正电子断层显像(PET)从代谢角度诊断肿瘤,敏感性高,PET/CT同机图像融合提供的功能和解剖信息更有利于图像解释。18F-FDG是最常用的PET肿瘤显像剂,在分化型甲状腺癌(DTC)也得到很好的应用,特别是131I全身显像阴性而甲状腺球蛋白阳性患者复发和转移病灶的寻找。本文就18F-FDG PET显像在DTC患者术前分期、探寻复发和转移灶、制定治疗方案及预后研究方面的应用进行综述。
引用本文： 黄蕤, 匡安仁. 18F-FDG正电子断层显像在分化型甲状腺癌中的应用进展. 生物医学工程学杂志, 2014, 31(2): 445-451. doi: 10.7507/1001-5515.20140082 复制
引言
131I全身显像(whole body scan，WBS)是分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma,DTC)患者诊断和随访中最常用的影像检查，除此之外，尚有多种放射性核素显像可观察和评估DTC病灶，并可弥补失分化DTC 131I无法显像的不足。多核素显像分为正电子断层显像(positron emission tomography，PET)和单光子断层显像(single photon emission tomography,SPECT)。前者包括18F氟脱氧葡萄糖([18F]-2-fluoro-2-deoxy-d-glucose,18F-FDG)、124I、68Ga-DOTATOC等，后者包括99Tcm-生长抑素受体、99Tcm-MIBI、201Tl等，目前应用最多的为18F-FDG显像，本文将对其在DTC中的应用进展进行讨论。
1 PET与PET/CT
单纯的PET 主要是根据病灶代谢水平进行功能性判别，不能提供准确的解剖定位。PET/CT同机图像融合使得高清晰CT解剖图像为功能性PET提供良好的解剖背景，提高了PET的定位及定性的诊断能力。单纯PET显像属于早期应用，目前，临床工作中几乎都是PET/CT显像。因此，在下列的讨论中，不再细分PET和PET/CT在DTC患者应用中的不同，统称PET。
2 临床应用
2.1 术前分期
甲状腺主要由游离脂肪酸供能，18F-FDG PET全身显像时，甲状腺不显影，如出现18F-FDG PET弥漫性摄取主要考虑甲状腺炎，出现局限性摄取则恶性病变的可能性高达30%以上，4.4%的弥漫性摄取也发现恶性病变[1]。目前各国指南都没有常规地将18F-FDG PET 用于甲状腺癌诊断和术前分期。因为18F-FDG PET并不比颈部彩超和CT优越[2-4],而且，即使出现远处转移，因总体生存率高，也建议尽量行甲状腺癌全切术，这样利于后续131I治疗[5]。
但已知或怀疑为侵袭性甲状腺癌患者，如Hurthle细胞癌和未分化癌(anaplastic thyroid cancer,ATC)，术前18F-FDG显像[6]有助于预后判断，发现远处转移。
2.2 DTC复发和转移灶探寻
DTC细胞对18F-FDG的摄取和131I的摄取可存在反转现象，或称“flip-flop”现象，即DTC 131I WBS阳性而18F-FDG PET显像阴性，131I WBS阴性而18F-FDG PET显像阳性。存在此现象的DTC通常预后不佳，因为这些主要为分化差或未分化的病理类型，它们的滤泡上皮细胞钠碘同向转运体(sodium/iodide symporter,NIS)表达下降失去对131I的摄取而葡萄糖转运子(glucose transporter，Glut)表达增加致18FDG摄取增加。目前18F-FDG PET显像主要用于对甲状腺球蛋白(thyroglobulin,Tg)阳性而131I WBS阴性的DTC患者复发或转移灶的寻找[7-9]，如图 1~3(均为华西医院核医学科患者)所示。但也有病灶表现为18F-FDG PET和131I WBS均阳性，或同一患者多个病灶中有部分18F-FDG PET和131I WBS阳性，其病理基础为病灶中同时存在分化好和分化差的癌细胞，此类患者属于带瘤生存的高危患者，虽然131I WBS可发现阳性病灶，但是18F-FDG PET可帮助检测到更多的病灶[10]。Rosenbaum-Krumme等[11]则支持患者复发危险度分层为高危的患者，术后无论131I WBS阳性与否均可进行18F-FDG PET显像，该研究对90例高危患者进行18F-FDG PET与治疗后131I WBS比较。18F-FDG 显像阳性的26例患者中，相同病灶均阳性的有7例患者，部分匹配有4例患者，剩余15例则仅为18F-FDG PET显像阳性。
图1
68岁男性甲状腺乳头状癌(papillary thyroid cancer,PTC)患者(TXN1bM0，Ⅳa期，中危)
促甲状腺激素(thyroid stimulatirg hormone,TSH)抑制状态下Tg逐渐增高至40.27 ng/mL,18F-FDG PET/CT 最大密度投影图(maximum intensity projection，MIP)示甲状腺左侧叶区结节状异常高代谢病灶，SUVmax=6.51(SUV: 标准摄入值，standard uptake value),CT示左侧环状软骨外侧长约10 mm的软组织影，考虑PTC复发，患者因此进行手术，术后接受外照射治疗
Figure1. A 68-year-old man with papillary thyroid cancer (PTC) (TXN1bM0,Stage Ⅳa,intermediate risk)Tg increased to 40.27 ng/mL under thyroid stimulating hormone (TSH) supplement. 131I WBS was negative and maximum intensity projection (MIP) of 18F-FDG PET/CT showed abnormal FDG-avid lesion on the left of thyroid bed,with SUVmax=6.51 (SUV: standard uptake value). CT demonstrated one 10 mm-long soft tissue in the left lateral of cricoid cartilage. The diagnosis was PTC recurrence and he undertook surgery and extra-radiation therapy
图2
35岁女性PTC患者(T4aN1bM1，Ⅱ期，高危)
TSH刺激状态下Tg为7 249 ng/mL，131I治疗剂量阴性。18F-FDG PET/CT MIP示颈部及双肺多次异常高代谢病灶。患者接受分子靶向药物索拉非尼临床Ⅲ期治疗
Figure2. A 35-year-old woman with PTC (T4aN1bM1,StageⅡ,high-risk)Tg was 7 249 ng/mL under TSH stimulation. 131I WBS was negative and 18F-FDG PET/CT showed multiple laryngeal,neck lymph node and pulmonary metastases. She was enrolled into phase Ⅲ clinical trial of sorafenib
图3
63岁女性PTC患者(T4aN1bM0，Ⅳa期，高危)
TSH抑制状态下Tg逐渐增高至123.5 ng/mL，伴不明原因的头晕、头痛。18F-FDG PET/CT MIP示头部(白色箭头)及左侧颈部(红色箭头)多个异常高代谢病灶。CT示蝶骨体、蝶鞍、前床突及后床突骨质破坏，蝶鞍区见软组织肿块，长径约33 mm，PET示上述肿块摄取18F-FDG异常增高，SUVmax=45.60。结论为PTC骨转移，分期更改为T4aN1bM1。患者接受了
Tg increased to 123.5 ng/mL under TSH supplement. She had unexplained dizziness and headache. 18F-FDG PET/CT showed multiple FDG-avid lesions on head (white arrow) and left neck (red arrow). CT showed sphenoid body,sella turcica,anterior and posterior clinoid process bony destruction with a 33 mm-diameter soft tissue mass (SUVmax=45.60) in sellar region.The diagnosis was bone metastases,the stage changed into T4aN1bM1. She received gamma knife radiosurgery
综合目前已有报道，18F-FDG诊断DTC复发或转移灶的效能差别很大，敏感性46%~100%，特异性25%~100%，诊断准确性43%~100%,这主要因为研究的异质性大，不同的纳入标准、样本数、TSH、Tg、TNM分期和病理类型等因素都会影响18F-FDG PET诊断效能[8]。
到目前为止样本量最多的为欧洲一项多中心试验，共有222例患者，18F-FDG PET探测转移病灶总体敏感性为75%，特异性90%，阳性预测值88%，阴性预测值79%，准确性83%，其中在166例131I WBS阴性的患者敏感性为85%，而在阳性的患者为65%[12]。近期一单中心研究纳入了105例131I WBS阴性且超声显像阴性的PTC患者，18F-FDG PET诊断复发或转移灶敏感性为87.3%，特异性为76.9%[13]。下面主要讨论Tg和TSH对18F-FDG PET影响。
2.2.1 Tg对18F-FDG PET的影响
许多研究证实18F-FDG PET 阳性患者的中位Tg 高于18F-FDG PET阴性的患者。随着Tg增加，18F-FDG PET诊断的敏感性增加，如表 1所示。Na等[14]对60例131I WBS-/Tg+的DTC患者进行18F-FDG PET显像，并将刺激状态下Tg分为2~5、5~10、10~20和＞20 ng/mL，18F-FDG PET敏感度分别为28.6%、57.1%、60.0%和85.7%，该作者建议131I WBS阴性的患者如果Tg＞20 ng/mL即可行18F-FDG PET显像，而Tg＜5 ng/mL时18F-FDG PET 不能提供更多信息。Bertagna等[15]根据Tg和18F-FDG PET诊断效能进行ROC曲线分析，也提出当131I WBS显像阴性，无论TSH处于刺激或抑制状态，只要Tg＞21 ng/mL，18F-FDG PET判断病灶的准确性就较好，敏感性为76.5%，特异性为83.3%。Bannas等[16]提出如果在去除治疗显像阴性而Tg水平＞10 ng/mL时，可常规进行18F-FDG PET检查。2009年美国甲状腺协会(American Thyroid Association，ATA)指南中对经验性131I治疗活度WBS阴性、非刺激状态下Tg＞10~20 ng/mL的患者推荐进行18F-FDG PET检查[5]。但是也有作者认为Tg截断值为10 ng/mL过高，Vural等[13]对105例131I WBS阴性且超声显像阴性的PTC患者分别在抑制状态和停药刺激状态下行18F-FDG PET显像，ROC曲线分析认为抑制状态下Tg＞1.9 ng/mL或刺激状态下Tg＞38.2 ng/mL，诊断效能最好(敏感性74%，特异性80%)。Prestwich等[17]也发现35例非刺激状态下Tg＜10 ng/mL的DTC患者有4例(11%)18F-FDG PET显像真阳性。Giovanella等[18]对42例Tg升高、131I WBS显像阴性、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)阴性患者进行18F-FDG PET检查，患者均在抑制状态(TSH＜0.2 mU/L)，当Tg≥4.6 ng/mL时敏感性为96%,当Tg＜4.6 ng/mL时仍有11%患者检查发现阳性病灶，敏感性为25%；该作者认为当Tg≥4.6 ng/mL时即可行18F-FDG PET检查。
表1
近年有关Tg与18F-FDG PET显像关系报道一览表
Table1.
Recent studies reporting on Tg and 18F-FDG PET imaging
2.2.2 血清T3、T4和TSH对18F-FDG PET的影响
体外实验证实TSH水平升高可增加细胞膜Glut表达，如Glut-1和-4，也可通过刺激糖酵解途径增加对葡萄糖的转运。T3和T4增加也可通过增加Glut如Glut-4表达而增加对葡萄糖的利用。因此，理论上无论TSH抑制或刺激状态下18F-FDG PET均可以发现病灶[8]。一些作者认为高水平的TSH使肿瘤组织18F-FDG代谢增加而本底18F-FDG代谢降低。Ma等[19]采用循征医学手段系统评价了7篇前瞻性的关于TSH不同状态下18F-FDG PET诊断效能的研究，得出TSH刺激状态下18F-FDG PET发现的阳性病例数和病灶数目均多于TSH抑制状态，而且TSH可以增加肿瘤与背景的比值，使得图像更为清晰。
与之相反，Grünwald等[12]认为TSH＜5 mU/L比≥5mU/L敏感性好(91%和67%)。Wang等[20]则认为TSH刺激或抑制状态对病灶检出无差异，敏感性分别为38.1%和37.5%。Iagaru等[21]比较了TSH＞30 mIU/L和≤30 mIU/L复发/转移灶的中位SUVmax(8.1和9.3，P=0.299 4)，认为TSH高低对病灶18F-FDG摄取无影响，也不能提高病灶检出率。Leboulleux等[22]认为重组人TSH(recombinant human TSH，rhTSH)与未刺激状态下18F-FDG PET诊断效能不同，虽然rhTSH刺激下其敏感性高于非刺激状态(95%和81%，P=0.001)，病灶的SUV摄取增加，但经病理证实真阳性病灶很少，TSH刺激和非刺激对病灶诊断特异性无差别。目前尚无研究比较注射rhTSH或甲状腺激素撤退刺激TSH升高这两种方式下，18F-FDG PET探测病灶能力是否不同。
综上所述，虽然高水平的TSH可使病灶与本底对比度增加，图像更加清晰，但这些差异并不影响图像的解释、病情的诊断和进一步的处理。高水平的TSH不能增加对病灶的检测能力，所以在进行18F-FDG PET显像检查前，可以不停用甲状腺激素。
2.3 18F-FDG PET对TgAb持续阳性或升高患者病灶的探寻
一些研究认为TgAb浓度持续保持高水平或继续升高时，肿瘤复发的概率较高。如Seo等[23]分析当TgAb＞140 U/mL时DTC复发概率为27.8%，TgAb在35~140 U/mL时复发概率为9.9%(P=0.001)。TgAb的存在会对Tg测量产生影响，通常采用的免疫度量法(immunometric assay,IMA)会低估Tg。临床上常存在TgAb持续阳性或升高但Tg阴性或131I WBS阴性的DTC患者。这时也可采用18F-FDG PET显像寻找病灶[24-26]，如表 2所示。Kingpetch等[25]认为当TgAb超过414.6 U/mL而Tg阴性、131I WBS阴性时，可以推荐进行18F-FDG PET显像，病灶SUVmax超过4.5要高度怀疑恶性可能。
表2
TgAb持续阳性或升高的DTC患者18F-FDG PET检验效能一览表
Table2.
Studies of 18F-FDG PET imaging in DTC patients with elevated or constant high TgAb
2.4 18F-FDG PET对治疗决策的影响
根据18F-FDG显像结果，10%~57% DTC患者的处治方式会发生改变[8]，包括：根据18F-FDG发现的病灶指导活检，对可切除病灶进行手术，改变手术方式或放弃手术，接受外放疗或化疗，接受临床试验药物治疗或诱导再分化治疗等。Leboulleux等[27]提出如果去除治疗活度显像未见确切病灶，随访中Tg持续异常或升高，可先行18F-FDG PET显像，仅对18F-FDG PET显像阴性的患者进行经验性的131I治疗。在其研究报道中18F-FDG PET的敏感性和特异性分别为88%和97%，而经验性131I治疗后显像的敏感性和特异性仅为16%和22%。Bannas等[16]提出在去除治疗显像阴性而Tg水平增高时，可常规进行18F-FDG PET检查，他们的研究报告中改变了57%的患者治疗方案，指导了30%的患者手术切除。Rosenbaum-Krumme等[11]则支持患者复发危险度分层为高危患者，术后无论131I WBS阳性与否均可进行18F-FDG PET显像，如前描述，18F-FDG PET可帮助高危患者检测更多的病灶，借此改变了患者的TNM分期，优化了治疗方案。
2.5 18F-FDG PET显像与预后关系
DTC患者复发或转移灶对18F-FDG的摄取情况可预测患者预后。分化良好的DTC摄取18F-FDG水平低，而分化差的、不浓聚131I的转移灶经常有较高的18F-FDG摄取，FDG显像阳性通常提示预后不良[13, 24, 28-29]。
关于18F-FDG PET和131I WBS均阳性的病例其预后目前无相关报道，理论分析患者的总体预后不佳，因为131I治疗只能针对病灶中摄碘的癌细胞，对不摄碘的癌细胞无治疗效果，多次131I治疗后病灶可表现为摄碘能力减低或消失，但是Tg下降不明显甚至上升，CT或超声等影像学检查病灶大小改变不明显。我们将此现象称为病灶失分化，但是究竟是131I多次治疗导致病灶失分化还是病灶起初就含有分化差的癌细胞，目前也无相关报道。131I治疗前进行18F-FDG PET显像可能有助于我们找到答案，今后可对此进行相关研究。
迄今为止，样本数最多的一项预后研究为Robbins等[28]对400例行18F-FDG PET的DTC患者中位随访7.9年，单因素分析得出年龄超过45岁、AJCC分期、病理类型、Tg＞2 ng/mL、131I WBS阳性和18F-FDG PET显像阳性结果都是影响预后的不良因素，但多因素分析只得出年龄和18F-FDG PET阳性是预后不良的独立因素。Wang等[29]对125例DTC患者进行41个月的随访观察，单因素分析显示：年龄超过45岁、远处转移、18F-FDG PET显像阳性、SUV＞10和摄取18F-FDG的病灶体积＞125 mL的DTC患者3年生存率低；多因素分析表明，惟一影响生存率的因素是摄取18F-FDG PET的病灶体积，其体积≤125 mL的DTC患者3年生存率为96%，体积＞125 mL者3年生存率仅为18%。在Creach等[30]对76例Tg升高131I显像阴性患者的研究中，FDG显像阴性的患者预后好于FDG阳性者，5年存活率分别为100%和63%，FDG阳性患者中，病灶如果局限在淋巴结，其5年疾病相关生存率(cause-specific survival，CSS)为91%，有其他部位转移者则为32%。
3 18F-FDG PET显像假阳性
尽管18F-FDG PET或PET/CT诊断DTC复发和转移灶的特异性较高，仍然存在假阳性情况，主要是感染和炎症病变，如结核、肉芽肿和非肉芽肿炎症病灶，手术或放疗后引起的炎症反应，以及合并其他恶性肿瘤或良性肿瘤。另外，咽部组织的18F-FDG非特异性摄取(尤其是注射显像剂后患者说话)，以及胸腺的摄取和颈部肌肉的摄取等，都可能干扰18F-FDG PET显像结果的准确分析。
因此，18F-FDG显像所得到的结论应是综合患者病史、体格检查、实验室和影像学等检查后得出的，在调整患者处治方案时更需谨慎。
4 小结
4.1 分期
18F-FDG PET不常规推荐用于DTC患者术前分期，但可用于已知或怀疑为侵袭性甲状腺癌患者(如Hurthle细胞癌和ATC)。
4.2 怀疑DTC复发或转移
主要指征为：① DTC术后131I WBS阴性而血清Tg＞10 ng/mL，疑有肿瘤复发或转移的患者；② 即使Tg＜10 ng/mL，但临床或其他影像学检查怀疑的患者；③ TgAb持续高水平或进一步升高而131I WBS阴性的患者；④ 对术后复发危险度分层为高危患者，无论131I WBS是否阳性均可考虑进行18F-FDG PET显像，特别是131I治疗过程中Tg继续升高时。
4.3 预后
18F-FDG PET阳性的患者预后相对较差，可根据18F-FDG PET结果改变治疗策略，做到个体化治疗，有助于改善预后。
引言
131I全身显像(whole body scan，WBS)是分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma,DTC)患者诊断和随访中最常用的影像检查，除此之外，尚有多种放射性核素显像可观察和评估DTC病灶，并可弥补失分化DTC 131I无法显像的不足。多核素显像分为正电子断层显像(positron emission tomography，PET)和单光子断层显像(single photon emission tomography,SPECT)。前者包括18F氟脱氧葡萄糖([18F]-2-fluoro-2-deoxy-d-glucose,18F-FDG)、124I、68Ga-DOTATOC等，后者包括99Tcm-生长抑素受体、99Tcm-MIBI、201Tl等，目前应用最多的为18F-FDG显像，本文将对其在DTC中的应用进展进行讨论。
1 PET与PET/CT
单纯的PET 主要是根据病灶代谢水平进行功能性判别，不能提供准确的解剖定位。PET/CT同机图像融合使得高清晰CT解剖图像为功能性PET提供良好的解剖背景，提高了PET的定位及定性的诊断能力。单纯PET显像属于早期应用，目前，临床工作中几乎都是PET/CT显像。因此，在下列的讨论中，不再细分PET和PET/CT在DTC患者应用中的不同，统称PET。
2 临床应用
2.1 术前分期
甲状腺主要由游离脂肪酸供能，18F-FDG PET全身显像时，甲状腺不显影，如出现18F-FDG PET弥漫性摄取主要考虑甲状腺炎，出现局限性摄取则恶性病变的可能性高达30%以上，4.4%的弥漫性摄取也发现恶性病变[1]。目前各国指南都没有常规地将18F-FDG PET 用于甲状腺癌诊断和术前分期。因为18F-FDG PET并不比颈部彩超和CT优越[2-4],而且，即使出现远处转移，因总体生存率高，也建议尽量行甲状腺癌全切术，这样利于后续131I治疗[5]。
但已知或怀疑为侵袭性甲状腺癌患者，如Hurthle细胞癌和未分化癌(anaplastic thyroid cancer,ATC)，术前18F-FDG显像[6]有助于预后判断，发现远处转移。
2.2 DTC复发和转移灶探寻
DTC细胞对18F-FDG的摄取和131I的摄取可存在反转现象，或称“flip-flop”现象，即DTC 131I WBS阳性而18F-FDG PET显像阴性，131I WBS阴性而18F-FDG PET显像阳性。存在此现象的DTC通常预后不佳，因为这些主要为分化差或未分化的病理类型，它们的滤泡上皮细胞钠碘同向转运体(sodium/iodide symporter,NIS)表达下降失去对131I的摄取而葡萄糖转运子(glucose transporter，Glut)表达增加致18FDG摄取增加。目前18F-FDG PET显像主要用于对甲状腺球蛋白(thyroglobulin,Tg)阳性而131I WBS阴性的DTC患者复发或转移灶的寻找[7-9]，如图 1~3(均为华西医院核医学科患者)所示。但也有病灶表现为18F-FDG PET和131I WBS均阳性，或同一患者多个病灶中有部分18F-FDG PET和131I WBS阳性，其病理基础为病灶中同时存在分化好和分化差的癌细胞，此类患者属于带瘤生存的高危患者，虽然131I WBS可发现阳性病灶，但是18F-FDG PET可帮助检测到更多的病灶[10]。Rosenbaum-Krumme等[11]则支持患者复发危险度分层为高危的患者，术后无论131I WBS阳性与否均可进行18F-FDG PET显像，该研究对90例高危患者进行18F-FDG PET与治疗后131I WBS比较。18F-FDG 显像阳性的26例患者中，相同病灶均阳性的有7例患者，部分匹配有4例患者，剩余15例则仅为18F-FDG PET显像阳性。
图1
68岁男性甲状腺乳头状癌(papillary thyroid cancer,PTC)患者(TXN1bM0，Ⅳa期，中危)
促甲状腺激素(thyroid stimulatirg hormone,TSH)抑制状态下Tg逐渐增高至40.27 ng/mL,18F-FDG PET/CT 最大密度投影图(maximum intensity projection，MIP)示甲状腺左侧叶区结节状异常高代谢病灶，SUVmax=6.51(SUV: 标准摄入值，standard uptake value),CT示左侧环状软骨外侧长约10 mm的软组织影，考虑PTC复发，患者因此进行手术，术后接受外照射治疗
Figure1. A 68-year-old man with papillary thyroid cancer (PTC) (TXN1bM0,Stage Ⅳa,intermediate risk)Tg increased to 40.27 ng/mL under thyroid stimulating hormone (TSH) supplement. 131I WBS was negative and maximum intensity projection (MIP) of 18F-FDG PET/CT showed abnormal FDG-avid lesion on the left of thyroid bed,with SUVmax=6.51 (SUV: standard uptake value). CT demonstrated one 10 mm-long soft tissue in the left lateral of cricoid cartilage. The diagnosis was PTC recurrence and he undertook surgery and extra-radiation therapy
图2
35岁女性PTC患者(T4aN1bM1，Ⅱ期，高危)
TSH刺激状态下Tg为7 249 ng/mL，131I治疗剂量阴性。18F-FDG PET/CT MIP示颈部及双肺多次异常高代谢病灶。患者接受分子靶向药物索拉非尼临床Ⅲ期治疗
Figure2. A 35-year-old woman with PTC (T4aN1bM1,StageⅡ,high-risk)Tg was 7 249 ng/mL under TSH stimulation. 131I WBS was negative and 18F-FDG PET/CT showed multiple laryngeal,neck lymph node and pulmonary metastases. She was enrolled into phase Ⅲ clinical trial of sorafenib
图3
63岁女性PTC患者(T4aN1bM0，Ⅳa期，高危)
TSH抑制状态下Tg逐渐增高至123.5 ng/mL，伴不明原因的头晕、头痛。18F-FDG PET/CT MIP示头部(白色箭头)及左侧颈部(红色箭头)多个异常高代谢病灶。CT示蝶骨体、蝶鞍、前床突及后床突骨质破坏，蝶鞍区见软组织肿块，长径约33 mm，PET示上述肿块摄取18F-FDG异常增高，SUVmax=45.60。结论为PTC骨转移，分期更改为T4aN1bM1。患者接受了
Tg increased to 123.5 ng/mL under TSH supplement. She had unexplained dizziness and headache. 18F-FDG PET/CT showed multiple FDG-avid lesions on head (white arrow) and left neck (red arrow). CT showed sphenoid body,sella turcica,anterior and posterior clinoid process bony destruction with a 33 mm-diameter soft tissue mass (SUVmax=45.60) in sellar region.The diagnosis was bone metastases,the stage changed into T4aN1bM1. She received gamma knife radiosurgery
综合目前已有报道，18F-FDG诊断DTC复发或转移灶的效能差别很大，敏感性46%~100%，特异性25%~100%，诊断准确性43%~100%,这主要因为研究的异质性大，不同的纳入标准、样本数、TSH、Tg、TNM分期和病理类型等因素都会影响18F-FDG PET诊断效能[8]。
到目前为止样本量最多的为欧洲一项多中心试验，共有222例患者，18F-FDG PET探测转移病灶总体敏感性为75%，特异性90%，阳性预测值88%，阴性预测值79%，准确性83%，其中在166例131I WBS阴性的患者敏感性为85%，而在阳性的患者为65%[12]。近期一单中心研究纳入了105例131I WBS阴性且超声显像阴性的PTC患者，18F-FDG PET诊断复发或转移灶敏感性为87.3%，特异性为76.9%[13]。下面主要讨论Tg和TSH对18F-FDG PET影响。
2.2.1 Tg对18F-FDG PET的影响
许多研究证实18F-FDG PET 阳性患者的中位Tg 高于18F-FDG PET阴性的患者。随着Tg增加，18F-FDG PET诊断的敏感性增加，如表 1所示。Na等[14]对60例131I WBS-/Tg+的DTC患者进行18F-FDG PET显像，并将刺激状态下Tg分为2~5、5~10、10~20和＞20 ng/mL，18F-FDG PET敏感度分别为28.6%、57.1%、60.0%和85.7%，该作者建议131I WBS阴性的患者如果Tg＞20 ng/mL即可行18F-FDG PET显像，而Tg＜5 ng/mL时18F-FDG PET 不能提供更多信息。Bertagna等[15]根据Tg和18F-FDG PET诊断效能进行ROC曲线分析，也提出当131I WBS显像阴性，无论TSH处于刺激或抑制状态，只要Tg＞21 ng/mL，18F-FDG PET判断病灶的准确性就较好，敏感性为76.5%，特异性为83.3%。Bannas等[16]提出如果在去除治疗显像阴性而Tg水平＞10 ng/mL时，可常规进行18F-FDG PET检查。2009年美国甲状腺协会(American Thyroid Association，ATA)指南中对经验性131I治疗活度WBS阴性、非刺激状态下Tg＞10~20 ng/mL的患者推荐进行18F-FDG PET检查[5]。但是也有作者认为Tg截断值为10 ng/mL过高，Vural等[13]对105例131I WBS阴性且超声显像阴性的PTC患者分别在抑制状态和停药刺激状态下行18F-FDG PET显像，ROC曲线分析认为抑制状态下Tg＞1.9 ng/mL或刺激状态下Tg＞38.2 ng/mL，诊断效能最好(敏感性74%，特异性80%)。Prestwich等[17]也发现35例非刺激状态下Tg＜10 ng/mL的DTC患者有4例(11%)18F-FDG PET显像真阳性。Giovanella等[18]对42例Tg升高、131I WBS显像阴性、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)阴性患者进行18F-FDG PET检查，患者均在抑制状态(TSH＜0.2 mU/L)，当Tg≥4.6 ng/mL时敏感性为96%,当Tg＜4.6 ng/mL时仍有11%患者检查发现阳性病灶，敏感性为25%；该作者认为当Tg≥4.6 ng/mL时即可行18F-FDG PET检查。
表1
近年有关Tg与18F-FDG PET显像关系报道一览表
Table1.
Recent studies reporting on Tg and 18F-FDG PET imaging
2.2.2 血清T3、T4和TSH对18F-FDG PET的影响
体外实验证实TSH水平升高可增加细胞膜Glut表达，如Glut-1和-4，也可通过刺激糖酵解途径增加对葡萄糖的转运。T3和T4增加也可通过增加Glut如Glut-4表达而增加对葡萄糖的利用。因此，理论上无论TSH抑制或刺激状态下18F-FDG PET均可以发现病灶[8]。一些作者认为高水平的TSH使肿瘤组织18F-FDG代谢增加而本底18F-FDG代谢降低。Ma等[19]采用循征医学手段系统评价了7篇前瞻性的关于TSH不同状态下18F-FDG PET诊断效能的研究，得出TSH刺激状态下18F-FDG PET发现的阳性病例数和病灶数目均多于TSH抑制状态，而且TSH可以增加肿瘤与背景的比值，使得图像更为清晰。
与之相反，Grünwald等[12]认为TSH＜5 mU/L比≥5mU/L敏感性好(91%和67%)。Wang等[20]则认为TSH刺激或抑制状态对病灶检出无差异，敏感性分别为38.1%和37.5%。Iagaru等[21]比较了TSH＞30 mIU/L和≤30 mIU/L复发/转移灶的中位SUVmax(8.1和9.3，P=0.299 4)，认为TSH高低对病灶18F-FDG摄取无影响，也不能提高病灶检出率。Leboulleux等[22]认为重组人TSH(recombinant human TSH，rhTSH)与未刺激状态下18F-FDG PET诊断效能不同，虽然rhTSH刺激下其敏感性高于非刺激状态(95%和81%，P=0.001)，病灶的SUV摄取增加，但经病理证实真阳性病灶很少，TSH刺激和非刺激对病灶诊断特异性无差别。目前尚无研究比较注射rhTSH或甲状腺激素撤退刺激TSH升高这两种方式下，18F-FDG PET探测病灶能力是否不同。
综上所述，虽然高水平的TSH可使病灶与本底对比度增加，图像更加清晰，但这些差异并不影响图像的解释、病情的诊断和进一步的处理。高水平的TSH不能增加对病灶的检测能力，所以在进行18F-FDG PET显像检查前，可以不停用甲状腺激素。
2.3 18F-FDG PET对TgAb持续阳性或升高患者病灶的探寻
一些研究认为TgAb浓度持续保持高水平或继续升高时，肿瘤复发的概率较高。如Seo等[23]分析当TgAb＞140 U/mL时DTC复发概率为27.8%，TgAb在35~140 U/mL时复发概率为9.9%(P=0.001)。TgAb的存在会对Tg测量产生影响，通常采用的免疫度量法(immunometric assay,IMA)会低估Tg。临床上常存在TgAb持续阳性或升高但Tg阴性或131I WBS阴性的DTC患者。这时也可采用18F-FDG PET显像寻找病灶[24-26]，如表 2所示。Kingpetch等[25]认为当TgAb超过414.6 U/mL而Tg阴性、131I WBS阴性时，可以推荐进行18F-FDG PET显像，病灶SUVmax超过4.5要高度怀疑恶性可能。
表2
TgAb持续阳性或升高的DTC患者18F-FDG PET检验效能一览表
Table2.
Studies of 18F-FDG PET imaging in DTC patients with elevated or constant high TgAb
2.4 18F-FDG PET对治疗决策的影响
根据18F-FDG显像结果，10%~57% DTC患者的处治方式会发生改变[8]，包括：根据18F-FDG发现的病灶指导活检，对可切除病灶进行手术，改变手术方式或放弃手术，接受外放疗或化疗，接受临床试验药物治疗或诱导再分化治疗等。Leboulleux等[27]提出如果去除治疗活度显像未见确切病灶，随访中Tg持续异常或升高，可先行18F-FDG PET显像，仅对18F-FDG PET显像阴性的患者进行经验性的131I治疗。在其研究报道中18F-FDG PET的敏感性和特异性分别为88%和97%，而经验性131I治疗后显像的敏感性和特异性仅为16%和22%。Bannas等[16]提出在去除治疗显像阴性而Tg水平增高时，可常规进行18F-FDG PET检查，他们的研究报告中改变了57%的患者治疗方案，指导了30%的患者手术切除。Rosenbaum-Krumme等[11]则支持患者复发危险度分层为高危患者，术后无论131I WBS阳性与否均可进行18F-FDG PET显像，如前描述，18F-FDG PET可帮助高危患者检测更多的病灶，借此改变了患者的TNM分期，优化了治疗方案。
2.5 18F-FDG PET显像与预后关系
DTC患者复发或转移灶对18F-FDG的摄取情况可预测患者预后。分化良好的DTC摄取18F-FDG水平低，而分化差的、不浓聚131I的转移灶经常有较高的18F-FDG摄取，FDG显像阳性通常提示预后不良[13, 24, 28-29]。
关于18F-FDG PET和131I WBS均阳性的病例其预后目前无相关报道，理论分析患者的总体预后不佳，因为131I治疗只能针对病灶中摄碘的癌细胞，对不摄碘的癌细胞无治疗效果，多次131I治疗后病灶可表现为摄碘能力减低或消失，但是Tg下降不明显甚至上升，CT或超声等影像学检查病灶大小改变不明显。我们将此现象称为病灶失分化，但是究竟是131I多次治疗导致病灶失分化还是病灶起初就含有分化差的癌细胞，目前也无相关报道。131I治疗前进行18F-FDG PET显像可能有助于我们找到答案，今后可对此进行相关研究。
迄今为止，样本数最多的一项预后研究为Robbins等[28]对400例行18F-FDG PET的DTC患者中位随访7.9年，单因素分析得出年龄超过45岁、AJCC分期、病理类型、Tg＞2 ng/mL、131I WBS阳性和18F-FDG PET显像阳性结果都是影响预后的不良因素，但多因素分析只得出年龄和18F-FDG PET阳性是预后不良的独立因素。Wang等[29]对125例DTC患者进行41个月的随访观察，单因素分析显示：年龄超过45岁、远处转移、18F-FDG PET显像阳性、SUV＞10和摄取18F-FDG的病灶体积＞125 mL的DTC患者3年生存率低；多因素分析表明，惟一影响生存率的因素是摄取18F-FDG PET的病灶体积，其体积≤125 mL的DTC患者3年生存率为96%，体积＞125 mL者3年生存率仅为18%。在Creach等[30]对76例Tg升高131I显像阴性患者的研究中，FDG显像阴性的患者预后好于FDG阳性者，5年存活率分别为100%和63%，FDG阳性患者中，病灶如果局限在淋巴结，其5年疾病相关生存率(cause-specific survival，CSS)为91%，有其他部位转移者则为32%。
3 18F-FDG PET显像假阳性
尽管18F-FDG PET或PET/CT诊断DTC复发和转移灶的特异性较高，仍然存在假阳性情况，主要是感染和炎症病变，如结核、肉芽肿和非肉芽肿炎症病灶，手术或放疗后引起的炎症反应，以及合并其他恶性肿瘤或良性肿瘤。另外，咽部组织的18F-FDG非特异性摄取(尤其是注射显像剂后患者说话)，以及胸腺的摄取和颈部肌肉的摄取等，都可能干扰18F-FDG PET显像结果的准确分析。
因此，18F-FDG显像所得到的结论应是综合患者病史、体格检查、实验室和影像学等检查后得出的，在调整患者处治方案时更需谨慎。
4 小结
4.1 分期
18F-FDG PET不常规推荐用于DTC患者术前分期，但可用于已知或怀疑为侵袭性甲状腺癌患者(如Hurthle细胞癌和ATC)。
4.2 怀疑DTC复发或转移
主要指征为：① DTC术后131I WBS阴性而血清Tg＞10 ng/mL，疑有肿瘤复发或转移的患者；② 即使Tg＜10 ng/mL，但临床或其他影像学检查怀疑的患者；③ TgAb持续高水平或进一步升高而131I WBS阴性的患者；④ 对术后复发危险度分层为高危患者，无论131I WBS是否阳性均可考虑进行18F-FDG PET显像，特别是131I治疗过程中Tg继续升高时。
4.3 预后
18F-FDG PET阳性的患者预后相对较差，可根据18F-FDG PET结果改变治疗策略，做到个体化治疗，有助于改善预后。
