCR2基因敲除动物模型中，单核巨噬细胞聚集受抑制，说明CCR2是MCP-1的特异性受体[7]。MCP-1与CCR2结合，受体变构与G蛋白结合，激活信号转导通路，趋化单核细胞和T淋巴细胞，诱导单核细胞和内皮细胞表达黏附分子，使各种炎性细胞尤其是单核细胞向病变部位聚集，发挥其生物学作用。MCP-1表达上调还可促使Th1细胞向Th2细胞转化，选择性激活巨噬细胞，促进分泌促炎因子、血管生成因子和成纤维因子，促进组织修复[8]。研究结果表明，在过敏性哮喘动物模型和肺腺瘤 上皮细胞中，合成查耳酮类似物通过p65位点的核因子(NF)-κB 通路下调MCP-1,与过去认为的丝裂原活化蛋白激酶通路无关[9]。
2 MCP-1与视网膜疾病
2.1 视网膜脱离
视网膜脱离是指视网膜神经上皮与RPE分离。视网膜脱离后，神经上皮层和RPE层之间营养成分运输障碍，代谢产物堆积，导致视网膜组织结构和功能破坏[10]。人眼视网膜脱离时，玻璃体液中含大量细胞因子和趋化因子[11]，MCP-1上调，光感受器细胞凋亡，视网膜各层中的Müller细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞、巨噬细胞大量增生[12]，局部视网膜脱离部位巨噬细胞浸润[13]。在孔源性视网膜脱离(RRD)患者房水中也发现MCP-1上调，手术后部分患者玻璃体腔注射曲安奈德，1 d后检测发现其房水MCP-1较未注射患者房水MCP-1表达低[11]。在RRD患者视网膜下液中，手术后2个月内复发患者MCP-1表达高于未复发者。RRD手术后增生性玻璃体视网膜病变(PVR)是引起视网膜再脱离的主要原因。研究结果表明，PVR患者玻璃体液中MCP-1表达是RRD患者的6倍，因而推测MCP-1可能成为判断是否发生PVR的重要指标[14]。视网膜脱离模型大鼠的玻璃体液中MCP-1上调，进而加剧光感受器细胞凋亡[15]。这些研究结果均提示视网膜脱离后眼内MCP-1表达上调，且与疾病严重程度相关。
2.2 糖尿病视网膜病变(DR)
炎症机制在DR病理过程中发挥重要作用[16]。炎症可引起白细胞黏附和血视网膜屏障破坏，血管内皮受损变薄。受损的血管内皮细胞过表达活化转录因子4，可促进单核巨噬细胞黏附内皮细胞[17]，增强MCP-1分泌，进一步趋化单核细胞和巨噬细胞，活化小胶质细胞，导致局部炎性浸润，造成视网膜进一步损害。与正常人相比，DR患者玻璃体液中MCP-1显著上调[18]，且与DR患者黄斑水肿的发生相关[19]。根据病情程度不同将DR可分为非增生期DR(BDR)和增生期DR(PDR)。人血清MCP-1在BDR、PDR患者中的表达明显高于无视网膜病变的糖尿病患者，调控MCP-1的基因-2518GG和等位基因G与中国汉族人2型糖尿病患者高发PDR有关，这些结果表明调控MCP-1的基因可能与DR发病机制有关[20]。在MCP-1基因敲除的糖尿病小鼠视网膜中，白细胞和单核细胞浸润减少，视网膜炎症反应明显减轻，视网膜功能改善[21]。上述研究结果表明MCP-1与DR的发生和发展存在密切关系。
2.3 葡萄膜炎
发生后部葡萄膜炎时，炎症可波及脉络膜、视网膜和玻璃体。目前认为自身免疫性后部葡萄膜炎是T细胞介导的自身免疫性疾病，发病后血视网膜屏障破坏，视网膜脉络膜组织大量T细胞、中性粒细胞和巨噬细胞浸润，星形细胞和小胶质细胞活化，造成视网膜组织损伤和功能破坏。趋化因子可以促进炎症细胞浸润，在葡萄膜炎发病过程中发挥十分重要的作用。在先天性葡萄膜炎、Behçet、Fuchs虹膜异色性葡萄膜炎、Vogt-小柳-原田综合征、人工晶状体手术后葡萄膜炎和结节病性葡萄膜炎中，房水和玻璃体液中MCP-1和IL-8表达都有明显升高[22, 23]。 黑色素细胞是葡萄膜主要细胞，在生理状态下MCP-1 低表达，但在炎症刺激下，可通过磷酸化氨基末端激酶1/2 和NF-κB通路上调MCP-1的表达[24]。小鼠过继转移自身免疫性葡萄膜炎模型(EAU)是模拟人自身免疫性葡萄膜炎的模型，MCP-1基因敲除后，EAU小鼠视网膜巨噬细胞浸润明显减少，视网膜组织破坏和新生血管显著减轻[25]。目前，MCP-1在葡萄膜炎中的作用研究较少，由于参与葡萄膜炎病理过程的炎症因子众多，以MCP-1作为治疗靶点是否能够有效改善葡萄膜炎有待进一步研究。
2.4 老年性黄斑变性(AMD)
研究证实，AMD与多态性补体因子H(CFH)的表达有关，同时玻璃膜疣含免疫复合物、补体因子和组织相容性复合体等，过度表达的CFH和玻璃膜疣共同激活补体系统，加重炎症。但其具体机制尚在研究中[26]。研究结果表明，大鼠载脂蛋白2表达过度上调和载脂蛋白4表达过度下调均会诱导AMD，载脂蛋白表达偏离标准值，视网膜下液MCP-1和IL-6表达上调，促使单核细胞、小胶质细胞和巨噬细胞聚集于视网膜下[27]，光感受器变性，视网膜和脉络膜发生炎症，脉络膜形成新生血管[28]。在MCP-1和CCR2基因敲除的小鼠AMD模型中，视 网膜损伤明显减轻，脉络膜新生血管明显减少，由此可见MCP-1 表达水平与渗出型AMD的新生血管增生程度密切相关。MCP-1在正常低龄小鼠RPE中低表达，随着鼠龄[29]、急性炎症、氧分压[30]的改变而表达上调。关于AMD与MCP-1的具体机制仍不清楚，下一步可针对MCP-1与新生血管的关系以及作用机制等问题进行深入研究。
3 展望
MCP-1在视网膜脱离、DR、后部葡萄膜炎和AMD等视网膜疾病中均高表达，在视网膜的炎症反应以及免疫应答反应中起到重要作用。MCP-1表达水平与疾病发生和病程密切相关，可作为评估患者病情的指标，也有望为抑制视网膜炎症反应提供新的治疗手段。近年来，有学者通过调控microRNA[31]、转录激活因子4 [17]和基因敲除[1]等方法下调动物视网膜疾病模型中视网膜MCP-1的表达,减轻视网膜炎症损伤。但MCP-1参与发病的具体机制尚不清楚，MCP-1的激活因素,MCP-1和其他细胞因子相互作用机制和适用于人类视网膜疾病的有效对抗手段有待进一步研究。
单核细胞趋化蛋白(MCP-1)属于趋化因子CC亚家族，生理状态下在视网膜色素上皮(RPE)细胞、光感受器细胞和小胶质细胞中均有表达，适量分泌MCP-1有助于维持RPE细胞和胶质细胞的形态，保证视网膜发挥正常功能[1]。MCP-1作为一种重要的炎性因子，在部分炎症、免疫疾病中发挥重要作用，与多种视网膜疾病病理过程密切相关。当视网膜发生炎症反应时，RPE细胞、光感受器细胞和小胶质细胞中MCP-1表达明显上升,升高的MCP-1可以募集单核-巨噬细胞向炎症部位迁移，促进小胶质细胞活化，在损伤部位吞噬细胞碎片等。局部炎症反应越剧烈，MCP-1表达越高，细胞迁移和炎性浸润也越明显。因此，有学者认为MCP-1是体现视网膜炎症程度最为客观的指标之一[2]。现就MCP-1在视网膜疾病中的表达和作用作一综述。
1 MCP-1结构及生物学特征
MCP-1是含有4个保留性半胱氨酸基序的低分子量趋化因子，属于趋化因子CC亚家族，亦称β亚家族。MCP-1为一种可溶性碱性蛋白质，其相对分子质量为13×103和15×103，以其相对分子质量又将其分为MCP-1α和MCP-1β两种亚型[3]。人类MCP-1基因SCYA2位于染色体17(17q11.2-21.1)，其中有包含3个外显子和2个内含子的1927个碱基对，编码99个氨基酸残基；最前端23个氨基酸残基具有疏水性，是一种信号 肽的典型表现[4]。成熟有活性的MCP-1多肽单链由其余76个 氨基酸组成 [5]。在生理浓度时，MCP-1以二聚体形式存在。
目前已知单核细胞、巨噬细胞和成纤维细胞等在聚羟基脂肪酸酯、脂多糖、多聚胞苷酸、白细胞介素(IL)-1、干扰素γ、血小板衍生因子、表皮细胞生长因子或某些病毒刺激下，均可分泌MCP-1，某些肿瘤细胞也可分泌MCP-1[6]。MCP-1的受体CCR2表达于不同类型细胞，如单核细胞、记忆T淋巴细胞和嗜碱性白细胞等，含有7个跨膜区G蛋白偶联受体。在CCR2基因敲除动物模型中，单核巨噬细胞聚集受抑制，说明CCR2是MCP-1的特异性受体[7]。MCP-1与CCR2结合，受体变构与G蛋白结合，激活信号转导通路，趋化单核细胞和T淋巴细胞，诱导单核细胞和内皮细胞表达黏附分子，使各种炎性细胞尤其是单核细胞向病变部位聚集，发挥其生物学作用。MCP-1表达上调还可促使Th1细胞向Th2细胞转化，选择性激活巨噬细胞，促进分泌促炎因子、血管生成因子和成纤维因子，促进组织修复[8]。研究结果表明，在过敏性哮喘动物模型和肺腺瘤 上皮细胞中，合成查耳酮类似物通过p65位点的核因子(NF)-κB 通路下调MCP-1,与过去认为的丝裂原活化蛋白激酶通路无关[9]。
2 MCP-1与视网膜疾病
2.1 视网膜脱离
视网膜脱离是指视网膜神经上皮与RPE分离。视网膜脱离后，神经上皮层和RPE层之间营养成分运输障碍，代谢产物堆积，导致视网膜组织结构和功能破坏[10]。人眼视网膜脱离时，玻璃体液中含大量细胞因子和趋化因子[11]，MCP-1上调，光感受器细胞凋亡，视网膜各层中的Müller细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞、巨噬细胞大量增生[12]，局部视网膜脱离部位巨噬细胞浸润[13]。在孔源性视网膜脱离(RRD)患者房水中也发现MCP-1上调，手术后部分患者玻璃体腔注射曲安奈德，1 d后检测发现其房水MCP-1较未注射患者房水MCP-1表达低[11]。在RRD患者视网膜下液中，手术后2个月内复发患者MCP-1表达高于未复发者。RRD手术后增生性玻璃体视网膜病变(PVR)是引起视网膜再脱离的主要原因。研究结果表明，PVR患者玻璃体液中MCP-1表达是RRD患者的6倍，因而推测MCP-1可能成为判断是否发生PVR的重要指标[14]。视网膜脱离模型大鼠的玻璃体液中MCP-1上调，进而加剧光感受器细胞凋亡[15]。这些研究结果均提示视网膜脱离后眼内MCP-1表达上调，且与疾病严重程度相关。
2.2 糖尿病视网膜病变(DR)
炎症机制在DR病理过程中发挥重要作用[16]。炎症可引起白细胞黏附和血视网膜屏障破坏，血管内皮受损变薄。受损的血管内皮细胞过表达活化转录因子4，可促进单核巨噬细胞黏附内皮细胞[17]，增强MCP-1分泌，进一步趋化单核细胞和巨噬细胞，活化小胶质细胞，导致局部炎性浸润，造成视网膜进一步损害。与正常人相比，DR患者玻璃体液中MCP-1显著上调[18]，且与DR患者黄斑水肿的发生相关[19]。根据病情程度不同将DR可分为非增生期DR(BDR)和增生期DR(PDR)。人血清MCP-1在BDR、PDR患者中的表达明显高于无视网膜病变的糖尿病患者，调控MCP-1的基因-2518GG和等位基因G与中国汉族人2型糖尿病患者高发PDR有关，这些结果表明调控MCP-1的基因可能与DR发病机制有关[20]。在MCP-1基因敲除的糖尿病小鼠视网膜中，白细胞和单核细胞浸润减少，视网膜炎症反应明显减轻，视网膜功能改善[21]。上述研究结果表明MCP-1与DR的发生和发展存在密切关系。
2.3 葡萄膜炎
发生后部葡萄膜炎时，炎症可波及脉络膜、视网膜和玻璃体。目前认为自身免疫性后部葡萄膜炎是T细胞介导的自身免疫性疾病，发病后血视网膜屏障破坏，视网膜脉络膜组织大量T细胞、中性粒细胞和巨噬细胞浸润，星形细胞和小胶质细胞活化，造成视网膜组织损伤和功能破坏。趋化因子可以促进炎症细胞浸润，在葡萄膜炎发病过程中发挥十分重要的作用。在先天性葡萄膜炎、Behçet、Fuchs虹膜异色性葡萄膜炎、Vogt-小柳-原田综合征、人工晶状体手术后葡萄膜炎和结节病性葡萄膜炎中，房水和玻璃体液中MCP-1和IL-8表达都有明显升高[22, 23]。 黑色素细胞是葡萄膜主要细胞，在生理状态下MCP-1 低表达，但在炎症刺激下，可通过磷酸化氨基末端激酶1/2 和NF-κB通路上调MCP-1的表达[24]。小鼠过继转移自身免疫性葡萄膜炎模型(EAU)是模拟人自身免疫性葡萄膜炎的模型，MCP-1基因敲除后，EAU小鼠视网膜巨噬细胞浸润明显减少，视网膜组织破坏和新生血管显著减轻[25]。目前，MCP-1在葡萄膜炎中的作用研究较少，由于参与葡萄膜炎病理过程的炎症因子众多，以MCP-1作为治疗靶点是否能够有效改善葡萄膜炎有待进一步研究。
2.4 老年性黄斑变性(AMD)
研究证实，AMD与多态性补体因子H(CFH)的表达有关，同时玻璃膜疣含免疫复合物、补体因子和组织相容性复合体等，过度表达的CFH和玻璃膜疣共同激活补体系统，加重炎症。但其具体机制尚在研究中[26]。研究结果表明，大鼠载脂蛋白2表达过度上调和载脂蛋白4表达过度下调均会诱导AMD，载脂蛋白表达偏离标准值，视网膜下液MCP-1和IL-6表达上调，促使单核细胞、小胶质细胞和巨噬细胞聚集于视网膜下[27]，光感受器变性，视网膜和脉络膜发生炎症，脉络膜形成新生血管[28]。在MCP-1和CCR2基因敲除的小鼠AMD模型中，视 网膜损伤明显减轻，脉络膜新生血管明显减少，由此可见MCP-1 表达水平与渗出型AMD的新生血管增生程度密切相关。MCP-1在正常低龄小鼠RPE中低表达，随着鼠龄[29]、急性炎症、氧分压[30]的改变而表达上调。关于AMD与MCP-1的具体机制仍不清楚，下一步可针对MCP-1与新生血管的关系以及作用机制等问题进行深入研究。
3 展望
MCP-1在视网膜脱离、DR、后部葡萄膜炎和AMD等视网膜疾病中均高表达，在视网膜的炎症反应以及免疫应答反应中起到重要作用。MCP-1表达水平与疾病发生和病程密切相关，可作为评估患者病情的指标，也有望为抑制视网膜炎症反应提供新的治疗手段。近年来，有学者通过调控microRNA[31]、转录激活因子4 [17]和基因敲除[1]等方法下调动物视网膜疾病模型中视网膜MCP-1的表达,减轻视网膜炎症损伤。但MCP-1参与发病的具体机制尚不清楚，MCP-1的激活因素,MCP-1和其他细胞因子相互作用机制和适用于人类视网膜疾病的有效对抗手段有待进一步研究。