根据纳入排除标准检索文献,应用QUADAS打分评价文献质量,采用Meta-disc软件对敏感性、特异性等进行异质性检验和合并分析,绘制SROC曲线,最终纳入17篇文献评价99mTc-MDP骨显像与CT诊断乳腺癌转移的效能。以患者为单位,99mTc-MDP骨显像和CT合并的敏感度(SEN)、特异度(SPE)、阳性似然比(LR+)、阴性似然比(LR-)、诊断比值比(DOR)、Q*、SROC曲线下面积分别为0.87和0.99、0.81和0.98、3.88和13.86、0.2和0.03、27.73和612.17、0.8418和0.9732、0.9097和0.9952;以病灶为单位,99mTc-MDP骨显像合并的SEN、SPE、LR+、LR-、DOR、Q*、SROC曲线下面积分别为0.86、0.97、13.32、0.16、102.4、0.8944、0.9528。本文提示:无论是99mTc-MDP骨显像还是CT对乳腺癌骨转移都具有较高的诊断效能。
引用本文： 于艳霞, 匡安仁. 99mTc-MDP骨显像与CT诊断乳腺癌骨转移的效能评价. 生物医学工程学杂志, 2014, 31(3): 552-557. doi: 10.7507/1001-5515.20140103 复制
引言
乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤之一,居女性恶性肿瘤死亡率首位。相关文献报道乳腺癌骨转移发生率为46.8%[1] ，可导致骨质破坏，甚至病理性骨折。骨转移与患者的分期、预后密切相关，早期探测骨转移病灶，并采取相应的治疗措施，有利于改善患者的生活质量，延长患者的生存期。
乳腺癌骨转移可表现为溶骨性病变和成骨性病变，多数为溶骨性病变[2-3]。临床应用较广的肿瘤骨转移检查方法是99mTc-MDP骨显像，具有较高的敏感度，可一次性获得全身骨影像。但据文献报道[4-5] 99mTc-MDP骨显像未能灵敏和准确地显示乳腺癌患者的溶骨性病变。目前，有多篇关于乳腺癌骨转移MRI与99mTc-MDP骨显像的Meta分析,尚无CT与99mTc-MDP骨显像之间的比较，所以本文对CT与99mTc-MDP骨显像诊断乳腺癌骨转移进行系统评价。
1 资料与方法
1.1 纳入排除标准
1.1.1 纳入标准
① 应用99mTc-MDP骨显像和/或CT来诊断乳腺癌的骨转移，纳入文献乳腺癌患者均经病理证实。② 所有年龄，所有治疗阶段(术前诊断，术后随访，放、化疗等)的乳腺癌患者。③ 99mTc-MDP骨显像和/或CT与MRI等其他影像学诊断手段相比较，能提取到99mTc-MDP骨显像和/或CT单独诊断的数据。④ 99mTc-MDP骨显像和/或CT对乳腺癌和另外一种癌的联合诊断价值，能提取出99mTc-MDP骨显像和/或CT单独诊断的数据。 ⑤ 99mTc-MDP骨显像和/或CT与血清标志物(marker)联合诊断乳腺癌骨转移 ，能提取到99mTc-MDP骨显像和/或CT单独诊断的数据。
1.1.2 排除标准
① 99mTc-MDP SPECT/CT同机融合显像、99mTc-MIBI显像、符合线路SPECT 18F-FDG显像、99mTc-tetrofosmin显像。② 动物实验、letter、综述、非中文与英文文章、小样本(研究对象少于10个)、个别案例报道、非诊断性试验、没有全文的文章。 ③ 真阳性(true positive,TP)、真阴性(true negative,TN)、假阳性(false positive,FP)、假阴性(false negative,FN)、敏感度(sensitivity,SEN)、特异度(specificity,SPE)中任何一项提取不出的文章,或者能提取到数据，但是没有提到金标准的文章。
1.2 献检索
检索按照尽量全面的原则进行，检索了万方数据知识服务平台、中国知网(CNKI)、PUBMED、 Web of Science、EMBASE、The Cochrane Library。英文检索词为“CT OR Computed Tomography OR bone scan OR bone scintigraphy OR ECT OR emission computed tomography ” AND “bony metastases OR skeletal metastases OR osseous metastases OR bone metastases” AND “breast cancer OR breast carcinoma” 中文检索词为：“乳腺癌/乳癌和骨转移和骨扫描/CT”。不限制时间，并对纳入文献的参考文献进行二次检索。
1.3 文献筛选与质量评价
将上述数据库的检索结果按照合适的filter导入Endnote软件。利用find duplicate功能，去除重复文献，用Endnote软件搜索全文，浏览摘要，按照纳入与排除标准，排除无明显相关性的文献。然后，细读所获得的全文，由两名评价员根据纳入排除标准进行筛选。将纳入全文从Endnote软件导入Revman5.1软件中，在Revman5.1软件中“Assessment of methodological quality table”下对纳入的文献由两名评价员分别进行QUADAS打分。Revman5.1软件中QUADAS打分共11条，每条有三个选项，Yes、no、unclear。 纳入文献金标准是随访6个月以上，分别由至少2~4名医生联合阅读，并作出诊断，经X线、CT、MRI等多方面影像学检查，或病理活检证实为骨转移者。99mTc-MDP骨显像诊断骨转移判断标准为：多发非对称无规律放射性浓聚或放射性缺损区，单发病灶经多方面影像学检查联合诊断或随访观察，由至少2~4名核医学医生联合阅读。CT诊断骨转移判断标准为：多发广泛性低密度缺损区，可伴软组织肿块；多发大小不等，边缘不清高密度结节影；单发者经多方面影像学检查联合诊断或随访观察，由至少2~4名放射科医生联合阅读。
1.4 临床数据提取
设计数据提取表：第一作者、题目、出版年、患者年龄段、性别，诊断显像模式，乳腺癌病理类型、临床分级、TP、TN、FP、FN、敏感性(sensitivity,SEN)、特异性(specificity,SPE)、准确性、阳性似然比(positive likelihood ratio,LR+)、阴性似然比(negative likelihood ratio,LR-)，术前、术后、放化疗后。部分文献的SEN和SPE没有直接给出，可根据以下公式：【SEN=TP/(TP+FN)，SPE=TN/(TN+FP)】推导出，不能直接删除。
1.5 异质性检验与数据合并的统计方法
将数据输入Meta-disc软件。判断异质性来源，通过“阈值分析(Threshold analysis)”选项来计算灵敏度与( 1-SPE)的spearman 相关系数：① 正相关(P＜0.05)提示异质性来源于阈值效应，判断受试者工作特征(summary receiver operating characteristic,SROC)曲线是否对称。据此通过不同的模型合并诊断比值比(diagnostic odds ratio,DOR)，进而拟和SROC 曲线[6-7]。② 不相关(P＜0.05)提示异质性来源于非阈值效应。通过随机效应模型进行初步合并，利用I2检验其统计异质性，若I2＜50%，说明不存在异质性，则可行固定效应模型合并分析。如果I2＞50%则接受该随机效应模型合并结果。凭借核医学专业知识对临床异质性的可能来源进行分析，需要时进行亚组分析以及敏感性分析和Meta-回归。
应用率差及其置信区间来判断两种检查的SEN和SPE差异是否有统计学意义。
2 结果
2.1 文献检索结果
通过摘要将99mTc-MDP SPECT/CT同机融合显像，99mTc-MIBI显像，符合线路SPECT 18F-FDG显像，99mTc-tetrofosmin显像，动物实验，非诊断性试验,个案报道，letter，非中、英文文章排除。初筛得128篇文章，阅读全文后排除综述6篇，摘要2篇，Letter 7篇，SEN、SPE提取不出或推导不出的或者能提取到数据，但是文章没有提到金标准的96篇。最终纳入研究17篇[8-24]文献，其中英文14篇，中文3篇。以患者为研究对象的为14篇[11-24]，以病灶数为研究对象的7篇[8-14]，共有819例研究对象；其中，99mTc-MDP骨显像共纳入781例研究对象，CT纳入145例研究对象。所纳入的CT显像都是与同部位的99mTc-MDP骨显像相比较，且包含了头、胸、腹、骨盆等骨转移易发生的区域。文献检索流程如图 1所示。
图1
文献检索流程
Figure1.
Process of article retrieval
2.2 各纳入研究的基本特征及Meta 分析结果
结合Revman5.1软件和Meta-disc软件，绘制汇总99mTc-MDP骨显像和CT的SROC曲线。纳入研究基本特征(TP、TN、FP、FN)如表 1所示，纳入研究基本特征(SEN、SPE、LR+、LR-、DOR)如表 2所示。SROC曲线如图 2~4所示。其中图 2和图 3是以患者为研究对象，图 4是以病灶为研究对象。汇总Meta分析结果如表 3所示。
表1
纳入研究的基本特征
Table1.
Basic features of the study included
表2
纳入研究的基本特征
Table2.
Basic features of the study included
表3
Meta分析结果(95%CI)
Table3.
Meta analysis result(95%CI)
图2
99mTc-MDP骨显像-患者SROC曲线
Figure2.
Per-patient SROC curve of 99mTc-MDP bone scan
图3
CT-患者 SROC曲线
Figure3.
Per-patient SROC curve of CT
图4
99mTc-MDP骨显像-病灶SROC曲线
Figure4.
Per-focus SROC curve of 99mTc-MDP bone scan
2.3 纳入研究的质量评价
纳入文献质量采用QUADAS打分[25]进行评价，如图 5所示。
图5
QUADAS 条目及纳入研究评价结果
Figure5.
QUADAS items and the results of quality assessment of the diagnostic tests included
3 结论与讨论
以患者为单位，99mTc-MDP骨显像诊断乳腺癌Spearman相关系数=0.487，P-value=0.092＞0.05，CT诊断乳腺癌Spearman相关系数=0.500,P-value=0.667＞0.05,提示SEN与1-SPE不相关，不存在阈值效应，应采用随机效应模型合并结果。99mTc-MDP骨显像和CT合并的SEN分别为0.87和0.99 (P＞0.05)，SPE分别为0.81和0.98 (P＞0.05)，LR+分别为3.88和13.86，LR-分别为0.2和0.03，DOR分别为27.73和612.17，Q*分别为0.8418和0.9732，SROC曲线下面积分别为0.9097和0.9952。
以病灶为单位，因受文献影响，本文只纳入了99mTc-MDP骨显像诊断乳腺癌骨转移的研究特征，99mTc-MDP骨显像Spearman 相关系数=0.600,P-value=0.208＞0.05,提示SEN与1-SPE不相关，不存在阈值效应。采用随机效应模型合并结果。合并的SEN为0.86，SPE为0.97，LR+为13.32，LR-为0.16，DOR为102.4，Q*为0.8944，SROC曲线下面积为0.9528。以病灶为单位，CT诊断乳腺癌的文献只纳入1篇[10]，SEN为0.77，SPE为0.93。分析异质性来源可能为纳入文献的乳腺癌患者接受了不同的治疗(放疗、化疗、手术、激素治疗等)或处于TNM的不同分级，随访时间的不同所致。
在本文研究中，CT诊断乳腺癌骨转移的SEN、SPE均高于99mTc-MDP骨显像，但差异无统计学意义(P＞0.5)。SROC曲线下面积的CT大于99mTc-MDP骨显像，说明CT总体诊断效能优于99mTc-MDP骨显像。本文提示：无论是99mTc-MDP骨显像还是CT对乳腺癌骨转移都具有较高的诊断效能。99mTc-MDP骨显像可一次性获得全身骨影像，而CT往往是局部扫描。据相关研究[26]，我国某些地区一次全身骨显像患者全身接受的有效当量剂量为5.92~6.64 mSv。国内调查的剂量略高于国外。国外相关研究[27]报道一次全身骨显像患者全身接受的有效当量剂量相当于一次头部CT，约为4 mSv。一次全身CT患者全身接受的有效当量剂量为8.81 ~18.97 mSv[28]。由此可见一次全身CT患者全身接受的有效当量剂量明显高于全身骨显像。
本文仍存在以下问题：① 因受语言限制，将非中文和非英文文献排除，可能导致结果一定的偏差。② 因各分组纳入文献较少，未能在进行亚组分析、敏感性分析和Meta-回归。上述问题均可能产生一定的偏倚。
另本文未对99mTc-MDP SPECT/CT同机融合显像同CT进行比较，因为99mTc-MDP SPECT/CT同机融合显像在临床应用中多是针对部分定位不清的病变，只是应用于局部，与CT比较可能产生一定的偏倚。
引言
乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤之一,居女性恶性肿瘤死亡率首位。相关文献报道乳腺癌骨转移发生率为46.8%[1] ，可导致骨质破坏，甚至病理性骨折。骨转移与患者的分期、预后密切相关，早期探测骨转移病灶，并采取相应的治疗措施，有利于改善患者的生活质量，延长患者的生存期。
乳腺癌骨转移可表现为溶骨性病变和成骨性病变，多数为溶骨性病变[2-3]。临床应用较广的肿瘤骨转移检查方法是99mTc-MDP骨显像，具有较高的敏感度，可一次性获得全身骨影像。但据文献报道[4-5] 99mTc-MDP骨显像未能灵敏和准确地显示乳腺癌患者的溶骨性病变。目前，有多篇关于乳腺癌骨转移MRI与99mTc-MDP骨显像的Meta分析,尚无CT与99mTc-MDP骨显像之间的比较，所以本文对CT与99mTc-MDP骨显像诊断乳腺癌骨转移进行系统评价。
1 资料与方法
1.1 纳入排除标准
1.1.1 纳入标准
① 应用99mTc-MDP骨显像和/或CT来诊断乳腺癌的骨转移，纳入文献乳腺癌患者均经病理证实。② 所有年龄，所有治疗阶段(术前诊断，术后随访，放、化疗等)的乳腺癌患者。③ 99mTc-MDP骨显像和/或CT与MRI等其他影像学诊断手段相比较，能提取到99mTc-MDP骨显像和/或CT单独诊断的数据。④ 99mTc-MDP骨显像和/或CT对乳腺癌和另外一种癌的联合诊断价值，能提取出99mTc-MDP骨显像和/或CT单独诊断的数据。 ⑤ 99mTc-MDP骨显像和/或CT与血清标志物(marker)联合诊断乳腺癌骨转移 ，能提取到99mTc-MDP骨显像和/或CT单独诊断的数据。
1.1.2 排除标准
① 99mTc-MDP SPECT/CT同机融合显像、99mTc-MIBI显像、符合线路SPECT 18F-FDG显像、99mTc-tetrofosmin显像。② 动物实验、letter、综述、非中文与英文文章、小样本(研究对象少于10个)、个别案例报道、非诊断性试验、没有全文的文章。 ③ 真阳性(true positive,TP)、真阴性(true negative,TN)、假阳性(false positive,FP)、假阴性(false negative,FN)、敏感度(sensitivity,SEN)、特异度(specificity,SPE)中任何一项提取不出的文章,或者能提取到数据，但是没有提到金标准的文章。
1.2 献检索
检索按照尽量全面的原则进行，检索了万方数据知识服务平台、中国知网(CNKI)、PUBMED、 Web of Science、EMBASE、The Cochrane Library。英文检索词为“CT OR Computed Tomography OR bone scan OR bone scintigraphy OR ECT OR emission computed tomography ” AND “bony metastases OR skeletal metastases OR osseous metastases OR bone metastases” AND “breast cancer OR breast carcinoma” 中文检索词为：“乳腺癌/乳癌和骨转移和骨扫描/CT”。不限制时间，并对纳入文献的参考文献进行二次检索。
1.3 文献筛选与质量评价
将上述数据库的检索结果按照合适的filter导入Endnote软件。利用find duplicate功能，去除重复文献，用Endnote软件搜索全文，浏览摘要，按照纳入与排除标准，排除无明显相关性的文献。然后，细读所获得的全文，由两名评价员根据纳入排除标准进行筛选。将纳入全文从Endnote软件导入Revman5.1软件中，在Revman5.1软件中“Assessment of methodological quality table”下对纳入的文献由两名评价员分别进行QUADAS打分。Revman5.1软件中QUADAS打分共11条，每条有三个选项，Yes、no、unclear。 纳入文献金标准是随访6个月以上，分别由至少2~4名医生联合阅读，并作出诊断，经X线、CT、MRI等多方面影像学检查，或病理活检证实为骨转移者。99mTc-MDP骨显像诊断骨转移判断标准为：多发非对称无规律放射性浓聚或放射性缺损区，单发病灶经多方面影像学检查联合诊断或随访观察，由至少2~4名核医学医生联合阅读。CT诊断骨转移判断标准为：多发广泛性低密度缺损区，可伴软组织肿块；多发大小不等，边缘不清高密度结节影；单发者经多方面影像学检查联合诊断或随访观察，由至少2~4名放射科医生联合阅读。
1.4 临床数据提取
设计数据提取表：第一作者、题目、出版年、患者年龄段、性别，诊断显像模式，乳腺癌病理类型、临床分级、TP、TN、FP、FN、敏感性(sensitivity,SEN)、特异性(specificity,SPE)、准确性、阳性似然比(positive likelihood ratio,LR+)、阴性似然比(negative likelihood ratio,LR-)，术前、术后、放化疗后。部分文献的SEN和SPE没有直接给出，可根据以下公式：【SEN=TP/(TP+FN)，SPE=TN/(TN+FP)】推导出，不能直接删除。
1.5 异质性检验与数据合并的统计方法
将数据输入Meta-disc软件。判断异质性来源，通过“阈值分析(Threshold analysis)”选项来计算灵敏度与( 1-SPE)的spearman 相关系数：① 正相关(P＜0.05)提示异质性来源于阈值效应，判断受试者工作特征(summary receiver operating characteristic,SROC)曲线是否对称。据此通过不同的模型合并诊断比值比(diagnostic odds ratio,DOR)，进而拟和SROC 曲线[6-7]。② 不相关(P＜0.05)提示异质性来源于非阈值效应。通过随机效应模型进行初步合并，利用I2检验其统计异质性，若I2＜50%，说明不存在异质性，则可行固定效应模型合并分析。如果I2＞50%则接受该随机效应模型合并结果。凭借核医学专业知识对临床异质性的可能来源进行分析，需要时进行亚组分析以及敏感性分析和Meta-回归。
应用率差及其置信区间来判断两种检查的SEN和SPE差异是否有统计学意义。
2 结果
2.1 文献检索结果
通过摘要将99mTc-MDP SPECT/CT同机融合显像，99mTc-MIBI显像，符合线路SPECT 18F-FDG显像，99mTc-tetrofosmin显像，动物实验，非诊断性试验,个案报道，letter，非中、英文文章排除。初筛得128篇文章，阅读全文后排除综述6篇，摘要2篇，Letter 7篇，SEN、SPE提取不出或推导不出的或者能提取到数据，但是文章没有提到金标准的96篇。最终纳入研究17篇[8-24]文献，其中英文14篇，中文3篇。以患者为研究对象的为14篇[11-24]，以病灶数为研究对象的7篇[8-14]，共有819例研究对象；其中，99mTc-MDP骨显像共纳入781例研究对象，CT纳入145例研究对象。所纳入的CT显像都是与同部位的99mTc-MDP骨显像相比较，且包含了头、胸、腹、骨盆等骨转移易发生的区域。文献检索流程如图 1所示。
图1
文献检索流程
Figure1.
Process of article retrieval
2.2 各纳入研究的基本特征及Meta 分析结果
结合Revman5.1软件和Meta-disc软件，绘制汇总99mTc-MDP骨显像和CT的SROC曲线。纳入研究基本特征(TP、TN、FP、FN)如表 1所示，纳入研究基本特征(SEN、SPE、LR+、LR-、DOR)如表 2所示。SROC曲线如图 2~4所示。其中图 2和图 3是以患者为研究对象，图 4是以病灶为研究对象。汇总Meta分析结果如表 3所示。
表1
纳入研究的基本特征
Table1.
Basic features of the study included
表2
纳入研究的基本特征
Table2.
Basic features of the study included
表3
Meta分析结果(95%CI)
Table3.
Meta analysis result(95%CI)
图2
99mTc-MDP骨显像-患者SROC曲线
Figure2.
Per-patient SROC curve of 99mTc-MDP bone scan
图3
CT-患者 SROC曲线
Figure3.
Per-patient SROC curve of CT
图4
99mTc-MDP骨显像-病灶SROC曲线
Figure4.
Per-focus SROC curve of 99mTc-MDP bone scan
2.3 纳入研究的质量评价
纳入文献质量采用QUADAS打分[25]进行评价，如图 5所示。
图5
QUADAS 条目及纳入研究评价结果
Figure5.
QUADAS items and the results of quality assessment of the diagnostic tests included
3 结论与讨论
以患者为单位，99mTc-MDP骨显像诊断乳腺癌Spearman相关系数=0.487，P-value=0.092＞0.05，CT诊断乳腺癌Spearman相关系数=0.500,P-value=0.667＞0.05,提示SEN与1-SPE不相关，不存在阈值效应，应采用随机效应模型合并结果。99mTc-MDP骨显像和CT合并的SEN分别为0.87和0.99 (P＞0.05)，SPE分别为0.81和0.98 (P＞0.05)，LR+分别为3.88和13.86，LR-分别为0.2和0.03，DOR分别为27.73和612.17，Q*分别为0.8418和0.9732，SROC曲线下面积分别为0.9097和0.9952。
以病灶为单位，因受文献影响，本文只纳入了99mTc-MDP骨显像诊断乳腺癌骨转移的研究特征，99mTc-MDP骨显像Spearman 相关系数=0.600,P-value=0.208＞0.05,提示SEN与1-SPE不相关，不存在阈值效应。采用随机效应模型合并结果。合并的SEN为0.86，SPE为0.97，LR+为13.32，LR-为0.16，DOR为102.4，Q*为0.8944，SROC曲线下面积为0.9528。以病灶为单位，CT诊断乳腺癌的文献只纳入1篇[10]，SEN为0.77，SPE为0.93。分析异质性来源可能为纳入文献的乳腺癌患者接受了不同的治疗(放疗、化疗、手术、激素治疗等)或处于TNM的不同分级，随访时间的不同所致。
在本文研究中，CT诊断乳腺癌骨转移的SEN、SPE均高于99mTc-MDP骨显像，但差异无统计学意义(P＞0.5)。SROC曲线下面积的CT大于99mTc-MDP骨显像，说明CT总体诊断效能优于99mTc-MDP骨显像。本文提示：无论是99mTc-MDP骨显像还是CT对乳腺癌骨转移都具有较高的诊断效能。99mTc-MDP骨显像可一次性获得全身骨影像，而CT往往是局部扫描。据相关研究[26]，我国某些地区一次全身骨显像患者全身接受的有效当量剂量为5.92~6.64 mSv。国内调查的剂量略高于国外。国外相关研究[27]报道一次全身骨显像患者全身接受的有效当量剂量相当于一次头部CT，约为4 mSv。一次全身CT患者全身接受的有效当量剂量为8.81 ~18.97 mSv[28]。由此可见一次全身CT患者全身接受的有效当量剂量明显高于全身骨显像。
本文仍存在以下问题：① 因受语言限制，将非中文和非英文文献排除，可能导致结果一定的偏差。② 因各分组纳入文献较少，未能在进行亚组分析、敏感性分析和Meta-回归。上述问题均可能产生一定的偏倚。
另本文未对99mTc-MDP SPECT/CT同机融合显像同CT进行比较，因为99mTc-MDP SPECT/CT同机融合显像在临床应用中多是针对部分定位不清的病变，只是应用于局部，与CT比较可能产生一定的偏倚。
