巨噬细胞和（或）小胶质细胞参与了炎症反应、病理性血管生成及损伤组织的修复过程，其活化状态和不同的功能表型影响着缺血性视网膜疾病以及免疫性、肿瘤性眼部疾病的转归及预后。在疾病进展的过程中加以合理干预，扭转其极性分化（极化）失衡状态，将有可能为缺血性视网膜疾病和眼部免疫性疾病提供新的治疗策略。而巨噬细胞和（或）小胶质细胞在缺血性视网膜疾病炎症反应及病理性血管生成中极化方向的双重性仍存在争议，其功能的可塑性及多样性有待进一步研究和探讨。
引用本文： 李柯然, 李巧林, 蒋沁. 巨噬细胞和（或）小胶质细胞的极性分化与眼底疾病的相关性研究现状. 中华眼底病杂志, 2017, 33(4): 438-441. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2017.04.031 复制
巨噬细胞来源于骨髓前体细胞，在固有免疫和获得性免疫应答中发挥关键作用。小胶质细胞为中枢神经系统中特化的巨噬细胞。巨噬细胞和（或）小胶质细胞是一类可塑性大、异质、免疫功能多样且多变的细胞群体，其与炎症性及血管性眼底疾病的发生发展关系密切，通过调控炎症反应、病理性血管新生及损伤组织的修复过程影响疾病的预后及转归。深入了解巨噬细胞和（或）小胶质细胞极化与眼底疾病的相关性有助于为今后以巨噬细胞和（或）小胶质细胞作为靶点治疗眼底疾病提供理论依据。现就巨噬细胞和（或）小胶质细胞极化与常见眼底疾病的相关性研究现状综述如下。
1 巨噬细胞和（或）小胶质细胞的生物学特征
巨噬细胞广泛分布于全身所有表皮和黏膜下组织，在防御感染、自身稳定和免疫监视中发挥重要的作用。根据激活后巨噬细胞功能可分为经典活化型（M1型）和选择性活化型（M2型）[1, 2]。M1型巨噬细胞通过分泌白细胞介素（IL）-12、IL -23、肿瘤坏死因子（TNF）-α、IL-1、IL -6等大量促炎因子以及趋化因子配体（CXCL）-9、CXCL-10，高表达诱导型一氧化碳合酶（iNOS）及活性氧中间产物（ROI），参与急性促炎反应和炎症清除。M2型巨噬细胞则分为M2a、M2b和M2c三种亚型，其功能各异。主要由IL-4、IL-13、糖皮质激素等刺激产生，高表达CD206、Ⅰ型精氨酸酶，起到下调免疫应答、抑制炎症反应、促进组织修复及血管新生的作用[3, 4]。近年来有研究发现一种新亚型M2d型，也称为肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），可以表现出抑制免疫，促进肿瘤细胞增生的能力[5-7]。与M1型巨噬细胞相比，TAMs低表达IL-12、IL-1β、TNF-α、IL-6等促炎因子及ROI，高表达A类清道夫受体及甘露糖受体；同时，TAMs中多种巨噬细胞分化标志物较典型M2型巨噬细胞低[5-7]。因此有研究者认为TAMs属于非典型的M2型巨噬细胞[5-7]。M1、M2a、M2b、M2c型巨噬细胞表型和功能的差异使其在抗病原微生物、抗肿瘤、自身免疫调节、炎症反应、组织重塑和修复中发挥了重要的调控作用。
在视网膜组织中，巨噬细胞主要分为小胶质细胞和血循环中的巨噬细胞两类。小胶质细胞被认为是定居中枢神经系统中固有的巨噬细胞，参与内生及适应性免疫。在神经系统免疫稳态的维持及神经再生过程中发挥关键作用[8]。近年来随着对骨髓移植研究的深入及体外标记实验的开展，其来源于骨髓造血细胞的结论已得到众多学者的认同[9, 10]。在哺乳动物视网膜发育过程中，一部分小胶质细胞在视网膜血管发育之前通过睫状缘到达视网膜组织，形成分支状的实质小胶质细胞，而缺少巨噬细胞特有的表面标志；另一部分小胶质细胞则在视网膜血管发育完全后通过视盘进入视网膜血管周围，形成血管周小胶质细胞，表达巨噬细胞特有的表面标志，并且具有类似于巨噬细胞或单核吞噬细胞的特点及功能[9, 10]。研究表明，在人类发育的视网膜组织中，小胶质细胞主要分布在神经纤维层、神经节细胞层、内丛状层及外丛状层[11]。正常的视网膜组织发育成熟后，分布于视网膜组织的固有小胶质细胞处于静息状态，此类小胶质细胞具有类似抗原提呈细胞的特征和潜能，具有较低的吞噬活性，可以释放神经保护因子及抗炎成分。当受到炎症刺激、神经损伤、缺血缺氧刺激时，小胶质细胞迅速激活转变为巨噬细胞并行使其吞噬功能，发挥抵抗病原微生物入侵、免疫防御及修复损伤组织的作用外，血循环中的巨噬细胞会募集于损伤处释放相关炎症因子[12]。然而，小胶质细胞的持续激活会导致恶性循环，分泌并释放炎症因子募集于损伤组织处破坏内环境的稳态，因此其作用是双重的。
2 巨噬细胞和（或）小胶质细胞极化与老年性黄斑变性（AMD）
基因、环境因素、年龄、饮食代谢、炎症及氧化应激等与AMD发病密切相关，但其具体发病机制仍不明确。目前，越来越多的研究认为炎症及免疫反应在AMD的发生发展中发挥了关键作用[13-15]。早期动物实验及人类组织学标本检测表明，在AMD发病过程中巨噬细胞和（或）小胶质细胞作为重要的炎症细胞大量募集于脉络膜新生血管（CNV）膜，表达血管内皮生长因子（VFGF）及相关炎症因子，从而加速疾病进程；但区分这类炎症细胞是固有的小胶质细胞增生还是血循环募集的巨噬细胞是研究难点[16]。Liu等[17]通过动力学方法检测激光诱导的CNV动物模型巨噬细胞动态变化后发现，在损伤早期，大量血循环中的巨噬细胞迁移至视网膜及血管周边，在损伤处迅速激活，这一改变发生在VEGF高表达及CNV形成之前。Yang等[16]进一步证实了这一观点。既往研究结果显示，巨噬细胞缺失的小鼠CNV模型，其CNV形成明显受到了抑制[18]。然而近年来研究发现，巨噬细胞趋化因子（CCL）-2敲除的小鼠具有发生CNV的高倾向[19]。证明巨噬细胞可能对于抑制病理性新生血管的形成以及修复损伤组织同样具有不可替代的作用[20]。于是有研究者提出，巨噬细胞和（或）小胶质细胞亚群及表型的差异可能是使其发挥损伤或保护作用的直接原因。Cao等[21]选择CXCL11、CCL22分别代表M1、M2型巨噬细胞，通过尸检在19例AMD患者及9例非AMD患者CNV膜和正常视网膜组织上检测发现AMD患者M1型炎症因子水平明显高于非AMD患者，且M1型与M2型比值呈现同样趋势。同时，萎缩型AMD患者Bruch膜M1型炎症因子水平持续升高，但CNV患者则出现M2型高表达；年轻AMD患者CNV膜M1型巨噬细胞明显多于M2型，而老年患者则相反[21]。该研究认为老化、光感受器及视网膜色素上皮（RPE）细胞的慢性损伤是导致此变化的主要原因[21]。在AMD发病过程中，M1型巨噬细胞大量分泌IL-1、IL-6、TNF-α等促炎因子，而M2型巨噬细胞则在AMD的早期分泌相关抗炎因子，清除坏死组织并发挥抗炎作用。随着AMD的进展，M2型巨噬细胞大量分泌VEGF等促血管生成因子，加速新生血管即CNV的形成和纤维化改变，即在CNV的病理进程中，M2型巨噬细胞发挥了主导作用[22]。Kelly等[23]研究证实，老年鼠激光诱导CNV后，巨噬细胞募集丰富的区域IL-10表达上调，凋亡相关因子配体、IL-12、TNF-α及干扰素-γ等表达下调，表现出类似M2型巨噬细胞的功能。然而近年来有研究证实，老年鼠激光诱导CNV后，M1型巨噬细胞主要募集于激光损伤部位，而M2型巨噬细胞募集于整个视网膜组织；该研究认为在CNV进程发挥关键作用的可能是M1型巨噬细胞[24]。由此可见，M1、M2型巨噬细胞的表型转换贯穿于AMD的发生发展过程中，其在AMD进展中的作用并不是单一的，具有很强的可塑性。但是，He和Marneros[25]采用信号转导和转录激活因子6以及IL-10基因敲除小鼠建立CNV动物模型，发现病损处M2型巨噬细胞极化并没有受到影响。提示在CNV的微环境下，也可能存在调控巨噬细胞极化的其他机制。
3 巨噬细胞和（或）小胶质细胞极化与氧诱导视网膜病理性新生血管的形成
视网膜新生血管是缺血、缺氧性视网膜病变共有的病理改变。在缺氧导致的血管内皮细胞增生和迁移过程中，大量的基因表达产物参与并协同调节病理性新生血管形成。大量研究表明，巨噬细胞和（或）小胶质细胞可与iNOS、VEGF、基质金属蛋白酶等因子相互作用促进病理性新生血管形成[26-28]。最近研究发现，重度早产儿视网膜病变（ROP）患者视网膜下积液和纤维增生膜中存在M1、M2型巨噬细胞，其中M1型巨噬细胞与前期的炎症反应密切相关，但局部并无炎症因子水平的明显升高[29]。提示缺氧在一定程度上能限制促炎反应，防止炎症反应加重组织损伤，而病理性新生血管可能与M1型向M2型转变有关。若能减轻初期的炎症反应程度或缩短其进程，及早进行组织修复，则有助于减轻后期病理性新生血管的形成。因此，越来越多的研究开始关注骨髓造血干细胞移植或干细胞静脉注射在治疗病理性新生血管及视网膜神经退行性变等疾病方面的潜在价值。Marchetti等[30]对氧诱导视网膜病变小鼠眼内注射人骨髓源性CD141细胞后发现，CD141细胞极化成为M2型巨噬细胞，控制病理性新生血管的形成。小鼠视网膜血管闭塞面积及病理性新生血管面积分别减少63%、56%；CD141细胞发育为成熟的巨噬细胞后极化为M1、M2型巨噬细胞，其中M2型巨噬细胞可以调控核因子（NF）-κB及转化生长因子-β1等与氧化应激、凋亡、炎症有关的信号表达，从而控制细胞分化、增生、抑制炎症反应，修复损伤组织及抑制病理性新生血管的形成，也有稳定血管功能的作用[31]。Nakagawa等[32]研究发现，骨髓源前体细胞可以迁移至视网膜组织血管网，分化为小胶质细胞，促进视网膜血管的正常化，对于重建和稳定视网膜血管的功能发挥了重要作用。猜测这种保护作用可能与巨噬细胞和（或）小胶质细胞极化作用密切相关。Medina等[33]研究发现，骨髓源性前体细胞在体外以旁分泌的形式促进内皮细胞管状结构的形成，在体内可以修复氧诱导视网膜病变小鼠的异常新生血管，同时通过基因转录及扩增的方式证明促新生血管基因及M2型巨噬细胞标记表达明显升高，M1型巨噬细胞标记表达下降；并通过荧光活化分选系统发现骨髓前体细胞具有M2型巨噬细胞表型，发挥类似M2型巨噬细胞的作用和功能。提示调节巨噬细胞和（或）小胶质细胞的表型转换，或许可以成为ROP新的治疗和早期干预手段[34]。
4 巨噬细胞极化与眼部免疫性、肿瘤性疾病
交感性眼炎（SO）是发生于单侧眼球穿通性外伤或内眼手术后的双侧肉芽肿性葡萄膜炎，由于创伤后光感受器层、RPE层发生迟发性超敏反应导致，与炎症及免疫的关系密切[35]。肉芽肿主要由巨噬细胞构成。在疾病发展的最终阶段，非肉芽肿性组织可见B细胞的募集。Furusato等[36]采用定量聚合酶链反应对15例SO、Dalen-Fuchs结节、肉芽肿性及非肉芽肿性葡萄膜炎患者RNA样本进行检测，发现IL-12、IL-23、CCL19及CXCL11等M1型巨噬细胞标记表达明显升高。证实SO发生过程中，巨噬细胞的极化作用明显，M1型巨噬细胞是起主导作用的炎性细胞。
巨噬细胞不仅能刺激免疫应答的产生，而且在自身免疫性疾病及肿瘤的发生发展过程中发挥抑制免疫应答促进免疫耐受的作用。因此存在于肿瘤微环境中的这一类巨噬细胞被称为TAMs，且主要由M2型巨噬细胞构成[37, 38]。眼色素层黑色素瘤是一类与M2型TAMs关系密切且发生于成年人、预后极差的眼部肿瘤性疾病[39]。在其发生发展过程中，NF-κB、环氧化酶2、iNOS等炎症因子呈高表达，虽有类似M1型巨噬细胞表型的功能，但M2型巨噬细胞则发挥了促进病理性新生血管形成及肿瘤生长的作用，同时具有抑制抗黑色素瘤免疫反应的潜能[40, 41]。这一发现拓宽了人们对巨噬细胞功能多样性的理解，为寻求新的治疗策略和方法提供了依据。
5 展望
利用巨噬细胞和（或）小胶质细胞异质性和可塑性的特点，越来越多的学者试图通过调节其型别转化来调控炎症反应，抑制血管生成。如在抗肿瘤治疗研究中，应用将M2型巨噬细胞转化为M1型巨噬细胞的方法抑制新生血管生成；尝试用磷酸化酶等药物抑制M1型巨噬细胞向M2型巨噬细胞转变，增强M1型巨噬细胞促细胞免疫作用，减少肿瘤血管生成[42]。鉴于目前巨噬细胞和（或）小胶质细胞极化及表型转换在眼底疾病中的研究并不深入，因此进一步探讨其极化的内在机制，在疾病进展的过程中加以合理干预，扭转极化失衡状态，有望从源头控制促血管生成因子的生成及由此触发的病理性新生血管形成，对理解CNV及缺血性视网膜疾病等难治性眼病的发生发展以及治疗方面有重要价值。但调控巨噬细胞和（或）小胶质细胞极化的关键受体，信号通路及分子等尚不明确，有待进一步研究和探讨。
巨噬细胞来源于骨髓前体细胞，在固有免疫和获得性免疫应答中发挥关键作用。小胶质细胞为中枢神经系统中特化的巨噬细胞。巨噬细胞和（或）小胶质细胞是一类可塑性大、异质、免疫功能多样且多变的细胞群体，其与炎症性及血管性眼底疾病的发生发展关系密切，通过调控炎症反应、病理性血管新生及损伤组织的修复过程影响疾病的预后及转归。深入了解巨噬细胞和（或）小胶质细胞极化与眼底疾病的相关性有助于为今后以巨噬细胞和（或）小胶质细胞作为靶点治疗眼底疾病提供理论依据。现就巨噬细胞和（或）小胶质细胞极化与常见眼底疾病的相关性研究现状综述如下。
1 巨噬细胞和（或）小胶质细胞的生物学特征
巨噬细胞广泛分布于全身所有表皮和黏膜下组织，在防御感染、自身稳定和免疫监视中发挥重要的作用。根据激活后巨噬细胞功能可分为经典活化型（M1型）和选择性活化型（M2型）[1, 2]。M1型巨噬细胞通过分泌白细胞介素（IL）-12、IL -23、肿瘤坏死因子（TNF）-α、IL-1、IL -6等大量促炎因子以及趋化因子配体（CXCL）-9、CXCL-10，高表达诱导型一氧化碳合酶（iNOS）及活性氧中间产物（ROI），参与急性促炎反应和炎症清除。M2型巨噬细胞则分为M2a、M2b和M2c三种亚型，其功能各异。主要由IL-4、IL-13、糖皮质激素等刺激产生，高表达CD206、Ⅰ型精氨酸酶，起到下调免疫应答、抑制炎症反应、促进组织修复及血管新生的作用[3, 4]。近年来有研究发现一种新亚型M2d型，也称为肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），可以表现出抑制免疫，促进肿瘤细胞增生的能力[5-7]。与M1型巨噬细胞相比，TAMs低表达IL-12、IL-1β、TNF-α、IL-6等促炎因子及ROI，高表达A类清道夫受体及甘露糖受体；同时，TAMs中多种巨噬细胞分化标志物较典型M2型巨噬细胞低[5-7]。因此有研究者认为TAMs属于非典型的M2型巨噬细胞[5-7]。M1、M2a、M2b、M2c型巨噬细胞表型和功能的差异使其在抗病原微生物、抗肿瘤、自身免疫调节、炎症反应、组织重塑和修复中发挥了重要的调控作用。
在视网膜组织中，巨噬细胞主要分为小胶质细胞和血循环中的巨噬细胞两类。小胶质细胞被认为是定居中枢神经系统中固有的巨噬细胞，参与内生及适应性免疫。在神经系统免疫稳态的维持及神经再生过程中发挥关键作用[8]。近年来随着对骨髓移植研究的深入及体外标记实验的开展，其来源于骨髓造血细胞的结论已得到众多学者的认同[9, 10]。在哺乳动物视网膜发育过程中，一部分小胶质细胞在视网膜血管发育之前通过睫状缘到达视网膜组织，形成分支状的实质小胶质细胞，而缺少巨噬细胞特有的表面标志；另一部分小胶质细胞则在视网膜血管发育完全后通过视盘进入视网膜血管周围，形成血管周小胶质细胞，表达巨噬细胞特有的表面标志，并且具有类似于巨噬细胞或单核吞噬细胞的特点及功能[9, 10]。研究表明，在人类发育的视网膜组织中，小胶质细胞主要分布在神经纤维层、神经节细胞层、内丛状层及外丛状层[11]。正常的视网膜组织发育成熟后，分布于视网膜组织的固有小胶质细胞处于静息状态，此类小胶质细胞具有类似抗原提呈细胞的特征和潜能，具有较低的吞噬活性，可以释放神经保护因子及抗炎成分。当受到炎症刺激、神经损伤、缺血缺氧刺激时，小胶质细胞迅速激活转变为巨噬细胞并行使其吞噬功能，发挥抵抗病原微生物入侵、免疫防御及修复损伤组织的作用外，血循环中的巨噬细胞会募集于损伤处释放相关炎症因子[12]。然而，小胶质细胞的持续激活会导致恶性循环，分泌并释放炎症因子募集于损伤组织处破坏内环境的稳态，因此其作用是双重的。
2 巨噬细胞和（或）小胶质细胞极化与老年性黄斑变性（AMD）
基因、环境因素、年龄、饮食代谢、炎症及氧化应激等与AMD发病密切相关，但其具体发病机制仍不明确。目前，越来越多的研究认为炎症及免疫反应在AMD的发生发展中发挥了关键作用[13-15]。早期动物实验及人类组织学标本检测表明，在AMD发病过程中巨噬细胞和（或）小胶质细胞作为重要的炎症细胞大量募集于脉络膜新生血管（CNV）膜，表达血管内皮生长因子（VFGF）及相关炎症因子，从而加速疾病进程；但区分这类炎症细胞是固有的小胶质细胞增生还是血循环募集的巨噬细胞是研究难点[16]。Liu等[17]通过动力学方法检测激光诱导的CNV动物模型巨噬细胞动态变化后发现，在损伤早期，大量血循环中的巨噬细胞迁移至视网膜及血管周边，在损伤处迅速激活，这一改变发生在VEGF高表达及CNV形成之前。Yang等[16]进一步证实了这一观点。既往研究结果显示，巨噬细胞缺失的小鼠CNV模型，其CNV形成明显受到了抑制[18]。然而近年来研究发现，巨噬细胞趋化因子（CCL）-2敲除的小鼠具有发生CNV的高倾向[19]。证明巨噬细胞可能对于抑制病理性新生血管的形成以及修复损伤组织同样具有不可替代的作用[20]。于是有研究者提出，巨噬细胞和（或）小胶质细胞亚群及表型的差异可能是使其发挥损伤或保护作用的直接原因。Cao等[21]选择CXCL11、CCL22分别代表M1、M2型巨噬细胞，通过尸检在19例AMD患者及9例非AMD患者CNV膜和正常视网膜组织上检测发现AMD患者M1型炎症因子水平明显高于非AMD患者，且M1型与M2型比值呈现同样趋势。同时，萎缩型AMD患者Bruch膜M1型炎症因子水平持续升高，但CNV患者则出现M2型高表达；年轻AMD患者CNV膜M1型巨噬细胞明显多于M2型，而老年患者则相反[21]。该研究认为老化、光感受器及视网膜色素上皮（RPE）细胞的慢性损伤是导致此变化的主要原因[21]。在AMD发病过程中，M1型巨噬细胞大量分泌IL-1、IL-6、TNF-α等促炎因子，而M2型巨噬细胞则在AMD的早期分泌相关抗炎因子，清除坏死组织并发挥抗炎作用。随着AMD的进展，M2型巨噬细胞大量分泌VEGF等促血管生成因子，加速新生血管即CNV的形成和纤维化改变，即在CNV的病理进程中，M2型巨噬细胞发挥了主导作用[22]。Kelly等[23]研究证实，老年鼠激光诱导CNV后，巨噬细胞募集丰富的区域IL-10表达上调，凋亡相关因子配体、IL-12、TNF-α及干扰素-γ等表达下调，表现出类似M2型巨噬细胞的功能。然而近年来有研究证实，老年鼠激光诱导CNV后，M1型巨噬细胞主要募集于激光损伤部位，而M2型巨噬细胞募集于整个视网膜组织；该研究认为在CNV进程发挥关键作用的可能是M1型巨噬细胞[24]。由此可见，M1、M2型巨噬细胞的表型转换贯穿于AMD的发生发展过程中，其在AMD进展中的作用并不是单一的，具有很强的可塑性。但是，He和Marneros[25]采用信号转导和转录激活因子6以及IL-10基因敲除小鼠建立CNV动物模型，发现病损处M2型巨噬细胞极化并没有受到影响。提示在CNV的微环境下，也可能存在调控巨噬细胞极化的其他机制。
3 巨噬细胞和（或）小胶质细胞极化与氧诱导视网膜病理性新生血管的形成
视网膜新生血管是缺血、缺氧性视网膜病变共有的病理改变。在缺氧导致的血管内皮细胞增生和迁移过程中，大量的基因表达产物参与并协同调节病理性新生血管形成。大量研究表明，巨噬细胞和（或）小胶质细胞可与iNOS、VEGF、基质金属蛋白酶等因子相互作用促进病理性新生血管形成[26-28]。最近研究发现，重度早产儿视网膜病变（ROP）患者视网膜下积液和纤维增生膜中存在M1、M2型巨噬细胞，其中M1型巨噬细胞与前期的炎症反应密切相关，但局部并无炎症因子水平的明显升高[29]。提示缺氧在一定程度上能限制促炎反应，防止炎症反应加重组织损伤，而病理性新生血管可能与M1型向M2型转变有关。若能减轻初期的炎症反应程度或缩短其进程，及早进行组织修复，则有助于减轻后期病理性新生血管的形成。因此，越来越多的研究开始关注骨髓造血干细胞移植或干细胞静脉注射在治疗病理性新生血管及视网膜神经退行性变等疾病方面的潜在价值。Marchetti等[30]对氧诱导视网膜病变小鼠眼内注射人骨髓源性CD141细胞后发现，CD141细胞极化成为M2型巨噬细胞，控制病理性新生血管的形成。小鼠视网膜血管闭塞面积及病理性新生血管面积分别减少63%、56%；CD141细胞发育为成熟的巨噬细胞后极化为M1、M2型巨噬细胞，其中M2型巨噬细胞可以调控核因子（NF）-κB及转化生长因子-β1等与氧化应激、凋亡、炎症有关的信号表达，从而控制细胞分化、增生、抑制炎症反应，修复损伤组织及抑制病理性新生血管的形成，也有稳定血管功能的作用[31]。Nakagawa等[32]研究发现，骨髓源前体细胞可以迁移至视网膜组织血管网，分化为小胶质细胞，促进视网膜血管的正常化，对于重建和稳定视网膜血管的功能发挥了重要作用。猜测这种保护作用可能与巨噬细胞和（或）小胶质细胞极化作用密切相关。Medina等[33]研究发现，骨髓源性前体细胞在体外以旁分泌的形式促进内皮细胞管状结构的形成，在体内可以修复氧诱导视网膜病变小鼠的异常新生血管，同时通过基因转录及扩增的方式证明促新生血管基因及M2型巨噬细胞标记表达明显升高，M1型巨噬细胞标记表达下降；并通过荧光活化分选系统发现骨髓前体细胞具有M2型巨噬细胞表型，发挥类似M2型巨噬细胞的作用和功能。提示调节巨噬细胞和（或）小胶质细胞的表型转换，或许可以成为ROP新的治疗和早期干预手段[34]。
4 巨噬细胞极化与眼部免疫性、肿瘤性疾病
交感性眼炎（SO）是发生于单侧眼球穿通性外伤或内眼手术后的双侧肉芽肿性葡萄膜炎，由于创伤后光感受器层、RPE层发生迟发性超敏反应导致，与炎症及免疫的关系密切[35]。肉芽肿主要由巨噬细胞构成。在疾病发展的最终阶段，非肉芽肿性组织可见B细胞的募集。Furusato等[36]采用定量聚合酶链反应对15例SO、Dalen-Fuchs结节、肉芽肿性及非肉芽肿性葡萄膜炎患者RNA样本进行检测，发现IL-12、IL-23、CCL19及CXCL11等M1型巨噬细胞标记表达明显升高。证实SO发生过程中，巨噬细胞的极化作用明显，M1型巨噬细胞是起主导作用的炎性细胞。
巨噬细胞不仅能刺激免疫应答的产生，而且在自身免疫性疾病及肿瘤的发生发展过程中发挥抑制免疫应答促进免疫耐受的作用。因此存在于肿瘤微环境中的这一类巨噬细胞被称为TAMs，且主要由M2型巨噬细胞构成[37, 38]。眼色素层黑色素瘤是一类与M2型TAMs关系密切且发生于成年人、预后极差的眼部肿瘤性疾病[39]。在其发生发展过程中，NF-κB、环氧化酶2、iNOS等炎症因子呈高表达，虽有类似M1型巨噬细胞表型的功能，但M2型巨噬细胞则发挥了促进病理性新生血管形成及肿瘤生长的作用，同时具有抑制抗黑色素瘤免疫反应的潜能[40, 41]。这一发现拓宽了人们对巨噬细胞功能多样性的理解，为寻求新的治疗策略和方法提供了依据。
5 展望
利用巨噬细胞和（或）小胶质细胞异质性和可塑性的特点，越来越多的学者试图通过调节其型别转化来调控炎症反应，抑制血管生成。如在抗肿瘤治疗研究中，应用将M2型巨噬细胞转化为M1型巨噬细胞的方法抑制新生血管生成；尝试用磷酸化酶等药物抑制M1型巨噬细胞向M2型巨噬细胞转变，增强M1型巨噬细胞促细胞免疫作用，减少肿瘤血管生成[42]。鉴于目前巨噬细胞和（或）小胶质细胞极化及表型转换在眼底疾病中的研究并不深入，因此进一步探讨其极化的内在机制，在疾病进展的过程中加以合理干预，扭转极化失衡状态，有望从源头控制促血管生成因子的生成及由此触发的病理性新生血管形成，对理解CNV及缺血性视网膜疾病等难治性眼病的发生发展以及治疗方面有重要价值。但调控巨噬细胞和（或）小胶质细胞极化的关键受体，信号通路及分子等尚不明确，有待进一步研究和探讨。