引用本文： 赵亮, 朱瑞琳, 姚旭阳, 谢佳, 张琰琴, 王芳, 丁洁, 杨柳. Alport综合征儿童患者黄斑颞侧视网膜厚度薄变及其诊断意义. 中华眼底病杂志, 2019, 35(2): 176-180. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2019.02.013 复制
Alport综合征（AS）是由于编码Ⅳ型胶原α链的基因异常而导致的一种遗传性疾病，具有3种遗传方式即X连锁遗传（XL）、常染色体隐性遗传（AR）及常染色体显性遗传，其中XL是最为常见的遗传方式[1]。其眼部异常的特征性改变为前圆锥形晶状体和斑点样视网膜病变等[1]，目前普遍认为其有助于辅助诊断AS。然而AS儿童患者这些眼部异常的发生率低，导致其辅助诊断AS的效能有限。Usui等[2]发现AS患者黄斑颞侧薄变；其后Ahmed等[3]引入颞侧薄变指数（TTI）用以评估视网膜薄变程度，并认为黄斑颞侧薄变是XLAS患者的重要眼部表现。目前国外关于黄斑颞侧薄变的研究均以成人患者为主，其在儿童患者中出现的最早年龄、发生率、与其他眼部异常的关系等鲜有报道。一般认为，AS眼部异常的发生率随患者年龄增加而逐步升高[4]。我们采用OCT测量了一组AS儿童患者的黄斑区视网膜厚度，初步分析并探讨黄斑颞侧薄变在AS儿童患者中的特点，以及辅助诊断AS的效能。现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性病例对照研究。本研究通过我院伦理委员会批准（批准号：2017[1409]）；受检者监护人均获知情并签署书面同意书。2016年1月至2017年7月在北京大学第一医院眼科就诊的全部AS儿童患者81例（AS组）纳入研究。纳入标准：北京大学第一医院儿科通过基因筛查、皮肤或肾脏活检Ⅳ型胶原α3-5链染色等检查确诊为AS；年龄＜18岁；完成裂隙灯显微镜、眼底彩色照相、OCT检查，数据资料完整。排除标准：未确诊为AS；确诊但未确定遗传类型；未完成眼科检查。
患儿中，男性67例67只眼，女性14例14只眼；均为右眼。年龄3～17岁，平均年龄9.6岁；男性、女性平均年龄分别为10.3、7.0岁。XLAS 64例，其中男性53例，女性11例；ARAS 17例，其中男性14例，女性3例。据此再分为XLAS组、ARAS组。选取100名年龄＜18岁的正常儿童OCT检查结果作为对照组。其中，男性、女性分别各为50名。年龄4～17岁，平均年龄9.7岁；男性、女性平均年龄分别为10.1、9.3岁。屈光度−6.00～+5.00 D；无眼部或全身病史。对照组不同性别者之间平均年龄比较，差异无统计学意义（t=1.268，P=0.208）；AS组、对照组不同性别者之间平均年龄比较，男性差异无统计学意义（t=0.318，P=0.751），女性差异有统计学意义（t=2.076，P=0.042）。
采用日本Canon公司免散瞳眼底照相机行眼底彩色照相。结果由2名眼底病专业医师独立判读，评价是否存在斑点样视网膜病变；当2名医师读片结果不一致时，由另一位眼底病专家最终判定。
采用德国Heidelberg公司Spectralis OCT仪行OCT检查。测量视网膜厚度时以黄斑中心凹为中心，放置标准6 mm×6 mm ETDRS环形网格，扫描面积6 mm×8 mm。软件自动标定Bruch膜及内界膜，以各区域内的内界膜及Bruch膜间的平均厚度定义为视网膜厚度。当标定出现明显偏差时，由同一名眼底病专业医师进行手动校正，重复标定共3次分别记录软件测得的视网膜厚度，取平均值作为测量值。将黄斑中心凹颞内侧、颞外侧、鼻内侧、鼻外侧分别记录为T1、T2、N1、N2 （图1）。
图1
视网膜厚度测量示意图
采用Ahmed等[3]方法计算TTI，即颞侧与鼻侧视网膜厚度差相对于颞侧视网膜厚度的比值，以分析颞侧视网膜薄变程度。具体公式如下：
 |
采用SPSS 20.0软件行统计学分析。数据先经正态性及方差齐性检验。定量资料以均数±标准差（
±s）表示。各组受检眼视网膜厚度、TTI值比较行单因素方差分析，组内性别比较采用独立样本t检验；根据受试者工作特征曲线（ROC曲线）确定最佳诊断临界值，并通过ROC曲线下面积（AUC）评估TTI在男性AS患儿诊断中的效能。Pearson分析法评价年龄与TTI的关系。采用t检验评价有无斑点样视网膜病变者间TTI值，χ2检验评价斑点样视网膜病变与黄斑颞侧薄变的关系。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
与对照组受检眼不同区域视网膜厚度比较，AS组受检眼T2（t=7.834，P＜0.01）、T1（t=8.049，P＜0.01）、N2（t=3.077，P=0.03）视网膜厚度更薄，差异有统计学意义；N1视网膜厚度比较，差异无统计学意义（t=1.449，P=0.149）。XLAS组受检眼T2（F=31.191，P＜0.01）、T1（F=33.423，P＜0.01）、N2（F=4.710，P=0.005）视网膜厚度更薄，差异无统计学意义；N1视网膜厚度比较，差异无统计学意义（F=1.226，P=0.258）。ARAS组受检眼T2（F=31.191，P＜0.01）、T1（F=33.423，P＜0.01）视网膜厚度更薄，差异有统计学意义；N1（F=1.226，P=0.189）、N2（F=4.710，P=0.072）视网膜厚度比较，差异无统计学意义（表1）。
表1
不同组别受检眼不同区域视网膜厚度比较（μm，
±s）
对照组不同性别者受检眼不同区域视网膜厚度比较，除女性T1视网膜厚度略薄外（t=2.207，P=0.030），T2（（t=1.432 1，P=0.155）、N1（t=1.615，P=0.109）、N2（t=0.665，P=0.507）视网膜厚度差异无统计学意义。XLAS组男性受检眼T1（t=2.628，P=0.011）、T2（t=2.572，P=0.013）视网膜厚度较女性受检眼更薄；N1（t=0.093，P =0.926）、N2（t=1.277，P=0.206）视网膜厚度比较，差异无统计学意义。ARAS组不同性别者受检眼之间不同区域视网膜厚度比较，差异均无统计学意义（T2：t=0.023，P=0.982；T1：t=0.199，P=0.845；N1：t=0.563，P=0.582；N2：t=0.239，P=0.841）（表2）。
表2
对照组、XLAS组、ARAS组不同性别者不同区域视网膜厚度比较（μm，
±s）
与对照组不同性别者受检眼不同区域视网膜厚度比较，XLAS组男性受检眼T2（F=27.759，P＜0.001）、T1（F=27.343，P＜0.001）、N2（F=4.422，P=0.005）视网膜厚度更薄，N1（F=1.756，P=0.163）视网膜厚度差异无统计学意义；女性受检眼不同区域视网膜厚度差异均无统计学意义（T2：F=2.905，P=0.488；T1：F=4.222，P=0.553；N1：F=0.095，P=0.904；N2：F=0.126，P=0.980）。ARAS组不同性别者受检眼T2、T1视网膜厚度均更薄，差异有统计学意义（男性：F=27.759、27.343，P＜0.001、＜0.001；女性：F=2.905、4.222，P=0.021、0.005）；N1、N2视网膜厚度差异无统计学意义（男性：F=1.756、4.422，P=0.104、0.079；女性：F=0.095、0.126，P=0.687、0.618）。
对照组受检眼TTI值为1.89～9.60，平均TTI值为6.46±1.58。Pearson相关分析结果显示，TTI与年龄无明显相关（r=0.103，P=0.306）。
AS组受检眼TTI值为2.95～19.38，平均TTI值为11.18±3.83。与对照组平均TTI值比较，差异有统计学意义（t=10.379，P＜0.001）。XLAS组、ARAS组受检眼平均TTI值分别为10.93±3.77、12.14±4.05。
对照组、ARAS组不同性别者受检眼平均TTI值比较，差异无统计学意义（t=1.891、0.505，P=0.062、0.621）；XLAS组男性受检眼TTI值比女性受检眼更大，差异有统计学意义（t=6.477，P＜0.001）（表3）。与对照组男性受检眼TTI值比较，XLAS组、ARAS组男性受检眼更大，差异有统计学意义（F=45.056，P＜0.001、＜0.001）；与对照组女性受检眼TTI值比较，XLAS组女性受检眼差异无统计学意义（F=26.541，P=0.115），ARAS组女性受检眼差异有统计学意义（F=26.541，P＜0.001）。XLAS组、ARAS组不同性别者之间TTI值比较，男性受检眼差异无统计学意义（F=45.056，P=0.766），女性受检眼差异有统计学意义（F=26.541，P＜0.001）。
表3
对照组、XLAS组、ARAS组不同性别者TTI值比较（μm，
±s）
ROC曲线分析结果显示，TTI辅助诊断男性AS的效能，AUC为0.896，95%CI 0.837～0.955，P＜0.001。最佳诊断临界值为9.47，灵敏度为73.1%，特异性100.0%（图2）。将TTI＞9.47定义为有临床意义的黄斑颞侧薄变。71.7%（38/53）的男性XLAS患儿及78.6%（11/14）的男性ARAS患儿出现此种异常。
图2
TTI诊断男性AS效能的ROC曲线分析图
所有AS患儿均未发现角膜异常或前圆锥形晶状体。1例14岁ARAS男性患儿双眼先天性白内障，1例10岁XLAS男性患儿既往行白内障超声乳化人工晶状体植入手术。存在黄斑区斑点样视网膜病变25例。25例中，ARAS组5例，其中男性4例（28.6%，4/14），女性1例；XLAS组20例（37.7%，20/53），均为男性。ARAS组受检眼有无存在黄斑区斑点样视网膜病变者的TTI值分别为15.99、10.53，差异有统计学意义（t=3.168，P=0.006）；XLAS组男性受检眼有无黄斑区斑点样视网膜病变者的TTI值分别为14.05、10.15，差异有统计学意义（t=4.232，P＜0.01）。AS组男性67只眼中，黄斑区有无斑点样视网膜病变分别为24、43只眼。其中，无斑点样视网膜病变43只眼中，存在有临床意义的黄斑颞侧薄变25只眼；有斑点样视网膜病变的24只眼均存在有临床意义的黄斑颞侧薄变。黄斑区斑点样视网膜病变与黄斑颞侧薄变存在相关性（χ2=7.520，P=0.006）。AS组81例中，出现黄斑区斑点样视网膜病变者最小年龄为6岁，出现有临床意义的黄斑颞侧薄变者最小年龄为3岁。年龄＜6岁的13例男性患儿中，存在有临床意义的黄斑颞侧薄变者11例。
3 讨论
前圆锥形晶状体、斑点样视网膜病变等特征性眼部异常有助于辅助诊断本病[5]，但仅见于部分患者且年轻患者发生率更低。Wang等[6]发现XLAS男性、女性患者出现前圆锥形晶状体和斑点样视网膜病变者分别为56%、59%（平均年龄35.3岁）和0%、18%（平均年龄43.2岁）；ARAS患者分别为80%、87%（平均年龄37.3岁）。Zhang等[5]发现XLAS男性患儿（平均年龄11岁）前圆锥形晶状体和黄斑病变的发生率分别为7%和27%，而XLAS女性患儿未发现这些改变（平均年龄8岁）。黄斑颞侧薄变是近年报道的AS眼部异常，本研究采用Ahmed等[3]提出的TTI以评价AS患儿的视网膜薄变程度，更大的TTI代表更为严重的薄变。黄斑颞侧薄变具有和其他特征性异常相似的性别和遗传类型分布特点，推测其可能同样有助于辅助诊断AS。由于不同性别AS患者视网膜薄变程度不同，因此我们在评价TTI对辅助诊断AS的作用时，将男女患儿分开进行讨论。
本研究结果显示，AS男性患儿AUC为0.896，最佳诊断临界值为9.47，灵感度为73.1%，特异性为100.0%。由于XLAS、ARAS男性患儿的TTI差异无统计学意义，因此，TTI只能有助于区分AS患儿和正常人，但不能区分具体的遗传方式。根据ROC曲线分析结果，我们建议将AS男性患儿TTI＞9.47定义为有临床意义的黄斑颞侧薄变。女性患儿中，ARAS的TTI较XLAS、对照组更高，而对照组与XLAS间差异无统计学意义，因此TTI可能无法区分XLAS和正常女性儿童，但可能有助于诊断ARAS，即在疑似AS的女性儿童中，明显增大的TTI可能提示ARAS的可能性较高。但本研究纳入的ARAS女性患儿偏少，难以进行进一步有效统计分析。由于ARAS女性、男性患儿的TTI差异无统计学意义，因此在能够获得足够大的样本量进行统计前，我们认为可将男性患儿的结果作为参考。
本研究所有AS患儿未出现前圆锥形晶状体，仅分别有37.7%、28.6%的XLAS、ARAS男性患儿出现黄斑区斑点样视网膜病变，而有临床意义的黄斑颞侧薄变则分别见于71.7%、78.6%的XLAS、ARAS男性患儿；同时值得注意的是，所有出现黄斑区斑点样视网膜病变的患儿均存在有临床意义的黄斑颞侧薄变。因此，黄斑颞侧薄变在AS儿童患者中是一种较前圆锥形晶状体和斑点样视网膜病变更常见的眼部异常；当用于辅助诊断AS时，黄斑颞侧薄变比后两者显示出更高的灵敏度。此外，TTI＞9.47用于诊断AS表现出良好的特异性（100.0%），AS男性疑诊患儿一旦合并有临床意义的黄斑颞侧薄变，即有极高的可能性为AS患者。
本研究中出现斑点样视网膜病变的最小年龄为6岁，而文献报道为8岁[7]；出现有临床意义的黄斑颞侧薄变的最小年龄则为3岁（TTI=9.96）。且在年龄＜6岁的13例男性患儿中，存在有临床意义的黄斑薄变者11例。因此，黄斑颞侧薄变可能是较低前圆锥形晶状体和斑点样视网膜病变发生更早的眼部异常。目前AS的诊断主要依赖于基因筛查、皮肤或肾脏活检等有创检查。OCT作为无创检查方法，AS疑似患儿应常规检查，通过计算TTI，能较圆锥形晶状体等典型体征更早、更有效地辅助诊断AS。
XLAS男性患儿黄斑颞侧薄变程度较女性更重，而ARAS不同性别患儿的黄斑颞侧薄变程度差异则无统计学意义。其结果与前圆锥形晶状体、斑点样视网膜病变和肾脏损害等在不同遗传类型AS中的表现相似；提示黄斑颞侧薄变可能也为AS的一种特征性改变。既往文献报道，中重度黄斑颞侧薄变与斑点样视网膜病变无关[3]。但本组XLAS男性患儿及ARAS患儿中，有斑点样视网膜病变者的TTI显著高于无斑点样视网膜病变者，斑点样视网膜病变和有临床意义的黄斑颞侧薄变有关。此结果与上述文献并非一致。斑点样视网膜病变形成机制不明，可能是Müller细胞的产物，即沉积的异常Ⅳ型胶原α5链，反映Müller细胞的结构异常。而黄斑颞侧薄变机制同样不清，有研究者认为视网膜变薄是由于内界膜/神经纤维层和内核层变薄而引起[8]。由于本组AS患儿并没有明显的视力损害，我们推测其可能反应了局部视网膜支撑结构的异常。黄斑颞侧薄变与斑点样视网膜病变的关联，也提示黄斑颞侧薄变可能也是AS的一种特征性改变，两者可能有着类似的病理基础。其真正的发病机制仍需要进一步研究确认。
本研究存在一定局限性。纳入观察的AS患儿缺少屈光状态记录，可能对视网膜薄变的分析有一定影响；女性患儿样本量较少难以进行有效统计学分析。TTI对年轻女性患者的诊断效果需要更大样本量的研究。
Alport综合征（AS）是由于编码Ⅳ型胶原α链的基因异常而导致的一种遗传性疾病，具有3种遗传方式即X连锁遗传（XL）、常染色体隐性遗传（AR）及常染色体显性遗传，其中XL是最为常见的遗传方式[1]。其眼部异常的特征性改变为前圆锥形晶状体和斑点样视网膜病变等[1]，目前普遍认为其有助于辅助诊断AS。然而AS儿童患者这些眼部异常的发生率低，导致其辅助诊断AS的效能有限。Usui等[2]发现AS患者黄斑颞侧薄变；其后Ahmed等[3]引入颞侧薄变指数（TTI）用以评估视网膜薄变程度，并认为黄斑颞侧薄变是XLAS患者的重要眼部表现。目前国外关于黄斑颞侧薄变的研究均以成人患者为主，其在儿童患者中出现的最早年龄、发生率、与其他眼部异常的关系等鲜有报道。一般认为，AS眼部异常的发生率随患者年龄增加而逐步升高[4]。我们采用OCT测量了一组AS儿童患者的黄斑区视网膜厚度，初步分析并探讨黄斑颞侧薄变在AS儿童患者中的特点，以及辅助诊断AS的效能。现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性病例对照研究。本研究通过我院伦理委员会批准（批准号：2017[1409]）；受检者监护人均获知情并签署书面同意书。2016年1月至2017年7月在北京大学第一医院眼科就诊的全部AS儿童患者81例（AS组）纳入研究。纳入标准：北京大学第一医院儿科通过基因筛查、皮肤或肾脏活检Ⅳ型胶原α3-5链染色等检查确诊为AS；年龄＜18岁；完成裂隙灯显微镜、眼底彩色照相、OCT检查，数据资料完整。排除标准：未确诊为AS；确诊但未确定遗传类型；未完成眼科检查。
患儿中，男性67例67只眼，女性14例14只眼；均为右眼。年龄3～17岁，平均年龄9.6岁；男性、女性平均年龄分别为10.3、7.0岁。XLAS 64例，其中男性53例，女性11例；ARAS 17例，其中男性14例，女性3例。据此再分为XLAS组、ARAS组。选取100名年龄＜18岁的正常儿童OCT检查结果作为对照组。其中，男性、女性分别各为50名。年龄4～17岁，平均年龄9.7岁；男性、女性平均年龄分别为10.1、9.3岁。屈光度−6.00～+5.00 D；无眼部或全身病史。对照组不同性别者之间平均年龄比较，差异无统计学意义（t=1.268，P=0.208）；AS组、对照组不同性别者之间平均年龄比较，男性差异无统计学意义（t=0.318，P=0.751），女性差异有统计学意义（t=2.076，P=0.042）。
采用日本Canon公司免散瞳眼底照相机行眼底彩色照相。结果由2名眼底病专业医师独立判读，评价是否存在斑点样视网膜病变；当2名医师读片结果不一致时，由另一位眼底病专家最终判定。
采用德国Heidelberg公司Spectralis OCT仪行OCT检查。测量视网膜厚度时以黄斑中心凹为中心，放置标准6 mm×6 mm ETDRS环形网格，扫描面积6 mm×8 mm。软件自动标定Bruch膜及内界膜，以各区域内的内界膜及Bruch膜间的平均厚度定义为视网膜厚度。当标定出现明显偏差时，由同一名眼底病专业医师进行手动校正，重复标定共3次分别记录软件测得的视网膜厚度，取平均值作为测量值。将黄斑中心凹颞内侧、颞外侧、鼻内侧、鼻外侧分别记录为T1、T2、N1、N2 （图1）。
图1
视网膜厚度测量示意图
采用Ahmed等[3]方法计算TTI，即颞侧与鼻侧视网膜厚度差相对于颞侧视网膜厚度的比值，以分析颞侧视网膜薄变程度。具体公式如下：
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采用SPSS 20.0软件行统计学分析。数据先经正态性及方差齐性检验。定量资料以均数±标准差（±s）表示。各组受检眼视网膜厚度、TTI值比较行单因素方差分析，组内性别比较采用独立样本t检验；根据受试者工作特征曲线（ROC曲线）确定最佳诊断临界值，并通过ROC曲线下面积（AUC）评估TTI在男性AS患儿诊断中的效能。Pearson分析法评价年龄与TTI的关系。采用t检验评价有无斑点样视网膜病变者间TTI值，χ2检验评价斑点样视网膜病变与黄斑颞侧薄变的关系。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
与对照组受检眼不同区域视网膜厚度比较，AS组受检眼T2（t=7.834，P＜0.01）、T1（t=8.049，P＜0.01）、N2（t=3.077，P=0.03）视网膜厚度更薄，差异有统计学意义；N1视网膜厚度比较，差异无统计学意义（t=1.449，P=0.149）。XLAS组受检眼T2（F=31.191，P＜0.01）、T1（F=33.423，P＜0.01）、N2（F=4.710，P=0.005）视网膜厚度更薄，差异无统计学意义；N1视网膜厚度比较，差异无统计学意义（F=1.226，P=0.258）。ARAS组受检眼T2（F=31.191，P＜0.01）、T1（F=33.423，P＜0.01）视网膜厚度更薄，差异有统计学意义；N1（F=1.226，P=0.189）、N2（F=4.710，P=0.072）视网膜厚度比较，差异无统计学意义（表1）。
表1
不同组别受检眼不同区域视网膜厚度比较（μm，±s）
对照组不同性别者受检眼不同区域视网膜厚度比较，除女性T1视网膜厚度略薄外（t=2.207，P=0.030），T2（（t=1.432 1，P=0.155）、N1（t=1.615，P=0.109）、N2（t=0.665，P=0.507）视网膜厚度差异无统计学意义。XLAS组男性受检眼T1（t=2.628，P=0.011）、T2（t=2.572，P=0.013）视网膜厚度较女性受检眼更薄；N1（t=0.093，P =0.926）、N2（t=1.277，P=0.206）视网膜厚度比较，差异无统计学意义。ARAS组不同性别者受检眼之间不同区域视网膜厚度比较，差异均无统计学意义（T2：t=0.023，P=0.982；T1：t=0.199，P=0.845；N1：t=0.563，P=0.582；N2：t=0.239，P=0.841）（表2）。
表2
对照组、XLAS组、ARAS组不同性别者不同区域视网膜厚度比较（μm，±s）
与对照组不同性别者受检眼不同区域视网膜厚度比较，XLAS组男性受检眼T2（F=27.759，P＜0.001）、T1（F=27.343，P＜0.001）、N2（F=4.422，P=0.005）视网膜厚度更薄，N1（F=1.756，P=0.163）视网膜厚度差异无统计学意义；女性受检眼不同区域视网膜厚度差异均无统计学意义（T2：F=2.905，P=0.488；T1：F=4.222，P=0.553；N1：F=0.095，P=0.904；N2：F=0.126，P=0.980）。ARAS组不同性别者受检眼T2、T1视网膜厚度均更薄，差异有统计学意义（男性：F=27.759、27.343，P＜0.001、＜0.001；女性：F=2.905、4.222，P=0.021、0.005）；N1、N2视网膜厚度差异无统计学意义（男性：F=1.756、4.422，P=0.104、0.079；女性：F=0.095、0.126，P=0.687、0.618）。
对照组受检眼TTI值为1.89～9.60，平均TTI值为6.46±1.58。Pearson相关分析结果显示，TTI与年龄无明显相关（r=0.103，P=0.306）。
AS组受检眼TTI值为2.95～19.38，平均TTI值为11.18±3.83。与对照组平均TTI值比较，差异有统计学意义（t=10.379，P＜0.001）。XLAS组、ARAS组受检眼平均TTI值分别为10.93±3.77、12.14±4.05。
对照组、ARAS组不同性别者受检眼平均TTI值比较，差异无统计学意义（t=1.891、0.505，P=0.062、0.621）；XLAS组男性受检眼TTI值比女性受检眼更大，差异有统计学意义（t=6.477，P＜0.001）（表3）。与对照组男性受检眼TTI值比较，XLAS组、ARAS组男性受检眼更大，差异有统计学意义（F=45.056，P＜0.001、＜0.001）；与对照组女性受检眼TTI值比较，XLAS组女性受检眼差异无统计学意义（F=26.541，P=0.115），ARAS组女性受检眼差异有统计学意义（F=26.541，P＜0.001）。XLAS组、ARAS组不同性别者之间TTI值比较，男性受检眼差异无统计学意义（F=45.056，P=0.766），女性受检眼差异有统计学意义（F=26.541，P＜0.001）。
表3
对照组、XLAS组、ARAS组不同性别者TTI值比较（μm，±s）
ROC曲线分析结果显示，TTI辅助诊断男性AS的效能，AUC为0.896，95%CI 0.837～0.955，P＜0.001。最佳诊断临界值为9.47，灵敏度为73.1%，特异性100.0%（图2）。将TTI＞9.47定义为有临床意义的黄斑颞侧薄变。71.7%（38/53）的男性XLAS患儿及78.6%（11/14）的男性ARAS患儿出现此种异常。
图2
TTI诊断男性AS效能的ROC曲线分析图
所有AS患儿均未发现角膜异常或前圆锥形晶状体。1例14岁ARAS男性患儿双眼先天性白内障，1例10岁XLAS男性患儿既往行白内障超声乳化人工晶状体植入手术。存在黄斑区斑点样视网膜病变25例。25例中，ARAS组5例，其中男性4例（28.6%，4/14），女性1例；XLAS组20例（37.7%，20/53），均为男性。ARAS组受检眼有无存在黄斑区斑点样视网膜病变者的TTI值分别为15.99、10.53，差异有统计学意义（t=3.168，P=0.006）；XLAS组男性受检眼有无黄斑区斑点样视网膜病变者的TTI值分别为14.05、10.15，差异有统计学意义（t=4.232，P＜0.01）。AS组男性67只眼中，黄斑区有无斑点样视网膜病变分别为24、43只眼。其中，无斑点样视网膜病变43只眼中，存在有临床意义的黄斑颞侧薄变25只眼；有斑点样视网膜病变的24只眼均存在有临床意义的黄斑颞侧薄变。黄斑区斑点样视网膜病变与黄斑颞侧薄变存在相关性（χ2=7.520，P=0.006）。AS组81例中，出现黄斑区斑点样视网膜病变者最小年龄为6岁，出现有临床意义的黄斑颞侧薄变者最小年龄为3岁。年龄＜6岁的13例男性患儿中，存在有临床意义的黄斑颞侧薄变者11例。
3 讨论
前圆锥形晶状体、斑点样视网膜病变等特征性眼部异常有助于辅助诊断本病[5]，但仅见于部分患者且年轻患者发生率更低。Wang等[6]发现XLAS男性、女性患者出现前圆锥形晶状体和斑点样视网膜病变者分别为56%、59%（平均年龄35.3岁）和0%、18%（平均年龄43.2岁）；ARAS患者分别为80%、87%（平均年龄37.3岁）。Zhang等[5]发现XLAS男性患儿（平均年龄11岁）前圆锥形晶状体和黄斑病变的发生率分别为7%和27%，而XLAS女性患儿未发现这些改变（平均年龄8岁）。黄斑颞侧薄变是近年报道的AS眼部异常，本研究采用Ahmed等[3]提出的TTI以评价AS患儿的视网膜薄变程度，更大的TTI代表更为严重的薄变。黄斑颞侧薄变具有和其他特征性异常相似的性别和遗传类型分布特点，推测其可能同样有助于辅助诊断AS。由于不同性别AS患者视网膜薄变程度不同，因此我们在评价TTI对辅助诊断AS的作用时，将男女患儿分开进行讨论。
本研究结果显示，AS男性患儿AUC为0.896，最佳诊断临界值为9.47，灵感度为73.1%，特异性为100.0%。由于XLAS、ARAS男性患儿的TTI差异无统计学意义，因此，TTI只能有助于区分AS患儿和正常人，但不能区分具体的遗传方式。根据ROC曲线分析结果，我们建议将AS男性患儿TTI＞9.47定义为有临床意义的黄斑颞侧薄变。女性患儿中，ARAS的TTI较XLAS、对照组更高，而对照组与XLAS间差异无统计学意义，因此TTI可能无法区分XLAS和正常女性儿童，但可能有助于诊断ARAS，即在疑似AS的女性儿童中，明显增大的TTI可能提示ARAS的可能性较高。但本研究纳入的ARAS女性患儿偏少，难以进行进一步有效统计分析。由于ARAS女性、男性患儿的TTI差异无统计学意义，因此在能够获得足够大的样本量进行统计前，我们认为可将男性患儿的结果作为参考。
本研究所有AS患儿未出现前圆锥形晶状体，仅分别有37.7%、28.6%的XLAS、ARAS男性患儿出现黄斑区斑点样视网膜病变，而有临床意义的黄斑颞侧薄变则分别见于71.7%、78.6%的XLAS、ARAS男性患儿；同时值得注意的是，所有出现黄斑区斑点样视网膜病变的患儿均存在有临床意义的黄斑颞侧薄变。因此，黄斑颞侧薄变在AS儿童患者中是一种较前圆锥形晶状体和斑点样视网膜病变更常见的眼部异常；当用于辅助诊断AS时，黄斑颞侧薄变比后两者显示出更高的灵敏度。此外，TTI＞9.47用于诊断AS表现出良好的特异性（100.0%），AS男性疑诊患儿一旦合并有临床意义的黄斑颞侧薄变，即有极高的可能性为AS患者。
本研究中出现斑点样视网膜病变的最小年龄为6岁，而文献报道为8岁[7]；出现有临床意义的黄斑颞侧薄变的最小年龄则为3岁（TTI=9.96）。且在年龄＜6岁的13例男性患儿中，存在有临床意义的黄斑薄变者11例。因此，黄斑颞侧薄变可能是较低前圆锥形晶状体和斑点样视网膜病变发生更早的眼部异常。目前AS的诊断主要依赖于基因筛查、皮肤或肾脏活检等有创检查。OCT作为无创检查方法，AS疑似患儿应常规检查，通过计算TTI，能较圆锥形晶状体等典型体征更早、更有效地辅助诊断AS。
XLAS男性患儿黄斑颞侧薄变程度较女性更重，而ARAS不同性别患儿的黄斑颞侧薄变程度差异则无统计学意义。其结果与前圆锥形晶状体、斑点样视网膜病变和肾脏损害等在不同遗传类型AS中的表现相似；提示黄斑颞侧薄变可能也为AS的一种特征性改变。既往文献报道，中重度黄斑颞侧薄变与斑点样视网膜病变无关[3]。但本组XLAS男性患儿及ARAS患儿中，有斑点样视网膜病变者的TTI显著高于无斑点样视网膜病变者，斑点样视网膜病变和有临床意义的黄斑颞侧薄变有关。此结果与上述文献并非一致。斑点样视网膜病变形成机制不明，可能是Müller细胞的产物，即沉积的异常Ⅳ型胶原α5链，反映Müller细胞的结构异常。而黄斑颞侧薄变机制同样不清，有研究者认为视网膜变薄是由于内界膜/神经纤维层和内核层变薄而引起[8]。由于本组AS患儿并没有明显的视力损害，我们推测其可能反应了局部视网膜支撑结构的异常。黄斑颞侧薄变与斑点样视网膜病变的关联，也提示黄斑颞侧薄变可能也是AS的一种特征性改变，两者可能有着类似的病理基础。其真正的发病机制仍需要进一步研究确认。
本研究存在一定局限性。纳入观察的AS患儿缺少屈光状态记录，可能对视网膜薄变的分析有一定影响；女性患儿样本量较少难以进行有效统计学分析。TTI对年轻女性患者的诊断效果需要更大样本量的研究。
