葡萄膜炎继发黄斑水肿（UME）是造成患者永久性视力减退的重要原因。早期消除水肿有助于视力恢复，但部分患者UME反复发作或对药物不应答，形成难治性UME（RUME），严重威胁患者视功能。玻璃体腔注射糖皮质激素治疗RUME对于不能耐受全身用药者可以快速提高玻璃体腔内药物浓度，同时避免全身用药的毒副作用。局部应用免疫抑制剂可以通过各种途径抑制免疫细胞活性，对RUME有一定缓解作用。非甾体抗炎药、碳酸酐酶抑制剂及新型生物制剂治疗RUME对减轻黄斑水肿均有一定疗效，但其有效性和安全性仍需大样本随机临床试验进一步证实。玻璃体切割手术治疗RUME是否需要联合内界膜剥除尚存在争议，联合剥除内界膜可以消除黄斑水肿潜在诱因，解除屏障作用，缓解水肿，但剥膜过程中若损伤神经上皮层则会影响手术后视力。临床治疗RUME时，应具体分析其形成原因，为患者制定个体化的治疗方案，尽快消除水肿，保护视功能。
引用本文： 姜允彬, 王泓. 难治性葡萄膜炎黄斑水肿的治疗进展. 中华眼底病杂志, 2017, 33(1): 96-99. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2017.01.031 复制
葡萄膜炎继发黄斑水肿（UME）是导致葡萄膜炎患者视力减退的重要原因，部分UME患者经糖皮质激素和（或）免疫抑制剂治疗数月后水肿反复发作，形成难治性UME（RUME）。RUME治疗棘手，易反复发作，造成不可逆视力损害。长期口服糖皮质激素和（或）免疫抑制剂是目前治疗RUME的主要手段。糖皮质激素可阻断导致血管通透性增高的炎性细胞因子分泌；免疫抑制剂可以抑制免疫细胞活性，减少糖皮质激素用量。尽管两者联合应用可取得一定疗效，但也可引起较多严重并发症。因此，探寻更为高效、安全的方法治疗RUME有着重要的临床意义。现就近年来RUME的治疗进展综述如下，以期为临床探索RUME更为优化的治疗方案提供理论依据。
1 RUME特征及形成机制
UME是葡萄膜炎最严重的并发症之一，主要由多种炎症因子损伤血视网膜内外屏障引起[1,2]。当内外屏障遭到不同程度破坏时，蛋白质等大分子物质渗出增加，超过视网膜色素上皮（RPE）的重吸收能力，液体积聚在神经上皮外丛状层的细胞间隙，引起视网膜水肿[3]。白细胞介素（IL）-6、IL-17、干扰素（IF）-γ、肿瘤坏死因子（TNF）-α和血管内皮生长因子（VEGF）等炎症介质是血视网膜屏障破坏的主要原因[4-7]。其中，VEGF能增加血管通透性、促进新生血管形成；IL-6可以诱导急性炎症反应，增加血管通透性[6,8]。此外，高龄、高微量白蛋白尿均会增加UME的患病风险[9]。糖皮质激素可抑制中性粒细胞迁移和炎症因子产生，稳定内皮细胞间紧密连接，是治疗非感染性UME的首选方案；而部分UME患者经初始治疗数月后，黄斑反复水肿，视力改善不佳，即形成RUME[10,11]。
2 RUME药物治疗
2.1 糖皮质激素
糖皮质激素可抑制炎症介质生成，减少血视网膜屏障破坏。当全身用药无效时，采用局部给药既可快速提高玻璃体腔内药物浓度，又能避免全身用药毒副作用。给药方式主要包括球周注射曲安奈德（POTA）、玻璃体腔注射曲安奈德（IVTA）、玻璃体腔缓释剂植入物。
POTA使药物更快地在脉络膜、视网膜、玻璃体附近聚集，消除水肿，包括后Tenon囊下注射、Tenon囊下套管注射和球后注射。Leder等[12]应用20 mg或40 mg的剂量POTA治疗包括78只RUME在内的126只UME患眼，单次注射 3 个月后57%的患眼水肿消退，平均20.2周后53%的患眼复发。该治疗方法有效期短，易复发，多次注射增加高眼压、白内障发病风险[13]。
IVTA可使药物在视网膜、玻璃体附近迅速聚集[14]。Maca等[15]应用IVTA 0.1 ml治疗炎症静息期的RUME，发现29.2%的患眼水肿完全消退，37.5%的患眼近视力及54.6%的患眼远视力提高 2 行及以上，68.4%的患眼需重复治疗。IVTA的主要副作用为高眼压和白内障。多数患眼高眼压可药物控制，重复注射 5 次后所有患眼均并发白内障[16,17] 。
玻璃体腔植入缓释剂能缓慢释放有效浓度的糖皮质激素，抑制炎症介质释放，减轻RUME，包括氟西奈德（FA）玻璃体腔缓释剂植入物和地塞米松（DEX）生物可降解植入物。（1）FA玻璃体腔缓释剂植入物：含FA 0.59 mg，有效期 3 年，再次植入需手术取出原植入物。有研究比较了FA植入物和口服免疫抑制剂治疗UME的效果，发现FA植入物能更大幅度缓解黄斑水肿，减少黄斑区渗漏[18]。目前尚缺少关于治疗RUME的相关报道。（2）DEX生物可降解植入物：含DEX 0.7 mg，有效期 6 个月，可降解。Khurana和Porco[19]用DEX植入物治疗18只RUME患眼，植入 3 个月后72%的患眼黄斑水肿消退，平均视力提高2.1行；植入 6 个月后65%的患眼黄斑水肿复发，需再次植入。白内障形成和眼压升高也是缓释剂植入后常见并发症，而FA植入物较DEX植入物更易引发白内障、青光眼[20,21]。玻璃体腔缓释剂植入物能缓慢释放糖皮质激素，有效期较IVTA长。
2.2 免疫抑制剂
免疫抑制剂可通过各种途径抑制免疫细胞活性，缓解RUME。给药方式主要有玻璃体腔注射，可避免全身副作用。Taylor等[22]采用玻璃体腔注射甲氨蝶呤（MTX，400 μg/0.1 ml）治疗单眼UME，其中RUME占46.7%，6 个月后视力平均提高4.5行，黄斑水肿复发的中位时间为 4 个月，需重复注射，少数患眼并发高眼压。相关研究多为回顾性研究且样本量小，其疗效有待大样本随机研究加以验证。
2.3 非甾体类抗炎药
非甾体抗炎药可抑制花生四烯酸代谢途径中的环氧化酶，抑制前列腺素的生成，减轻炎症反应。给药方式包括局部点眼和玻璃体腔注射。Allegri等[23]发现0.5%吲哚美辛滴眼液可缓解UME，提高视力，但对于RUME效果欠佳。Soheilian等[11]比较玻璃体腔注射双氯芬酸钠（500 mg/0.1 ml）和IVTA（2 mg/0.05 ml）治疗RUME的效果，虽然在缓解黄斑水肿、提高视力方面曲安奈德优于双氯芬酸钠，但两者之间的疗效差异并无统计学意义；且两组患眼均未出现高眼压等并发症。此种治疗方式的确切疗效亦需大样本随机研究验证。
2.4 碳酸酐酶抑制剂
碳酸酐酶抑制剂可促进液体经由RPE细胞重吸收进入脉络膜，减轻黄斑水肿，代表药物为乙酰唑胺，用药方式为全身用药。Schilling等[24]研究发现，当葡萄膜炎处于静息期时，长时间（平均3.1年）服用小剂量（125、250 mg/d）乙酰唑胺能有效治疗RUME，常见不良反应有四肢感觉异常、疲乏。极少数患者还可能并发急性肾衰竭和急性再生障碍性贫血等罕见不良反应，停药后反弹或黄斑水肿复发是限制其使用的主要原因。
2.5 新型生物制剂
抗VEGF药物可以稳定血管内皮，抑制新生血管形成，代表药物包括贝伐单抗和雷珠单抗，给药方式为玻璃体腔注射。（1）贝伐单抗：研究证实贝伐单抗（1.25 mg）可有效治疗RUME，副作用小[25]；Soheilian等[26]发现，贝伐单抗和曲安奈德提高视力的效果相似，但注射贝伐单抗患眼较少并发白内障。（2）雷珠单抗：Acharya等[10]连续 3 个月每月玻璃体腔注射雷珠单抗0.5 mg，随后按需注射治疗RUME，发现雷珠单抗可提高视力，缓解RUME。尽管如此，针对RUME的个体化治疗方案仍不成熟。抗VEGF药物有效期短，需多次注射且价格昂贵，不易为大多数患者所接受；同时注射本身还会导致视网膜脱离、玻璃体积血等严重并发症。
IF可通过稳定血视网膜屏障而缓解RUME，给药方式为皮下注射[27]。Deuter等[28]首次发现皮下注射IF-α-2a能缓解RUME。Mackensen等[29]比较皮下注射IF-β（44 μg）和MTX（20 mg）治疗RUME的效果，发现IF比MTX更能抑制炎症反应、消除黄斑水肿、提高视力，主要副作用有流感样症状、疲乏、脱发等。
抗TNF-α可以抑制炎症反应，稳定内皮细胞间紧密连接，主要包括英夫利昔和阿达木单抗，对炎症活动期RUME效果明显[30]。英夫利昔给药方式包括玻璃体腔注射和静脉注射，阿达木单抗给药方式为皮下注射。（1）英夫利昔：小样本研究结果表明，玻璃体腔注射英夫利昔 （1.5 mg/0.15 ml）和静脉注射（5 mg/kg）均可有效治疗RUME[31.32]。两种给药方式的疗效差异如何并不明确。（2）阿达木单抗：Díaz-Llopis等[33]的多中心临床试验研究发现，皮下注射40 mg阿达木单抗（每 2 周1次，持续 6 个月）治疗包括40只RUME患眼在内的131例难治性葡萄膜炎患者，6 个月后28只RUME患眼平均黄斑厚度改善，最佳矫正视力显著提高，但部分患者出现皮疹及皮下出血等不良反应。
IL-6-受体拮抗剂可以抑制 T 细胞活化及抗体分泌，稳定血管内皮，主要药物是塔西单抗，给药方式为静脉注射。Mesquida等[34]应用静脉注射塔西单抗（8 mg/kg，1 次/月）治疗RUME。随访12个月后，所有患眼炎症消退，RUME缓解，81.8%的患眼视力提高。停药 3 个月后，部分患眼黄斑水肿复发，需要反复注射，主要副作用为疲乏。
目前，新型生物制剂治疗RUME尚属超适应证用药，相关研究样本量少，随访时间短且缺少对照，难以提供高质量临床证据，大样本随机对照试验有待开展。
3 RUME玻璃体切割手术治疗
玻璃体切割手术可解除玻璃体牵引，清除玻璃体腔内炎症因子，主要适用于药物无法控制的黄斑水肿及伴有玻璃体或视网膜前膜牵拉者[35]。Tranos等[36]比较玻璃体切割手术和糖皮质激素或免疫抑制剂治疗RUME的效果，发现玻璃体切割手术更能提高视力、减少渗漏，同时还能减少全身用药量。内界膜剥除不仅可以解除其屏障作用，促进液体由视网膜向玻璃体腔转移，还可以清除附着其上的巨噬细胞，减少炎症因子的释放，缓解RUME[37,38]。Radetzky等[38]采用玻璃体切割联合内界膜剥除手术治疗RUME，患眼视力有效提高。而Gutfleisch等[39]认为，剥除内界膜会破坏视网膜神经上皮细胞，若没有出现玻璃体-黄斑牵引，则无需剥除内界膜。玻璃体切割手术治疗RUME是否需要联合内界膜剥除尚存在争议。
4 RUME激光光凝治疗
激光光凝时RPE吸收光能，破坏邻近光感受器细胞，减少外层视网膜耗氧，视网膜小动脉自主调节性收缩，小静脉扩张缓解，促使水分反流回血管，是治疗黄斑水肿的传统疗法。Lardenoye等[40]利用改良格栅样激光光凝治疗炎症静息期RUME，患者黄斑区渗漏减少，视力显著提高。然而，该方法存在视野缩小、旁中心暗点、色觉减退等不良反应，目前在治疗RUME方面应用较少。
葡萄膜炎继发黄斑水肿（UME）是导致葡萄膜炎患者视力减退的重要原因，部分UME患者经糖皮质激素和（或）免疫抑制剂治疗数月后水肿反复发作，形成难治性UME（RUME）。RUME治疗棘手，易反复发作，造成不可逆视力损害。长期口服糖皮质激素和（或）免疫抑制剂是目前治疗RUME的主要手段。糖皮质激素可阻断导致血管通透性增高的炎性细胞因子分泌；免疫抑制剂可以抑制免疫细胞活性，减少糖皮质激素用量。尽管两者联合应用可取得一定疗效，但也可引起较多严重并发症。因此，探寻更为高效、安全的方法治疗RUME有着重要的临床意义。现就近年来RUME的治疗进展综述如下，以期为临床探索RUME更为优化的治疗方案提供理论依据。
1 RUME特征及形成机制
UME是葡萄膜炎最严重的并发症之一，主要由多种炎症因子损伤血视网膜内外屏障引起[1,2]。当内外屏障遭到不同程度破坏时，蛋白质等大分子物质渗出增加，超过视网膜色素上皮（RPE）的重吸收能力，液体积聚在神经上皮外丛状层的细胞间隙，引起视网膜水肿[3]。白细胞介素（IL）-6、IL-17、干扰素（IF）-γ、肿瘤坏死因子（TNF）-α和血管内皮生长因子（VEGF）等炎症介质是血视网膜屏障破坏的主要原因[4-7]。其中，VEGF能增加血管通透性、促进新生血管形成；IL-6可以诱导急性炎症反应，增加血管通透性[6,8]。此外，高龄、高微量白蛋白尿均会增加UME的患病风险[9]。糖皮质激素可抑制中性粒细胞迁移和炎症因子产生，稳定内皮细胞间紧密连接，是治疗非感染性UME的首选方案；而部分UME患者经初始治疗数月后，黄斑反复水肿，视力改善不佳，即形成RUME[10,11]。
2 RUME药物治疗
2.1 糖皮质激素
糖皮质激素可抑制炎症介质生成，减少血视网膜屏障破坏。当全身用药无效时，采用局部给药既可快速提高玻璃体腔内药物浓度，又能避免全身用药毒副作用。给药方式主要包括球周注射曲安奈德（POTA）、玻璃体腔注射曲安奈德（IVTA）、玻璃体腔缓释剂植入物。
POTA使药物更快地在脉络膜、视网膜、玻璃体附近聚集，消除水肿，包括后Tenon囊下注射、Tenon囊下套管注射和球后注射。Leder等[12]应用20 mg或40 mg的剂量POTA治疗包括78只RUME在内的126只UME患眼，单次注射 3 个月后57%的患眼水肿消退，平均20.2周后53%的患眼复发。该治疗方法有效期短，易复发，多次注射增加高眼压、白内障发病风险[13]。
IVTA可使药物在视网膜、玻璃体附近迅速聚集[14]。Maca等[15]应用IVTA 0.1 ml治疗炎症静息期的RUME，发现29.2%的患眼水肿完全消退，37.5%的患眼近视力及54.6%的患眼远视力提高 2 行及以上，68.4%的患眼需重复治疗。IVTA的主要副作用为高眼压和白内障。多数患眼高眼压可药物控制，重复注射 5 次后所有患眼均并发白内障[16,17] 。
玻璃体腔植入缓释剂能缓慢释放有效浓度的糖皮质激素，抑制炎症介质释放，减轻RUME，包括氟西奈德（FA）玻璃体腔缓释剂植入物和地塞米松（DEX）生物可降解植入物。（1）FA玻璃体腔缓释剂植入物：含FA 0.59 mg，有效期 3 年，再次植入需手术取出原植入物。有研究比较了FA植入物和口服免疫抑制剂治疗UME的效果，发现FA植入物能更大幅度缓解黄斑水肿，减少黄斑区渗漏[18]。目前尚缺少关于治疗RUME的相关报道。（2）DEX生物可降解植入物：含DEX 0.7 mg，有效期 6 个月，可降解。Khurana和Porco[19]用DEX植入物治疗18只RUME患眼，植入 3 个月后72%的患眼黄斑水肿消退，平均视力提高2.1行；植入 6 个月后65%的患眼黄斑水肿复发，需再次植入。白内障形成和眼压升高也是缓释剂植入后常见并发症，而FA植入物较DEX植入物更易引发白内障、青光眼[20,21]。玻璃体腔缓释剂植入物能缓慢释放糖皮质激素，有效期较IVTA长。
2.2 免疫抑制剂
免疫抑制剂可通过各种途径抑制免疫细胞活性，缓解RUME。给药方式主要有玻璃体腔注射，可避免全身副作用。Taylor等[22]采用玻璃体腔注射甲氨蝶呤（MTX，400 μg/0.1 ml）治疗单眼UME，其中RUME占46.7%，6 个月后视力平均提高4.5行，黄斑水肿复发的中位时间为 4 个月，需重复注射，少数患眼并发高眼压。相关研究多为回顾性研究且样本量小，其疗效有待大样本随机研究加以验证。
2.3 非甾体类抗炎药
非甾体抗炎药可抑制花生四烯酸代谢途径中的环氧化酶，抑制前列腺素的生成，减轻炎症反应。给药方式包括局部点眼和玻璃体腔注射。Allegri等[23]发现0.5%吲哚美辛滴眼液可缓解UME，提高视力，但对于RUME效果欠佳。Soheilian等[11]比较玻璃体腔注射双氯芬酸钠（500 mg/0.1 ml）和IVTA（2 mg/0.05 ml）治疗RUME的效果，虽然在缓解黄斑水肿、提高视力方面曲安奈德优于双氯芬酸钠，但两者之间的疗效差异并无统计学意义；且两组患眼均未出现高眼压等并发症。此种治疗方式的确切疗效亦需大样本随机研究验证。
2.4 碳酸酐酶抑制剂
碳酸酐酶抑制剂可促进液体经由RPE细胞重吸收进入脉络膜，减轻黄斑水肿，代表药物为乙酰唑胺，用药方式为全身用药。Schilling等[24]研究发现，当葡萄膜炎处于静息期时，长时间（平均3.1年）服用小剂量（125、250 mg/d）乙酰唑胺能有效治疗RUME，常见不良反应有四肢感觉异常、疲乏。极少数患者还可能并发急性肾衰竭和急性再生障碍性贫血等罕见不良反应，停药后反弹或黄斑水肿复发是限制其使用的主要原因。
2.5 新型生物制剂
抗VEGF药物可以稳定血管内皮，抑制新生血管形成，代表药物包括贝伐单抗和雷珠单抗，给药方式为玻璃体腔注射。（1）贝伐单抗：研究证实贝伐单抗（1.25 mg）可有效治疗RUME，副作用小[25]；Soheilian等[26]发现，贝伐单抗和曲安奈德提高视力的效果相似，但注射贝伐单抗患眼较少并发白内障。（2）雷珠单抗：Acharya等[10]连续 3 个月每月玻璃体腔注射雷珠单抗0.5 mg，随后按需注射治疗RUME，发现雷珠单抗可提高视力，缓解RUME。尽管如此，针对RUME的个体化治疗方案仍不成熟。抗VEGF药物有效期短，需多次注射且价格昂贵，不易为大多数患者所接受；同时注射本身还会导致视网膜脱离、玻璃体积血等严重并发症。
IF可通过稳定血视网膜屏障而缓解RUME，给药方式为皮下注射[27]。Deuter等[28]首次发现皮下注射IF-α-2a能缓解RUME。Mackensen等[29]比较皮下注射IF-β（44 μg）和MTX（20 mg）治疗RUME的效果，发现IF比MTX更能抑制炎症反应、消除黄斑水肿、提高视力，主要副作用有流感样症状、疲乏、脱发等。
抗TNF-α可以抑制炎症反应，稳定内皮细胞间紧密连接，主要包括英夫利昔和阿达木单抗，对炎症活动期RUME效果明显[30]。英夫利昔给药方式包括玻璃体腔注射和静脉注射，阿达木单抗给药方式为皮下注射。（1）英夫利昔：小样本研究结果表明，玻璃体腔注射英夫利昔 （1.5 mg/0.15 ml）和静脉注射（5 mg/kg）均可有效治疗RUME[31.32]。两种给药方式的疗效差异如何并不明确。（2）阿达木单抗：Díaz-Llopis等[33]的多中心临床试验研究发现，皮下注射40 mg阿达木单抗（每 2 周1次，持续 6 个月）治疗包括40只RUME患眼在内的131例难治性葡萄膜炎患者，6 个月后28只RUME患眼平均黄斑厚度改善，最佳矫正视力显著提高，但部分患者出现皮疹及皮下出血等不良反应。
IL-6-受体拮抗剂可以抑制 T 细胞活化及抗体分泌，稳定血管内皮，主要药物是塔西单抗，给药方式为静脉注射。Mesquida等[34]应用静脉注射塔西单抗（8 mg/kg，1 次/月）治疗RUME。随访12个月后，所有患眼炎症消退，RUME缓解，81.8%的患眼视力提高。停药 3 个月后，部分患眼黄斑水肿复发，需要反复注射，主要副作用为疲乏。
目前，新型生物制剂治疗RUME尚属超适应证用药，相关研究样本量少，随访时间短且缺少对照，难以提供高质量临床证据，大样本随机对照试验有待开展。
3 RUME玻璃体切割手术治疗
玻璃体切割手术可解除玻璃体牵引，清除玻璃体腔内炎症因子，主要适用于药物无法控制的黄斑水肿及伴有玻璃体或视网膜前膜牵拉者[35]。Tranos等[36]比较玻璃体切割手术和糖皮质激素或免疫抑制剂治疗RUME的效果，发现玻璃体切割手术更能提高视力、减少渗漏，同时还能减少全身用药量。内界膜剥除不仅可以解除其屏障作用，促进液体由视网膜向玻璃体腔转移，还可以清除附着其上的巨噬细胞，减少炎症因子的释放，缓解RUME[37,38]。Radetzky等[38]采用玻璃体切割联合内界膜剥除手术治疗RUME，患眼视力有效提高。而Gutfleisch等[39]认为，剥除内界膜会破坏视网膜神经上皮细胞，若没有出现玻璃体-黄斑牵引，则无需剥除内界膜。玻璃体切割手术治疗RUME是否需要联合内界膜剥除尚存在争议。
4 RUME激光光凝治疗
激光光凝时RPE吸收光能，破坏邻近光感受器细胞，减少外层视网膜耗氧，视网膜小动脉自主调节性收缩，小静脉扩张缓解，促使水分反流回血管，是治疗黄斑水肿的传统疗法。Lardenoye等[40]利用改良格栅样激光光凝治疗炎症静息期RUME，患者黄斑区渗漏减少，视力显著提高。然而，该方法存在视野缩小、旁中心暗点、色觉减退等不良反应，目前在治疗RUME方面应用较少。