引用本文： 王霄娜, 彭晓燕, 游启生, 张乘瑞, 莫宾, 焦璇, 严伟. 蜂巢状视网膜营养不良一例. 中华眼底病杂志, 2018, 34(5): 489-491. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2018.05.016 复制
患者男，52岁。因双眼视力下降来我院眼科就诊。10余年前患者出现视物模糊未予重视（既往双眼最佳视力可达0.8），近期视力下降严重。发病期间患者否认视物变形变色；否认发热、外伤等情况；否认高血压、糖尿病等全身病。其有一兄长，2年前开始出现视物模糊不清，具体原因未查；有一双子女，均未诉明显视物异常情况。眼科检查：双眼视力0.3。双眼眼前节未见明显异常。双眼后极部大量黄白色颗粒状沉积物，大小约20个视盘面积，累及范围达颞侧上下血管弓，鼻侧包绕视盘全周；病灶周边可见细小黄白色沉积物呈放射状分布；黄斑区可见大量色素增生，视网膜色素上皮（RPE）和脉络膜毛细血管萎缩，暴露脉络膜大中血管；病灶上方对应视网膜血管走形正常（图1）。眼底自身荧光（FAF）检查，双眼后极部强荧光病灶，与眼底像中黄白色病灶相对应，黄斑区荧光略弱，伴有不规则弱荧光（图2）。荧光素眼底血管造影（FFA）检查，双眼后极部可见4个视盘直径（DD）×3 DD大小弱荧光病灶，其间夹杂点片状强荧光，伴周围毛刺状强荧光环；晚期弱荧光灶逐渐变为强荧光，其内不规则片状弱荧光遮蔽，其外强荧光环增强着染，未见荧光素渗漏（图3）。光相干断层扫描（OCT）检查，双眼后极部视网膜外层结构紊乱，可见RPE及Bruch膜层间大量均值强反射疣状沉积物，疣状沉积物彼此相连呈波浪状改变，下方脉络膜薄变（图4）。多焦视网膜电图检查，双眼后极部视网膜功能局限降低，黄斑区功能重度受损。基因检测，EFEMP1基因R345W突变（图5）。诊断：蜂巢状视网膜营养不良（DHRD）。
图1
患者双眼彩色眼底像。1A. 右眼；1B. 左眼。双眼后极部大量黄白色颗粒状沉积物，病灶周边可见细小黄白色沉积物呈放射状分布；黄斑区可见大量色素增生，病灶上方对应视物膜血管走形如常 图 2 患者双眼FAF像。2A. 右眼；2B. 左眼。双眼后极部强荧光病灶，与眼底像中黄白色病灶相对应，黄斑区荧光略弱，伴有不规则弱荧光 图 3 患者双眼FFA像。3A. 右眼早期；3B. 右眼晚期；3C. 左眼早期；3D. 左眼晚期。双眼后极部可见弱荧光病灶，其间夹杂点片状强荧光，伴周围毛刺状强荧光环；晚期弱荧光病灶逐渐变为强荧光，其外强荧光环增强着染，未见荧光素渗漏
图4
患者双眼OCT像。4A. 右眼；4B. 左眼。双眼后极部视网膜外层结构紊乱，可见RPE与Bruch膜层间大量均值强反射疣状沉积物，疣状沉积物彼此相连呈波浪状改变，下方脉络膜薄变
图5
基因检测结果峰图。EFEMP1基因编码区第1033号核苷酸由胞嘧啶变异为胸腺嘧啶（c.1033C＞T）（红箭），导致第345号氨基酸由精氨酸变异为色氨酸（p.R345W），为错义杂合突变
讨论 DHRD多于30～40岁出现症状[1, 2]。患者常主诉视力下降、视物变形变色、黑影遮挡、畏光。眼底改变主要为黄斑区或视盘旁疣状沉积，因其颜色和形态很像“蜂巢”而得名。随着病情进展，眼底沉积物的数量和大小都会增加，晚期还会形成大量萎缩灶。其眼底萎缩病灶的扩大、色素增生或是并发脉络膜新生血管均是造成视力进一步下降的原因[3-6]。本例患者40岁左右开始出现视物模糊症状，眼底表现为双眼后极部大量黄白色疣状沉积物伴黄斑区色素增生，与DHRD临床表现相符。
1999年Stone等[4]首次发现DHRD患者EFEMP1基因非保守区345位密码子由精氨酸变为色氨酸，最终确定了该疾病的致病基因。本例患者基因检测结果显示，EFEMP1基因R345W突变，确认DHRD诊断。人EFEMP1基因全长60 kb，包括12个外显子，其编码一种细胞外基质蛋白，由493位氨基酸组成，相对分子质量为55×103[7]。EFEMP蛋白是衰老关键蛋白fibulin蛋白家族中的一员，包括6型，主要分布在脑部、肺、心脏、胎盘、视网膜等组织内[8]。EFEMP1基因则是编码fibulin蛋白3型，其存在于正常视网膜的神经纤维层和光感受器细胞的内外节周围，在RPE、Bruch膜和脉络膜层并不出现[9, 10]。R345W突变导致其构型出现折叠错误，使得蛋白丧失原有功能并在细胞内大量沉积，并且与年龄和EFEMP1基因拷贝数相关[11]。
DHRD眼底大量黄白色疣状沉积物主要可以归为两种。一种是靠近病灶中心的形状较大的圆形疣状沉积，平均直径0.13 μm；另一种是靠近病灶周边的放射状分布的小疣状沉积，直径仅有0.05 μm[12]。FAF中显示的密集强荧光病灶主要对应大的疣状沉积物，而周边放射排列的疣状沉积物不能明显看到[13]。这种放射状的疣状沉积在年轻患者中更为明显，且分布及自身荧光特点与老年性黄斑变性（AMD）的疣状病变有一定区别[12, 14]。在FFA中，大的圆形疣状沉积物早期为弱荧光，晚期逐渐成为强荧光斑点；而放射状疣状沉积物主要表现为病灶周围毛刺状强荧光边[15]。常见的AMD疣状病灶周围通常是以胆固醇等输水成分，而本病疣状沉积物的外围液体成分丰富，最终形成了这种弱荧光环[16, 17]。OCT可以观察到两种疣状沉积物均分布在RPE下方，但隆起高度有明显差异。大的圆形疣状沉积物上方椭圆体带也可见破坏，而放射状疣状沉积物上方椭圆体带则相对完整。该病变累及范围内内层视网膜结构相对完整[18]。随着病情进展，沉积物可见逐渐堆积、融合的过程[12]。应用微视野对该病患者进行随访发现其视力损伤区域与RPE下沉积物隆起范围呈现较好的一致性，且沉积物隆起越高，对应区域视功能损伤越重[12]。
由于DHRD与AMD具有相似的黄斑区黄白色病灶、RPE与Bruch膜层间沉积物，临床中应注意鉴别。并且，AMD患者也可见Fibulin蛋白家族5、6型变异[19]。但AMD较DHRD发病晚，发病规律也并不遵循孟德尔遗传定律，不能用生殖细胞突变的遗传方式来解释。已有研究发现，AMD患者可能由于某种微环境失衡，或者内质网修饰异常，导致了局部EFEMP1蛋白的性状改变，最终发生了与EFEMP1基因突变相似的临床表现[20]。因此，如何利用物理或者化学方法在活体中重建蛋白质内稳态，恢复EFEMP1蛋白的正常功能成为治疗DHRD与AMD的新方向。目前，DHRD尚无有效的治疗方法。临床应注意随访患者是否并发脉络膜新生血管或视网膜下新生血管膜[21]。如发现新生血管所致的视网膜下液体不能吸收，应积极行抗血管内皮生长因子药物治疗。
患者男，52岁。因双眼视力下降来我院眼科就诊。10余年前患者出现视物模糊未予重视（既往双眼最佳视力可达0.8），近期视力下降严重。发病期间患者否认视物变形变色；否认发热、外伤等情况；否认高血压、糖尿病等全身病。其有一兄长，2年前开始出现视物模糊不清，具体原因未查；有一双子女，均未诉明显视物异常情况。眼科检查：双眼视力0.3。双眼眼前节未见明显异常。双眼后极部大量黄白色颗粒状沉积物，大小约20个视盘面积，累及范围达颞侧上下血管弓，鼻侧包绕视盘全周；病灶周边可见细小黄白色沉积物呈放射状分布；黄斑区可见大量色素增生，视网膜色素上皮（RPE）和脉络膜毛细血管萎缩，暴露脉络膜大中血管；病灶上方对应视网膜血管走形正常（图1）。眼底自身荧光（FAF）检查，双眼后极部强荧光病灶，与眼底像中黄白色病灶相对应，黄斑区荧光略弱，伴有不规则弱荧光（图2）。荧光素眼底血管造影（FFA）检查，双眼后极部可见4个视盘直径（DD）×3 DD大小弱荧光病灶，其间夹杂点片状强荧光，伴周围毛刺状强荧光环；晚期弱荧光灶逐渐变为强荧光，其内不规则片状弱荧光遮蔽，其外强荧光环增强着染，未见荧光素渗漏（图3）。光相干断层扫描（OCT）检查，双眼后极部视网膜外层结构紊乱，可见RPE及Bruch膜层间大量均值强反射疣状沉积物，疣状沉积物彼此相连呈波浪状改变，下方脉络膜薄变（图4）。多焦视网膜电图检查，双眼后极部视网膜功能局限降低，黄斑区功能重度受损。基因检测，EFEMP1基因R345W突变（图5）。诊断：蜂巢状视网膜营养不良（DHRD）。
图1
患者双眼彩色眼底像。1A. 右眼；1B. 左眼。双眼后极部大量黄白色颗粒状沉积物，病灶周边可见细小黄白色沉积物呈放射状分布；黄斑区可见大量色素增生，病灶上方对应视物膜血管走形如常 图 2 患者双眼FAF像。2A. 右眼；2B. 左眼。双眼后极部强荧光病灶，与眼底像中黄白色病灶相对应，黄斑区荧光略弱，伴有不规则弱荧光 图 3 患者双眼FFA像。3A. 右眼早期；3B. 右眼晚期；3C. 左眼早期；3D. 左眼晚期。双眼后极部可见弱荧光病灶，其间夹杂点片状强荧光，伴周围毛刺状强荧光环；晚期弱荧光病灶逐渐变为强荧光，其外强荧光环增强着染，未见荧光素渗漏
图4
患者双眼OCT像。4A. 右眼；4B. 左眼。双眼后极部视网膜外层结构紊乱，可见RPE与Bruch膜层间大量均值强反射疣状沉积物，疣状沉积物彼此相连呈波浪状改变，下方脉络膜薄变
图5
基因检测结果峰图。EFEMP1基因编码区第1033号核苷酸由胞嘧啶变异为胸腺嘧啶（c.1033C＞T）（红箭），导致第345号氨基酸由精氨酸变异为色氨酸（p.R345W），为错义杂合突变
讨论 DHRD多于30～40岁出现症状[1, 2]。患者常主诉视力下降、视物变形变色、黑影遮挡、畏光。眼底改变主要为黄斑区或视盘旁疣状沉积，因其颜色和形态很像“蜂巢”而得名。随着病情进展，眼底沉积物的数量和大小都会增加，晚期还会形成大量萎缩灶。其眼底萎缩病灶的扩大、色素增生或是并发脉络膜新生血管均是造成视力进一步下降的原因[3-6]。本例患者40岁左右开始出现视物模糊症状，眼底表现为双眼后极部大量黄白色疣状沉积物伴黄斑区色素增生，与DHRD临床表现相符。
1999年Stone等[4]首次发现DHRD患者EFEMP1基因非保守区345位密码子由精氨酸变为色氨酸，最终确定了该疾病的致病基因。本例患者基因检测结果显示，EFEMP1基因R345W突变，确认DHRD诊断。人EFEMP1基因全长60 kb，包括12个外显子，其编码一种细胞外基质蛋白，由493位氨基酸组成，相对分子质量为55×103[7]。EFEMP蛋白是衰老关键蛋白fibulin蛋白家族中的一员，包括6型，主要分布在脑部、肺、心脏、胎盘、视网膜等组织内[8]。EFEMP1基因则是编码fibulin蛋白3型，其存在于正常视网膜的神经纤维层和光感受器细胞的内外节周围，在RPE、Bruch膜和脉络膜层并不出现[9, 10]。R345W突变导致其构型出现折叠错误，使得蛋白丧失原有功能并在细胞内大量沉积，并且与年龄和EFEMP1基因拷贝数相关[11]。
DHRD眼底大量黄白色疣状沉积物主要可以归为两种。一种是靠近病灶中心的形状较大的圆形疣状沉积，平均直径0.13 μm；另一种是靠近病灶周边的放射状分布的小疣状沉积，直径仅有0.05 μm[12]。FAF中显示的密集强荧光病灶主要对应大的疣状沉积物，而周边放射排列的疣状沉积物不能明显看到[13]。这种放射状的疣状沉积在年轻患者中更为明显，且分布及自身荧光特点与老年性黄斑变性（AMD）的疣状病变有一定区别[12, 14]。在FFA中，大的圆形疣状沉积物早期为弱荧光，晚期逐渐成为强荧光斑点；而放射状疣状沉积物主要表现为病灶周围毛刺状强荧光边[15]。常见的AMD疣状病灶周围通常是以胆固醇等输水成分，而本病疣状沉积物的外围液体成分丰富，最终形成了这种弱荧光环[16, 17]。OCT可以观察到两种疣状沉积物均分布在RPE下方，但隆起高度有明显差异。大的圆形疣状沉积物上方椭圆体带也可见破坏，而放射状疣状沉积物上方椭圆体带则相对完整。该病变累及范围内内层视网膜结构相对完整[18]。随着病情进展，沉积物可见逐渐堆积、融合的过程[12]。应用微视野对该病患者进行随访发现其视力损伤区域与RPE下沉积物隆起范围呈现较好的一致性，且沉积物隆起越高，对应区域视功能损伤越重[12]。
由于DHRD与AMD具有相似的黄斑区黄白色病灶、RPE与Bruch膜层间沉积物，临床中应注意鉴别。并且，AMD患者也可见Fibulin蛋白家族5、6型变异[19]。但AMD较DHRD发病晚，发病规律也并不遵循孟德尔遗传定律，不能用生殖细胞突变的遗传方式来解释。已有研究发现，AMD患者可能由于某种微环境失衡，或者内质网修饰异常，导致了局部EFEMP1蛋白的性状改变，最终发生了与EFEMP1基因突变相似的临床表现[20]。因此，如何利用物理或者化学方法在活体中重建蛋白质内稳态，恢复EFEMP1蛋白的正常功能成为治疗DHRD与AMD的新方向。目前，DHRD尚无有效的治疗方法。临床应注意随访患者是否并发脉络膜新生血管或视网膜下新生血管膜[21]。如发现新生血管所致的视网膜下液体不能吸收，应积极行抗血管内皮生长因子药物治疗。
