引用本文： 梁思颖, 陈青山, 胡晨丽, 李志, 马大卉. 光动力疗法延长照射时间联合玻璃体腔注射雷珠单抗治疗后极部孤立性脉络膜血管瘤疗效观察. 中华眼底病杂志, 2020, 36(2): 116-120. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2020.02.006 复制
孤立性脉络膜血管瘤（CCH）治疗既往主要采用激光光凝、冷冻、经瞳孔温热疗法（TTT）等[1-2]。但由于CCH好发于后极部，尤其位于黄斑区CCH如采用上述治疗则会导致RPE萎缩、色素增生、瘢痕形成而致中心视力与视野损害[3-4]。光动力疗法（PDT）是目前治疗CCH尤其是位于黄斑区瘤体的首选方法[5-8]。维替泊芬经特定波长的激光激发后，产生氧自由基直接损伤瘤体的毛细血管内皮细胞，从而形成血栓，导致瘤体机化及消退[9]。因为其可以有效并有选择性地闭塞视网膜下血管，对治疗部位表面正常的视网膜血管及神经上皮层不造成损伤，为CCH的治疗提供了一个更为安全的途径[1]。但部分患眼经常规照射时间（83 s）治疗后，瘤体仍不能完全萎缩，需多次治疗，导致黄斑区神经上皮层下渗液进一步加重。玻璃体腔注射抗VEGF药物则可效抑制瘤体渗漏从而减轻黄斑水肿[10]。我们对一组CCH患眼行PDT延长照射时间并联合抗VEGF药物治疗，并观察其疗效。现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性临床研究。本研究所有受试者均签署知情同意书。
2012年3月到2018年3月于暨南大学附属深圳眼科医院检查确诊的CCH患者51例51只眼纳入研究。其中，男性33例，女性18例；均为单眼。年龄26～60岁，平均年龄为（42.9±10.2）岁。纳入标准：（1）眼底彩色照相、FFA及眼B型超声检查确诊为CCH；（2）伴有视力下降或视物变形等症状，且未接受其他治疗；（3）瘤体厚度和直径无限制。排除其他影响中心视力的黄斑部疾病。
所有患者均行BCVA、裂隙灯显微镜、间接检眼镜、眼压、眼底彩色照相、FFA、ICGA、眼B型超声、OCT检查。采用国际标准视力表行BCVA检查，统计时换算为logMAR视力。所有患眼瘤体呈橘红色隆起（图1A）。OCT检查可见黄斑水肿及黄斑区浆液性视网膜脱离（图1B）48只眼。FFA检查可见视网膜动脉充盈前瘤体区域脉络膜血管充盈所致的不规则强荧光，荧光素渗漏并融合扩大，逐渐增强呈强荧光团（图1C），持续至晚期，其中可见黄斑区神经上皮层下荧光素积存或斑片状渗出48只眼。B型超声检查可见眼球壁局限性卵圆形隆起灶，凸向玻璃体腔（图1D）。瘤体位于黄斑区、黄斑外（旁中心外或视盘周边）分别为36、15只眼。黄斑区36只眼，平均logMAR BCVA为0.05±0.05；肿瘤厚度、直径分别为（4.5±2.2）、（9.7±3.6）mm。黄斑外15只眼，平均logMAR BCVA为0.32±0.15；肿瘤厚度、直径分别为（3.8±1.4）、（7.7±1.9）mm。
图1
CCH患眼彩色眼底、OCT、FFA、B型超声像。1A示彩色眼底像，视网膜下橘红色病灶；1B示OCT像，黄斑多个囊腔样改变、视网膜神经上皮层下可见积液；1C示FFA像，瘤体呈强荧光团；1D示B型超声像，眼球壁局限性卵圆形隆起灶，凸向玻璃体腔，大小11.8 mm×4.1 mm
患眼均行PDT治疗。光敏剂维替泊芬（北京诺华制药有限公司）按6 mg/m2体表面积计算出光敏剂总量，常规操作完成注射。注射完毕5 min采用波长689 nm半导体激光于ICGA结果引导下进行激光照射。能量密度600 mW/cm2，曝光时间123 s[11]，能量强度50 J/cm2，光斑直径2.0～4.0 mm，照射光斑覆盖整个瘤体。若1个光斑不能完全覆盖病灶，则采用数个光斑完成。避光48 h后于无菌手术室内行玻璃体腔注射10 mg/ml雷珠单抗0.05 ml（含雷珠单抗0.5 mg）。所有操作均由同一名眼底病医师完成。
治疗后1、3、6个月采用治疗前相同设备和方法行相关检查。以治疗后6个月为疗效判定时间点。对比观察患眼治疗前后BCVA、视网膜下积液（SRF）、瘤体渗漏及大小变化。
采用SPSS22.0软件行统计学分析。计量资料采用均数±标准差（
）表示。治疗前后BCVA、瘤体厚度和直径比较行 t 检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
治疗后6个月，视网膜下橘红色病灶不同程度缩小（图2A），未见瘢痕形成。治疗前存在黄斑水肿和浆液性视网膜脱离的48只眼中，黄斑水肿消退、SRF完全吸收43只眼；黄斑结构未恢复，SRF未完全吸收（图2B）5只眼，其瘤体直径均＞10 mm，厚度＞5 mm。FFA检查，瘤体内血管稀疏，强荧光区域减小，荧光素渗漏减轻，其中8只眼未见荧光素渗漏；黄斑区神经上皮层下荧光素积存较前减少（图2C）。B型超声检查可见眼球壁隆起灶较治疗前缩小（图2D）。
治疗后6个月，瘤体位于黄斑区、黄斑外的患眼平均logMAR BCVA分别为0.16±0.15、0.55±0.21；肿瘤厚度分别为（4.0±1.9）、（2.9±1.2） mm；肿瘤直径分别为（8.7±3.4）、（6.9±2.1） mm。与治疗前比较，瘤体位于黄斑区、黄斑外的患眼治疗后BCVA均提高（t=－2.511、－2.676，P=0.036、0.040），肿瘤厚度（t=3.416、3.055，P=0.011、0.028）、直径（t=4.385、4.171，P=0.002、0.009）均降低，差异均有统计学意义。
3 讨论
CCH的治疗根据肿瘤大小、位置及相关的眼部症状决定，无症状的CCH只需观察随访，出现视力下降时，需要进行治疗。目前，冷冻、激光光凝、放射治疗、敷贴放射治疗等可使瘤体缩小、SRF吸收[12-14]，但这些方法均可导致治疗部位及其附近视网膜脉络膜的严重萎缩及明显瘢痕形成，不适用于治疗累及黄斑中心凹处的病灶。PDT及TTT治疗也能有效缩小瘤体及减少SRF，但PDT更适用于位于乳斑束及黄斑拱环以内区域的CCH，且眼底正常组织损伤明显小于TTT[8, 15-17]。
PDT是目前治疗CCH的首选方法，尤其是位于黄斑区瘤体。然而，PDT可促炎症反应，从而导致黄斑下SRF增多，并且需多次治疗[18-19]。有文献报道，多次PDT治疗后，患者可出现RPE层损害及脉络膜萎缩[20]。抗VEGF药物治疗可以有效减少CCH导致的黄斑水肿及SRF积聚等并发症[21]。雷珠单抗与VEGF-A具有高亲和力，可阻断VEGF-A与血管内皮上的受体1、2结合产生的级联反应阻滞疾病的病理过程，从而抑制内皮细胞增生，抑制血管渗透和减少炎症反应，减少渗漏，进而阻止脉络膜新生血管生成和黄斑水肿[22]。Lasave等[18]使用PDT联合玻璃体腔注射贝伐单抗治疗1例CCH，薛雨顺等[23]使用PDT联合玻璃体腔注射雷珠单抗治疗6例CCH，治疗后所有患眼视力均提高，瘤体缩小，黄斑水肿和SRF完全消失，前者随访4年后无复发，后者随访6个月后无复发。
Blassi等[24]、Boixadera等[25]应用PDT分别治疗25、31例CCH，光照剂量分别为100、50 J/cm2，照射时间均为83 s，治疗后所有患眼BCVA提高，瘤体缩小；前者随访4年无复发，后者治疗后黄斑水肿消失23只眼，13.8%、3.4%的患眼分别行2、3次PDT治疗。Hsu等[11]使使用延长PDT照射时间至113 s联合玻璃体腔注射雷珠单抗治疗1例CCH，治疗后患眼BCVA提高，瘤体缩小，随访1年无复发。因此，我们推测延迟PDT照射时间可减少PDT治疗次数。本研究采用50 J/ cm2的光照剂量，延长PDT照射时间至123 s，同时联合玻璃体腔注射雷珠单抗，治疗后所有患眼BCVA提高。但瘤体位于黄斑区的患眼治疗前后BCVA均较差，提示除黄斑区浆液性视网膜脱离外，还可能与肿瘤长期压迫造成黄斑区RPE损害有关。另外，本组所有患眼治疗后瘤体体积缩小、黄斑区浆液性视网膜脱离好转，但仍有5只眼黄斑区SRF未完全吸收。既往文献报道，联合治疗后患眼黄斑区结构基本恢复正常、SRF完全吸收。本组SRF未完全吸收的5只眼，瘤体直径均＞10 mm，厚度＞5 mm。因此，我们推测因肿瘤面积较大，PDT治疗时多个光斑治疗，能量较大，导致治疗后黄斑区SRF更严重，吸收需要更长时间。
延长PDT照射治疗可使CCH瘤体萎缩并减少PDT治疗次数，雷珠单抗促进黄斑区SRF吸收，两者联合治疗不仅能更有效地提高患眼视力，而且还能减少患者多次治疗的费用。但本研究随访时间有限，尚需长时间随访观察，且对于巨大CCH，是否需多次联合治疗也有待进一步研究。
孤立性脉络膜血管瘤（CCH）治疗既往主要采用激光光凝、冷冻、经瞳孔温热疗法（TTT）等[1-2]。但由于CCH好发于后极部，尤其位于黄斑区CCH如采用上述治疗则会导致RPE萎缩、色素增生、瘢痕形成而致中心视力与视野损害[3-4]。光动力疗法（PDT）是目前治疗CCH尤其是位于黄斑区瘤体的首选方法[5-8]。维替泊芬经特定波长的激光激发后，产生氧自由基直接损伤瘤体的毛细血管内皮细胞，从而形成血栓，导致瘤体机化及消退[9]。因为其可以有效并有选择性地闭塞视网膜下血管，对治疗部位表面正常的视网膜血管及神经上皮层不造成损伤，为CCH的治疗提供了一个更为安全的途径[1]。但部分患眼经常规照射时间（83 s）治疗后，瘤体仍不能完全萎缩，需多次治疗，导致黄斑区神经上皮层下渗液进一步加重。玻璃体腔注射抗VEGF药物则可效抑制瘤体渗漏从而减轻黄斑水肿[10]。我们对一组CCH患眼行PDT延长照射时间并联合抗VEGF药物治疗，并观察其疗效。现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性临床研究。本研究所有受试者均签署知情同意书。
2012年3月到2018年3月于暨南大学附属深圳眼科医院检查确诊的CCH患者51例51只眼纳入研究。其中，男性33例，女性18例；均为单眼。年龄26～60岁，平均年龄为（42.9±10.2）岁。纳入标准：（1）眼底彩色照相、FFA及眼B型超声检查确诊为CCH；（2）伴有视力下降或视物变形等症状，且未接受其他治疗；（3）瘤体厚度和直径无限制。排除其他影响中心视力的黄斑部疾病。
所有患者均行BCVA、裂隙灯显微镜、间接检眼镜、眼压、眼底彩色照相、FFA、ICGA、眼B型超声、OCT检查。采用国际标准视力表行BCVA检查，统计时换算为logMAR视力。所有患眼瘤体呈橘红色隆起（图1A）。OCT检查可见黄斑水肿及黄斑区浆液性视网膜脱离（图1B）48只眼。FFA检查可见视网膜动脉充盈前瘤体区域脉络膜血管充盈所致的不规则强荧光，荧光素渗漏并融合扩大，逐渐增强呈强荧光团（图1C），持续至晚期，其中可见黄斑区神经上皮层下荧光素积存或斑片状渗出48只眼。B型超声检查可见眼球壁局限性卵圆形隆起灶，凸向玻璃体腔（图1D）。瘤体位于黄斑区、黄斑外（旁中心外或视盘周边）分别为36、15只眼。黄斑区36只眼，平均logMAR BCVA为0.05±0.05；肿瘤厚度、直径分别为（4.5±2.2）、（9.7±3.6）mm。黄斑外15只眼，平均logMAR BCVA为0.32±0.15；肿瘤厚度、直径分别为（3.8±1.4）、（7.7±1.9）mm。
图1
CCH患眼彩色眼底、OCT、FFA、B型超声像。1A示彩色眼底像，视网膜下橘红色病灶；1B示OCT像，黄斑多个囊腔样改变、视网膜神经上皮层下可见积液；1C示FFA像，瘤体呈强荧光团；1D示B型超声像，眼球壁局限性卵圆形隆起灶，凸向玻璃体腔，大小11.8 mm×4.1 mm
患眼均行PDT治疗。光敏剂维替泊芬（北京诺华制药有限公司）按6 mg/m2体表面积计算出光敏剂总量，常规操作完成注射。注射完毕5 min采用波长689 nm半导体激光于ICGA结果引导下进行激光照射。能量密度600 mW/cm2，曝光时间123 s[11]，能量强度50 J/cm2，光斑直径2.0～4.0 mm，照射光斑覆盖整个瘤体。若1个光斑不能完全覆盖病灶，则采用数个光斑完成。避光48 h后于无菌手术室内行玻璃体腔注射10 mg/ml雷珠单抗0.05 ml（含雷珠单抗0.5 mg）。所有操作均由同一名眼底病医师完成。
治疗后1、3、6个月采用治疗前相同设备和方法行相关检查。以治疗后6个月为疗效判定时间点。对比观察患眼治疗前后BCVA、视网膜下积液（SRF）、瘤体渗漏及大小变化。
采用SPSS22.0软件行统计学分析。计量资料采用均数±标准差（）表示。治疗前后BCVA、瘤体厚度和直径比较行 t 检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
治疗后6个月，视网膜下橘红色病灶不同程度缩小（图2A），未见瘢痕形成。治疗前存在黄斑水肿和浆液性视网膜脱离的48只眼中，黄斑水肿消退、SRF完全吸收43只眼；黄斑结构未恢复，SRF未完全吸收（图2B）5只眼，其瘤体直径均＞10 mm，厚度＞5 mm。FFA检查，瘤体内血管稀疏，强荧光区域减小，荧光素渗漏减轻，其中8只眼未见荧光素渗漏；黄斑区神经上皮层下荧光素积存较前减少（图2C）。B型超声检查可见眼球壁隆起灶较治疗前缩小（图2D）。
治疗后6个月，瘤体位于黄斑区、黄斑外的患眼平均logMAR BCVA分别为0.16±0.15、0.55±0.21；肿瘤厚度分别为（4.0±1.9）、（2.9±1.2） mm；肿瘤直径分别为（8.7±3.4）、（6.9±2.1） mm。与治疗前比较，瘤体位于黄斑区、黄斑外的患眼治疗后BCVA均提高（t=－2.511、－2.676，P=0.036、0.040），肿瘤厚度（t=3.416、3.055，P=0.011、0.028）、直径（t=4.385、4.171，P=0.002、0.009）均降低，差异均有统计学意义。
3 讨论
CCH的治疗根据肿瘤大小、位置及相关的眼部症状决定，无症状的CCH只需观察随访，出现视力下降时，需要进行治疗。目前，冷冻、激光光凝、放射治疗、敷贴放射治疗等可使瘤体缩小、SRF吸收[12-14]，但这些方法均可导致治疗部位及其附近视网膜脉络膜的严重萎缩及明显瘢痕形成，不适用于治疗累及黄斑中心凹处的病灶。PDT及TTT治疗也能有效缩小瘤体及减少SRF，但PDT更适用于位于乳斑束及黄斑拱环以内区域的CCH，且眼底正常组织损伤明显小于TTT[8, 15-17]。
PDT是目前治疗CCH的首选方法，尤其是位于黄斑区瘤体。然而，PDT可促炎症反应，从而导致黄斑下SRF增多，并且需多次治疗[18-19]。有文献报道，多次PDT治疗后，患者可出现RPE层损害及脉络膜萎缩[20]。抗VEGF药物治疗可以有效减少CCH导致的黄斑水肿及SRF积聚等并发症[21]。雷珠单抗与VEGF-A具有高亲和力，可阻断VEGF-A与血管内皮上的受体1、2结合产生的级联反应阻滞疾病的病理过程，从而抑制内皮细胞增生，抑制血管渗透和减少炎症反应，减少渗漏，进而阻止脉络膜新生血管生成和黄斑水肿[22]。Lasave等[18]使用PDT联合玻璃体腔注射贝伐单抗治疗1例CCH，薛雨顺等[23]使用PDT联合玻璃体腔注射雷珠单抗治疗6例CCH，治疗后所有患眼视力均提高，瘤体缩小，黄斑水肿和SRF完全消失，前者随访4年后无复发，后者随访6个月后无复发。
Blassi等[24]、Boixadera等[25]应用PDT分别治疗25、31例CCH，光照剂量分别为100、50 J/cm2，照射时间均为83 s，治疗后所有患眼BCVA提高，瘤体缩小；前者随访4年无复发，后者治疗后黄斑水肿消失23只眼，13.8%、3.4%的患眼分别行2、3次PDT治疗。Hsu等[11]使使用延长PDT照射时间至113 s联合玻璃体腔注射雷珠单抗治疗1例CCH，治疗后患眼BCVA提高，瘤体缩小，随访1年无复发。因此，我们推测延迟PDT照射时间可减少PDT治疗次数。本研究采用50 J/ cm2的光照剂量，延长PDT照射时间至123 s，同时联合玻璃体腔注射雷珠单抗，治疗后所有患眼BCVA提高。但瘤体位于黄斑区的患眼治疗前后BCVA均较差，提示除黄斑区浆液性视网膜脱离外，还可能与肿瘤长期压迫造成黄斑区RPE损害有关。另外，本组所有患眼治疗后瘤体体积缩小、黄斑区浆液性视网膜脱离好转，但仍有5只眼黄斑区SRF未完全吸收。既往文献报道，联合治疗后患眼黄斑区结构基本恢复正常、SRF完全吸收。本组SRF未完全吸收的5只眼，瘤体直径均＞10 mm，厚度＞5 mm。因此，我们推测因肿瘤面积较大，PDT治疗时多个光斑治疗，能量较大，导致治疗后黄斑区SRF更严重，吸收需要更长时间。
延长PDT照射治疗可使CCH瘤体萎缩并减少PDT治疗次数，雷珠单抗促进黄斑区SRF吸收，两者联合治疗不仅能更有效地提高患眼视力，而且还能减少患者多次治疗的费用。但本研究随访时间有限，尚需长时间随访观察，且对于巨大CCH，是否需多次联合治疗也有待进一步研究。
