糖尿病视网膜病变（DR）神经损伤的病理改变主要包括神经细胞损伤和胶质细胞增生，均出现在DR早期，可由高血糖刺激直接引起；两者相互促进，导致DR进一步加重。DR神经细胞损伤的分子机制研究主要集中于炎症、氧化应激、内质网应激、晚期糖基化终末产物的形成增加等细胞外环境的改变及相关的信号通路，其主要结局为凋亡和自噬。神经胶质细胞在神经细胞损伤后反应性激活，表现为细胞形态、数量及胞内蛋白表达水平的改变。在非增生型DR中，神经细胞损伤较轻，胶质细胞轻度活化增生；而在增生型DR中，胶质细胞明显活化增生，释放大量炎症因子及血管活性物质，导致视神经损伤的进一步加重。细胞外信号调节激酶1/2、c-Fos、p38丝裂原活化蛋白激酶等多条信号通路均与之相关。对这些分子机制及信号通路的研究将有望在细胞水平上调控DR神经损伤的病理改变。
引用本文： 李疏凤, 胡健艳, 李婷婷, 吴强. 糖尿病视网膜病变神经损伤的病理改变及其相关分子机制的研究现状与进展. 中华眼底病杂志, 2017, 33(3): 312-315. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2017.03.025 复制
糖尿病视网膜病变（DR）是神经血管性疾病，其血管病变与神经病变均发生于DR早期。链脲佐菌素造模1周后的糖尿病大鼠即可出现视网膜水平细胞突触变性，第4周起视网膜神经节细胞（RGC）、感光细胞及无长突细胞均出现凋亡[1]。Xu等[2]通过伊凡斯蓝渗漏实验发现，造模后1周的糖尿病大鼠，较正常对照组大鼠伊凡斯蓝渗漏量增加1.7倍。提示视网膜神经细胞的损伤与血视网膜屏障（BRB）破坏时间一致；受损的神经细胞可诱导炎症因子及血管活性因子的释放，进一步加速BRB的破坏。因此，保护神经细胞对延缓DR进展有重要意义。DR神经损伤的病理改变主要表现为凋亡、自噬[3,4]。受损的神经细胞及高糖环境可直接刺激胶质细胞的活化增生，产生炎症因子及促凋亡因子，导致神经细胞损伤的进一步加重[5]。引起DR神经损伤的眼部及全身性因素错综复杂，主要包括炎症、氧化应激、内质网应激（ERS）、晚期糖基化终末产物（AGEs）的累积等，目前尚不能完整阐释。现就近年DR神经损伤的病理改变及其相关分子机制综述如下。
1 视网膜神经细胞损伤
凋亡与自噬共同决定了DR神经损伤的主要结局，其中凋亡的研究较自噬更为广泛；但近年自噬在DR神经损伤中的研究也越来越多。两者同为程序性死亡，在激活机制、调控通路等方面紧密相关[6]。坏死作为细胞损伤的另一种结局，主要由缺血及创伤引起，也可出现于某些类型的神经退行性病变[7]，但在DR病变研究中涉及很少。
1.1 凋亡
持续高血糖会导致慢性炎症反应的发生、多元醇和己糖胺的合成增多、AGEs的形成增加、谷氨酸兴奋性毒性、氧化应激和ERS等，这些变化都会导致神经细胞周围环境的改变及细胞内稳态的破坏，引起神经细胞的损伤及凋亡[8]。
炎症反应。DR患者视网膜内炎症因子的表达水平升高，主要来源于受损的血管内皮细胞及活化的小胶质细胞[9]。Tang和Kern[10]研究发现，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1β及细胞间黏附分子-1等在DR患者视网膜内表达水平均升高，使用非特异性抗炎药物如水杨酸类及抗氧化剂在减少炎症因子的同时，也能够抑制核因子（NF）-κB信号通路，提示NF-κB信号通路参与炎症因子介导的视网膜炎症反应。此外，Costa等[11]研究发现，TNF-α通过结合TNF受体1和2激活NF-κB信号通路，介导炎症因子的表达，扩大炎症反应，导致视网膜细胞凋亡。这些研究提示，多种炎症介质、趋化因子及黏附分子通过NF-κB信号通路参与DR炎症反应性细胞凋亡。
多元醇、己糖胺代谢通路的激活。Nakamura等[12]发现胰岛素可以通过磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/丝氨酸-苏氨酸激酶（AKT）通路发挥神经保护作用，减少有害刺激下神经细胞的凋亡；过量葡萄糖通过己糖胺通路代谢能够抑制PI3K/AKT通路，干扰胰岛素的神经保护作用，增加视网膜神经细胞的凋亡。醛糖还原酶（AR）是多元醇通路的关键酶及限速酶，DR患者RGC及Müller细胞中AR表达明显增加[13]。升高的多元醇引起细胞渗透压增高，同时消耗还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸减少谷胱甘肽，增加氧化应激反应，最终诱导视网膜神经细胞凋亡。因此，通过AR抑制剂降低多元醇的水平或激活PI3K/AKT信号通路均能减轻多元醇、己糖胺通路激活造成的神经损伤。
氧化应激与ERS。高糖诱导活性氧（ROS）产生增加，当超过体内清除能力时启动氧化应激反应，通过活化细胞内NF-κB通路增加B细胞淋巴瘤因子相关x蛋白及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶表达，导致细胞凋亡[14]。Sasaki等[15]为糖尿病小鼠补充叶黄素，在不影响其代谢的同时有效减少ROS的产生，减少内核层及RGC层细胞凋亡；Cao等[16]采用左旋肉碱处理高糖诱导的RGC，与对照组相比，ROS产生明显减少，细胞内凋亡蛋白表达下调。提示DR过程中升高的ROS能够引起视网膜神经细胞的凋亡增加。氧化应激能够导致ERS的发生[17]。ERS通路包括蛋白激酶样内质网激酶（PERK）、肌醇依赖酶1（IRE1）及活性转录因子6（ATF6）三条通路，通过激活及NF-κB及X结合蛋白（XBP）-1/凋亡信号激酶通路，介导细胞凋亡[18]。
其他相关机制。AGEs的累积及肾素血管紧张素系统（RAS）的过表达与DR病变的严重程度密切相关[13,19]。两者均可激活酪氨酸激酶（JAK）/信号转导与转录激活因子（STAT）及NF-κB信号通路，介导氧化应激反应并促进炎症因子的释放，诱导视网膜神经细胞凋亡[10,20]。因此，减少AGEs的生成，调控NF-κB或JAK/STAT信号通路能够减轻AGEs生成增多及RAS过表达所造成的病理损伤。此外，DR患者视网膜内谷氨酸水平增加，产生兴奋性毒性，导致神经细胞凋亡[21]。谷氨酸兴奋性毒性主要通过N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体（NMDAR）介导，NMDAR在糖尿病大鼠视网膜的多种神经细胞中表达均有上调。NMDAR抑制剂MK-801或美金刚在视网膜疾病模型中能够对视神经起到实质性的保护作用。Asomugha等[22]研究发现，谷氨酸浓度升高能够使p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的磷酸化水平增加，减少其下游B细胞淋巴瘤/白血病-2（Bcl-2）的表达，从而促进RGC的凋亡。因此，控制谷氨酸水平，抑制p38 MAPK信号通路能够抑制谷氨酸兴奋性毒性介导的神经细胞凋亡。
1.2 自噬
近年来，自噬在DR神经退化中的作用引起广泛关注。不同情况下，自噬发挥着不同的作用。生理条件下，通过清除结构或数量异常的蛋白成分及受损细胞器，发挥质量监控作用；在饥饿、缺氧及感染等刺激下，维持细胞正常代谢，条件性敲除成年小鼠的自噬基因（ATG）7后，其血糖稳态可发生严重改变[23]；当有害刺激持续存在，异常蛋白及受损细胞器超过自噬的清除能力时，将激活细胞的程序性死亡通路，发生自噬性程序性细胞死亡[24]。多种通路如经典Ⅰ型PI3K信号通路、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）及Bcl-2通路等均可参与自噬的调节过程[25]。
氧化应激与ERS。氧化应激及ERS除引起凋亡外，也是自噬发生的主要原因。Lin和Kuang[26]研究发现，RGC在多种有害刺激下发生氧化应激反应引起自噬，其主要通过诱导ATG4失活，增加自噬体形成来提高自噬水平，通过减少受损线粒体的数量以减少ROS的形成和累积。同时研究还发现，氧化应激能够破坏线粒体的结构，导致能量供需失平衡，激活能量感受器AMPK，AMPK-结节性硬化复合物（TSC）1-TSC2-Ras蛋白脑组织同源类似物信号通路激活的同时，mTOR通路被抑制，共同促进自噬反应的发生[27-29]。氧化应激、慢性炎症等均能降低内质网蛋白质的折叠功能，导致ERS的发生[30]。未折叠蛋白反应相关蛋白PERK、IRE1、ATF6是ERS三条信号通路的重要分子，这些分子的激活均能够诱导自噬反应的发生，但IRE1对自噬产生是通过负性调控实现，可能原因为IRE1/XBP1信号通路仅对PERK及ATF6过度激活部分的自噬反应起抑制作用[31-34]。因此，通过调控PI3K、AMPK信号通路有望控制氧化应激诱导的自噬水平，延缓DR的神经损伤改变。
缺氧。缺氧可激活自噬反应，保护应激状态下的细胞。DR早期，视网膜发生缺血性缺氧同时伴有低氧诱导因子-1（HIF-1）表达量增加[35]。有研究表明HIF-1可介导RGC胞体及轴突上的转移酶（NMNAT）转录，其过表达对缺氧状态下RGC的轴突具有明显的保护作用，而这种作用能够被自噬抑制剂甲基腺嘌呤所抑制，表明HIF-1诱导的NMNAT表达量增加能够在低氧状态下诱导自噬反应的发生，并保护低氧状态下的RGC[36]。
2 视网膜胶质细胞活化增生
视网膜神经胶质细胞分为大胶质细胞和小胶质细胞，其中大胶质细胞包括Müller细胞和星形胶质细胞。Müller细胞是胶质细胞增生中最主要的反应细胞，其增生反应可分为特异性及非特异性反应。非特异性反应包括细胞肥大、增生及胞内蛋白表达水平的改变；特异性胶质反应随着病理刺激的不同而不同，如当释放谷氨酸盐的神经细胞大量凋亡后，Müller细胞内谷氨酰胺合成酶表达升高，参与神经递质的回收及氨解毒作用[37]。胶质细胞活化增生的始动因素为氧化应激及多元醇通路的激活，采用药物抑制这两条通路能够抑制胶质细胞的活化增生[38,39]。
DR时视网膜长期处于炎症状态，激活的胶质细胞通过释放抗氧化物质及神经营养因子发挥对视网膜的保护功能。Nakazawa等[40]对细胞外信号调节激酶（ERK）1基因敲除的小鼠及对照组小鼠玻璃体注射NMDA，注射1 h后基因敲除组小鼠Müller细胞激活量较对照组减少，细胞内ERK1及c-fos的磷酸化水平较对照组亦明显减少，24 h原位末端标记法染色阳性率较对照组高。由此可见ERK1通路的激活能够保护视网膜细胞。然而，这种防御性的激活反应也能够导致神经细胞凋亡、抑制神经纤维的再生[37,41]。高血糖诱导星形胶质细胞表达和释放炎症因子，刺激TNF-α的分泌并激活NF-κB信号通路，加重视网膜内氧化应激反应[42]。DR过程中，细胞因子、AGEs及ROS类物质的生成增加共同激活小胶质细胞，活化的小胶质细胞分泌谷氨酸、金属蛋白酶等毒性产物，加重视网膜细胞的损伤甚至死亡。这些受损的细胞使得视网膜炎性反应持续发生，DR病变进一步发展[42]。此外，DR早期，活化的小胶质细胞也能够分泌TNF-α并激活NF-κB信号通路[43]。由此可见，活化的胶质细胞能够激活ERK1/2信号通路保护病理刺激下的视网膜细胞，而过度激活时会导致神经细胞的进一步损伤。
3 展望
DR神经损伤的病理改变及相关分子机制一直都是研究的热点，针对神经损伤相关的分子机制进行研究能够为DR的防治提供新的思路。视网膜神经细胞为不可再生细胞，保护其功能并抑制其死亡是改善DR患者生存质量的一项重要的治疗原则。神经损伤发生在DR的早期，炎症反应、AGEs的累积、氧化应激及ERS等均能导致神经细胞死亡，在DR早期保护神经细胞，对维持DR患者的视功能有着重要意义。胶质细胞活化增生在DR早期可释放抗氧化物质及神经营养物质保护视神经，但当刺激持续存在，胶质细胞过度活化增生，可加重神经细胞损伤。针对神经损伤病理改变相关的分子机制进行适当干预，有助于延缓视神经损伤及反应性的胶质细胞活化和增生，对寻找新的DR预防和治疗方案有着重要的指导意义。
糖尿病视网膜病变（DR）是神经血管性疾病，其血管病变与神经病变均发生于DR早期。链脲佐菌素造模1周后的糖尿病大鼠即可出现视网膜水平细胞突触变性，第4周起视网膜神经节细胞（RGC）、感光细胞及无长突细胞均出现凋亡[1]。Xu等[2]通过伊凡斯蓝渗漏实验发现，造模后1周的糖尿病大鼠，较正常对照组大鼠伊凡斯蓝渗漏量增加1.7倍。提示视网膜神经细胞的损伤与血视网膜屏障（BRB）破坏时间一致；受损的神经细胞可诱导炎症因子及血管活性因子的释放，进一步加速BRB的破坏。因此，保护神经细胞对延缓DR进展有重要意义。DR神经损伤的病理改变主要表现为凋亡、自噬[3,4]。受损的神经细胞及高糖环境可直接刺激胶质细胞的活化增生，产生炎症因子及促凋亡因子，导致神经细胞损伤的进一步加重[5]。引起DR神经损伤的眼部及全身性因素错综复杂，主要包括炎症、氧化应激、内质网应激（ERS）、晚期糖基化终末产物（AGEs）的累积等，目前尚不能完整阐释。现就近年DR神经损伤的病理改变及其相关分子机制综述如下。
1 视网膜神经细胞损伤
凋亡与自噬共同决定了DR神经损伤的主要结局，其中凋亡的研究较自噬更为广泛；但近年自噬在DR神经损伤中的研究也越来越多。两者同为程序性死亡，在激活机制、调控通路等方面紧密相关[6]。坏死作为细胞损伤的另一种结局，主要由缺血及创伤引起，也可出现于某些类型的神经退行性病变[7]，但在DR病变研究中涉及很少。
1.1 凋亡
持续高血糖会导致慢性炎症反应的发生、多元醇和己糖胺的合成增多、AGEs的形成增加、谷氨酸兴奋性毒性、氧化应激和ERS等，这些变化都会导致神经细胞周围环境的改变及细胞内稳态的破坏，引起神经细胞的损伤及凋亡[8]。
炎症反应。DR患者视网膜内炎症因子的表达水平升高，主要来源于受损的血管内皮细胞及活化的小胶质细胞[9]。Tang和Kern[10]研究发现，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1β及细胞间黏附分子-1等在DR患者视网膜内表达水平均升高，使用非特异性抗炎药物如水杨酸类及抗氧化剂在减少炎症因子的同时，也能够抑制核因子（NF）-κB信号通路，提示NF-κB信号通路参与炎症因子介导的视网膜炎症反应。此外，Costa等[11]研究发现，TNF-α通过结合TNF受体1和2激活NF-κB信号通路，介导炎症因子的表达，扩大炎症反应，导致视网膜细胞凋亡。这些研究提示，多种炎症介质、趋化因子及黏附分子通过NF-κB信号通路参与DR炎症反应性细胞凋亡。
多元醇、己糖胺代谢通路的激活。Nakamura等[12]发现胰岛素可以通过磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/丝氨酸-苏氨酸激酶（AKT）通路发挥神经保护作用，减少有害刺激下神经细胞的凋亡；过量葡萄糖通过己糖胺通路代谢能够抑制PI3K/AKT通路，干扰胰岛素的神经保护作用，增加视网膜神经细胞的凋亡。醛糖还原酶（AR）是多元醇通路的关键酶及限速酶，DR患者RGC及Müller细胞中AR表达明显增加[13]。升高的多元醇引起细胞渗透压增高，同时消耗还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸减少谷胱甘肽，增加氧化应激反应，最终诱导视网膜神经细胞凋亡。因此，通过AR抑制剂降低多元醇的水平或激活PI3K/AKT信号通路均能减轻多元醇、己糖胺通路激活造成的神经损伤。
氧化应激与ERS。高糖诱导活性氧（ROS）产生增加，当超过体内清除能力时启动氧化应激反应，通过活化细胞内NF-κB通路增加B细胞淋巴瘤因子相关x蛋白及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶表达，导致细胞凋亡[14]。Sasaki等[15]为糖尿病小鼠补充叶黄素，在不影响其代谢的同时有效减少ROS的产生，减少内核层及RGC层细胞凋亡；Cao等[16]采用左旋肉碱处理高糖诱导的RGC，与对照组相比，ROS产生明显减少，细胞内凋亡蛋白表达下调。提示DR过程中升高的ROS能够引起视网膜神经细胞的凋亡增加。氧化应激能够导致ERS的发生[17]。ERS通路包括蛋白激酶样内质网激酶（PERK）、肌醇依赖酶1（IRE1）及活性转录因子6（ATF6）三条通路，通过激活及NF-κB及X结合蛋白（XBP）-1/凋亡信号激酶通路，介导细胞凋亡[18]。
其他相关机制。AGEs的累积及肾素血管紧张素系统（RAS）的过表达与DR病变的严重程度密切相关[13,19]。两者均可激活酪氨酸激酶（JAK）/信号转导与转录激活因子（STAT）及NF-κB信号通路，介导氧化应激反应并促进炎症因子的释放，诱导视网膜神经细胞凋亡[10,20]。因此，减少AGEs的生成，调控NF-κB或JAK/STAT信号通路能够减轻AGEs生成增多及RAS过表达所造成的病理损伤。此外，DR患者视网膜内谷氨酸水平增加，产生兴奋性毒性，导致神经细胞凋亡[21]。谷氨酸兴奋性毒性主要通过N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体（NMDAR）介导，NMDAR在糖尿病大鼠视网膜的多种神经细胞中表达均有上调。NMDAR抑制剂MK-801或美金刚在视网膜疾病模型中能够对视神经起到实质性的保护作用。Asomugha等[22]研究发现，谷氨酸浓度升高能够使p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的磷酸化水平增加，减少其下游B细胞淋巴瘤/白血病-2（Bcl-2）的表达，从而促进RGC的凋亡。因此，控制谷氨酸水平，抑制p38 MAPK信号通路能够抑制谷氨酸兴奋性毒性介导的神经细胞凋亡。
1.2 自噬
近年来，自噬在DR神经退化中的作用引起广泛关注。不同情况下，自噬发挥着不同的作用。生理条件下，通过清除结构或数量异常的蛋白成分及受损细胞器，发挥质量监控作用；在饥饿、缺氧及感染等刺激下，维持细胞正常代谢，条件性敲除成年小鼠的自噬基因（ATG）7后，其血糖稳态可发生严重改变[23]；当有害刺激持续存在，异常蛋白及受损细胞器超过自噬的清除能力时，将激活细胞的程序性死亡通路，发生自噬性程序性细胞死亡[24]。多种通路如经典Ⅰ型PI3K信号通路、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）及Bcl-2通路等均可参与自噬的调节过程[25]。
氧化应激与ERS。氧化应激及ERS除引起凋亡外，也是自噬发生的主要原因。Lin和Kuang[26]研究发现，RGC在多种有害刺激下发生氧化应激反应引起自噬，其主要通过诱导ATG4失活，增加自噬体形成来提高自噬水平，通过减少受损线粒体的数量以减少ROS的形成和累积。同时研究还发现，氧化应激能够破坏线粒体的结构，导致能量供需失平衡，激活能量感受器AMPK，AMPK-结节性硬化复合物（TSC）1-TSC2-Ras蛋白脑组织同源类似物信号通路激活的同时，mTOR通路被抑制，共同促进自噬反应的发生[27-29]。氧化应激、慢性炎症等均能降低内质网蛋白质的折叠功能，导致ERS的发生[30]。未折叠蛋白反应相关蛋白PERK、IRE1、ATF6是ERS三条信号通路的重要分子，这些分子的激活均能够诱导自噬反应的发生，但IRE1对自噬产生是通过负性调控实现，可能原因为IRE1/XBP1信号通路仅对PERK及ATF6过度激活部分的自噬反应起抑制作用[31-34]。因此，通过调控PI3K、AMPK信号通路有望控制氧化应激诱导的自噬水平，延缓DR的神经损伤改变。
缺氧。缺氧可激活自噬反应，保护应激状态下的细胞。DR早期，视网膜发生缺血性缺氧同时伴有低氧诱导因子-1（HIF-1）表达量增加[35]。有研究表明HIF-1可介导RGC胞体及轴突上的转移酶（NMNAT）转录，其过表达对缺氧状态下RGC的轴突具有明显的保护作用，而这种作用能够被自噬抑制剂甲基腺嘌呤所抑制，表明HIF-1诱导的NMNAT表达量增加能够在低氧状态下诱导自噬反应的发生，并保护低氧状态下的RGC[36]。
2 视网膜胶质细胞活化增生
视网膜神经胶质细胞分为大胶质细胞和小胶质细胞，其中大胶质细胞包括Müller细胞和星形胶质细胞。Müller细胞是胶质细胞增生中最主要的反应细胞，其增生反应可分为特异性及非特异性反应。非特异性反应包括细胞肥大、增生及胞内蛋白表达水平的改变；特异性胶质反应随着病理刺激的不同而不同，如当释放谷氨酸盐的神经细胞大量凋亡后，Müller细胞内谷氨酰胺合成酶表达升高，参与神经递质的回收及氨解毒作用[37]。胶质细胞活化增生的始动因素为氧化应激及多元醇通路的激活，采用药物抑制这两条通路能够抑制胶质细胞的活化增生[38,39]。
DR时视网膜长期处于炎症状态，激活的胶质细胞通过释放抗氧化物质及神经营养因子发挥对视网膜的保护功能。Nakazawa等[40]对细胞外信号调节激酶（ERK）1基因敲除的小鼠及对照组小鼠玻璃体注射NMDA，注射1 h后基因敲除组小鼠Müller细胞激活量较对照组减少，细胞内ERK1及c-fos的磷酸化水平较对照组亦明显减少，24 h原位末端标记法染色阳性率较对照组高。由此可见ERK1通路的激活能够保护视网膜细胞。然而，这种防御性的激活反应也能够导致神经细胞凋亡、抑制神经纤维的再生[37,41]。高血糖诱导星形胶质细胞表达和释放炎症因子，刺激TNF-α的分泌并激活NF-κB信号通路，加重视网膜内氧化应激反应[42]。DR过程中，细胞因子、AGEs及ROS类物质的生成增加共同激活小胶质细胞，活化的小胶质细胞分泌谷氨酸、金属蛋白酶等毒性产物，加重视网膜细胞的损伤甚至死亡。这些受损的细胞使得视网膜炎性反应持续发生，DR病变进一步发展[42]。此外，DR早期，活化的小胶质细胞也能够分泌TNF-α并激活NF-κB信号通路[43]。由此可见，活化的胶质细胞能够激活ERK1/2信号通路保护病理刺激下的视网膜细胞，而过度激活时会导致神经细胞的进一步损伤。
3 展望
DR神经损伤的病理改变及相关分子机制一直都是研究的热点，针对神经损伤相关的分子机制进行研究能够为DR的防治提供新的思路。视网膜神经细胞为不可再生细胞，保护其功能并抑制其死亡是改善DR患者生存质量的一项重要的治疗原则。神经损伤发生在DR的早期，炎症反应、AGEs的累积、氧化应激及ERS等均能导致神经细胞死亡，在DR早期保护神经细胞，对维持DR患者的视功能有着重要意义。胶质细胞活化增生在DR早期可释放抗氧化物质及神经营养物质保护视神经，但当刺激持续存在，胶质细胞过度活化增生，可加重神经细胞损伤。针对神经损伤病理改变相关的分子机制进行适当干预，有助于延缓视神经损伤及反应性的胶质细胞活化和增生，对寻找新的DR预防和治疗方案有着重要的指导意义。