分化型甲状腺癌(DTC)肺转移是DTC较常见的转移性疾病,因其起病隐匿且发展缓慢,临床诊断较为困难。本文就可能检测出DTC肺转移的诊断手段如血清学检查、核素显像及其他影像学检查等在DTC肺转移早期诊断、复发及疗效评价等方面的研究现状与进展进行了简要综述,以期促进分化型甲状腺癌肺转移诊断水平的进一步提高。
引用本文： 李欢欢, 李素平, 游金辉. 分化型甲状腺癌肺转移临床诊断研究进展. 生物医学工程学杂志, 2014, 31(4): 950-954. doi: 10.7507/1001-5515.20140179 复制
引言
分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)是最常见的内分泌恶性肿瘤，占全部恶性肿瘤的0.86%，其中出现肺转移者约占甲状腺癌的5.2%，且有逐年上升趋势；本病起病隐匿，恶性程度低，生长缓慢，早期诊断较为困难。DTC患者有无肺转移，明显影响131I治疗方案的确定和治疗效果[1-3]。目前DTC肺转移的常用诊断手段包括血清甲状腺球蛋白(Tg)和抗甲状腺球蛋白抗体(TgAb)测定、131I全身显像(131I-WBI)、131I SPECT/CT显像、胸部X线片/CT、18F-FDG PET/CT显像等。过去的研究主要集中在Tg和TgAb、131I-WBI及胸部X线片/CT对DTC肺转移的诊断[1-3]。而随着SPECT/CT和18F-FDG PET/CT在肿瘤代谢显像方面的广泛运用，其在病灶的精确定位及对病灶与其毗邻结构关系的准确阐述得到了广大研究者的认同[4-10]，其中131I SPECT/CT显像对DTC转移灶的早期诊断和准确定位日趋成熟。现就这些检查手段在DTC肺转移诊断中的研究现状与进展作一简要综述。
1 Tg和TgAb测定
在甲状腺切除、131I去除残余甲状腺组织后，血清Tg水平是评价DTC复发/转移的敏感而特异的指标[11]。潘明志等[12]报道了131I首次去除治疗前，Tg检测肺转移的敏感性73%，准确性79%；131I首次去除治疗后，Tg水平再次增高，多考虑复发/转移。杨爱民等[1]认为Tg检测DTC的复发/转移的敏感性和特异性与131I全身显像一致(达84.4%)，甚至高于后者。但Tg水平受多种因素的影响，如合成Tg的DTC细胞数量和细胞分化程度、微小肿瘤或DTC失分化程度、肿瘤病灶释放的异常Tg不能被检出、TSH水平、甲状腺素抑制水平、抗甲状腺球蛋白抗体(TgAb)的干扰等[10]。因此，Tg水平的高低，需考虑多方面的因素，并结合TgAb和其他检查方法证实是否存在复发/转移。李少华等[3]总结了52例DTC患者Tg和TgAb的诊断结果，其中11例Tg阴性而TgAb处于高水平(＞40 IU/mL)的DTC患者，经其他相关检查及长时间随访证实8例(73.73%)有甲状腺癌转移或复发，其中包括纵膈转移、颈部病灶(包括残留病灶和颈部淋巴结转移)及肺部转移。Seo等[13]对276名TgAb阳性患者进行研究，并辅以131I-WBI、超声(ultrasonic,US)、及18F-FDG检查，结果提示随着TgAb水平的不断升高，DTC发生复发/转移的可能性愈大，可将TgAb和Tg结合用于DTC随访。谭天秩[14]认为Tg阴性而TgAb阳性可能的原因包括病灶太小，一般诊断方法很难发现；DTC治疗后存在产生TgAb的淋巴记忆细胞；131I治疗造成组织放射损伤引起组织抗原释放等。因此，主张检测血清Tg水平的同时动态监测TgAb的变化情况。如果Tg ＜2 μg/L而TgAb水平持续升高(＞40 IU/mL)，且未见明显下降趋势，可怀疑复发或转移灶的存在，需进一步检查证实。国外一些学者将Tg和TgAb用于DTC复发风险预测和患者生存时间评估，发现二者持续阴性较持续阳性的患者生存时间更长，且随着TgAb水平的降低，发生DTC复发的风险也降低[11, 15]。
2 131I-WBI和131I SPECT/CT显像
由于肺转移灶具有和原发灶相同的组织学类型，同样有摄取131I的能力，故用131I-WBI能显示DTC肺转移。然而即使转移灶能够浓聚131I，131I-WBI检测DTC肺转移的敏感性仍受131I剂量和残留甲状腺多少的影响。诊断剂量的131I-WBI阴性，而其他检查显示阳性的患者，治疗剂量131I-WBI可提高阳性病例的检出率，这也与残留甲状腺组织多少和竞争摄取碘有关[16]。131I-WBI的敏感性还与血中的促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)水平有关。TSH分泌增加可刺激甲状腺组织合成、分泌甲状腺激素，从而增加对131I的摄取。在进行131I-WBI时，一般要求TSH＞30 IU/L。锂离子能阻止甲状腺释放碘化物和甲状腺激素，为了提高131I-WBI的阳性检出率，有人利用碳酸锂延长131I在肿瘤中的滞留，以提高131I-WBI诊断DTC复发和转移的敏感性[13]。
实际临床工作中，单纯的131I-WBI平面显像由于缺乏空间立体感，对病灶数量及准确定位的判断比较困难，且对局部体表污染、生理性摄取和病灶难以鉴别。SPECT/CT能准确地提供肺转移灶的解剖位置和功能代谢情况，大大减少了单一131I-WBI检查的假阴性率和假阳性率。Spanu等[17]用131I SPECT/CT显像对DTC患者用131I-WBI不能确定性质的摄碘灶进行了鉴别诊断，结果提示由于增加了准确的解剖定位信息，与平面显像相比，提高了131I生理性摄取和转移灶的鉴别能力。Chen 等[18]用 131I SPECT/CT对全身平面显像无法准确定位的摄碘灶进行显像，结果显示SPECT/CT断层融合显像在提高诊断正确率、减少伪影和调整治疗方案方面具有临床增益价值，对治疗方案的确定和随访具有重要意义。而郭一玲等[19]用SPECT/CT断层融合显像对DTC颈部以外难以准确定位的转移灶进行鉴别诊断，结果提示131I SPECT/CT 能对颈部以外的摄碘灶作出准确的定位、定性诊断，并对DTC术后患者的诊疗决策具有重要意义。吴震宇等[20]利用131I SPECT/CT 对肺转移灶部位的体积、肿瘤/非肿瘤比值、摄碘率、单位体积活度和CT值等相关数据进行分析，可对不同的患者制定个体化治疗方案，从而改善固定剂量法，使治疗方案更趋合理化。
近年来，一些学者将131I SPECT/CT显像扩展用于术后首次治疗前分期以及指导随访方案的选择等方面，进一步延伸了131I SPECT/CT用于DTC的研究。Wong等[21]将131I SPECT/CT用于完善DTC患者首次去除治疗前的分期，提示131I SPECT/CT可用于确定全身平面显像上肺部的摄碘灶是否位于肺内，是局限还是弥漫，从而完善术后分期，指导首次治疗方案的选择。Grewal等[4]在首次治疗后，对比131I SPECT/CT和全身平面显像对平面显像不确定的摄碘灶的显示能力，结果提示131I SPECT/CT显像能准确定位和定性131I的浓聚灶，避免了其他不必要的检查(如CT、MRI等)，简化了病人的随访方案。同时，SPECT/CT对远处可疑转移灶(包括肺)进行鉴别诊断，从而改变了部分患者的危险度分层。同时，主张治疗剂量的131I-WBI时应常规进行131I SPECT/CT显像。
3 胸部X片/CT
胸片和胸部CT是检测DTC肺部转移的常用方法之一。X线胸片检查对DTC肺转移的敏感性较低，常表现为弥漫性结节影，与粟粒性肺结核和肺泡癌难以鉴别。血行播散型肺结核X线片表现为大小均匀、密度均匀、分布均匀的粟粒状阴影，如果抗痨治疗未见消散，反而出现融合，应考虑DTC肺转移可能。DTC肺转移灶在X线胸片上主要表现为一侧或两侧肺内结节影，边界清晰、密度均匀[22-23]。胸部CT及增强CT能显示直径＞3 mm的肺结节，与胸片比较能明显提高肺转移的诊断能力，可以辅助诊断肺转移并了解肺转移灶的大小。但DTC肺转移在X线胸片和胸部CT上的表现都是非特异性的，对疑为DTC肺转移者，须结合Tg和131I-WBI进行综合判断。
4 18F-FDG全身显像
对于Tg阳性而131I-WBI阴性的患者，则需要结合其他影像手段寻找复发和转移部位，如B超、CT、MRI和PET/CT等。前三者主要是用于肿瘤病灶的解剖定位，而PET/CT则可以同时显示肿瘤病灶的功能代谢状况和解剖定位，有助于对难诊断的DTC肺转移灶及肺内其他病变的定位、定性诊断，并对预测患者的预后有较大价值。
鹿存芝等[24]对Tg阳性而131I-WBI阴性的15例患者进行了18F-FDG PET/CT融合显像，以术后组织病理和至少6个月的临床及影像学随访结果为判断病灶性质的标准，发现其诊断DTC复发或转移的灵敏度和阳性预测值分别为93.33%和91.43%，并以此作为复发/转移灶是否须行手术治疗的可靠依据。London等[25]对131I治疗后Tg阳性而131I-WBI阴性的50名患者进行18F-FDG PET/CT显像，其中32/39名PET/CT阳性的患者经其他检查或随访证实为DTC肺转移，与FDG PET/CT阴性的病灶进行比较，发现阳性病灶更具侵袭性。上述结果提示，FDG PET/CT显像对Tg阳性而131I-WBI阴性的患者复发/转移的检测有较高的敏感性和阳性预测率，且FDG PET/CT阳性的患者预后较差。同样，Kim等[26]对甲状腺转移癌进行了病理、131I显像、FDG显像的对比研究，研究证实FDG显像阳性对预测甲状腺癌转移患者的预后具有重要价值，且摄取FDG的肿瘤病灶应视为高度侵袭性，提示在选择治疗方案方面，不单只是局限于放射性碘治疗，还应包括化疗、放疗等综合治疗方案。由此可见，FDG全身显像可用于检测Tg阳性而131I-WBI阴性的DTC患者有无肺转移及其他部位转移的准确定位与定性诊断，并可指导治疗方案的选择，但由于价格昂贵，其使用受到一定的限制。
某些肺部疾病在131I-WBI上的表现与DTC肺转移相似，如肺曲菌球等，结合CT、MRI、血清学检查或18F-FDG PET等可避免手术或大剂量的131I治疗[10, 27]。Ahn等[10]曾报道1例肺曲菌瘤疑似甲状腺癌肺转移的病例，18F-FDG PET/CT表现为肺结节影无FDG摄取，131I -WBI显示肺部异常显像剂聚集，但Tg正常，且TgAb高水平，通常怀疑该患者为DTC肺转移。而胸部增强CT肺曲菌瘤表现为空气半月征，曲菌抗原为阳性。有意思的是，曾有学者对已误诊为DTC肺转移的肺曲菌球患者进行大剂量放射性碘治疗，瘤体有所缩小[10]。
可见，DTC患者应常规行胸部X线片、Tg和131I-WBI及131I SPECT/CT检测，如果胸部X线片、Tg、131I-WBI都是阳性，高度提示DTC肺转移；这些方法能早期、准确检测出大多数DTC患者的肺转移，尤其是131I SPECT/CT能直接反应DTC肺转移摄131I情况，FDG显像能反映病灶的侵袭性，对于131I治疗肺转移的危险度分层、疗效判断、预后分析，具有直接、独立的价值。为此，根据上述各种DTC患者肺部检查可能有效的诊断手段的用途和优缺点，推荐使用如下图所示路径(见图 1)，为DTC患者有无肺转移选择合理、有效、最优化的诊疗方案。
图1
DTC患者肺转移的临床诊断流程
Figure1.
Clinical diagnosis process for patients with Lung metastases of DTC
综上所述，可用于DTC肺转移的诊断手段较多，如何合理选择和利用非常重要，不能依赖任何单一的检查结果。虽然目前常用的胸部X线片/CT、Tg和131I-WBI及131I SPECT/CT、18F-FDG检查，可早期、准确检测出大多数DTC患者的转移或复发灶，但对于DTC肺转移方面的研究却有待深入，特别是131I SPECT/CT、18F-FDG显像在提高DTC肺转移的诊断敏感性、特异性、准确性方面有待进一步研究。
引言
分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)是最常见的内分泌恶性肿瘤，占全部恶性肿瘤的0.86%，其中出现肺转移者约占甲状腺癌的5.2%，且有逐年上升趋势；本病起病隐匿，恶性程度低，生长缓慢，早期诊断较为困难。DTC患者有无肺转移，明显影响131I治疗方案的确定和治疗效果[1-3]。目前DTC肺转移的常用诊断手段包括血清甲状腺球蛋白(Tg)和抗甲状腺球蛋白抗体(TgAb)测定、131I全身显像(131I-WBI)、131I SPECT/CT显像、胸部X线片/CT、18F-FDG PET/CT显像等。过去的研究主要集中在Tg和TgAb、131I-WBI及胸部X线片/CT对DTC肺转移的诊断[1-3]。而随着SPECT/CT和18F-FDG PET/CT在肿瘤代谢显像方面的广泛运用，其在病灶的精确定位及对病灶与其毗邻结构关系的准确阐述得到了广大研究者的认同[4-10]，其中131I SPECT/CT显像对DTC转移灶的早期诊断和准确定位日趋成熟。现就这些检查手段在DTC肺转移诊断中的研究现状与进展作一简要综述。
1 Tg和TgAb测定
在甲状腺切除、131I去除残余甲状腺组织后，血清Tg水平是评价DTC复发/转移的敏感而特异的指标[11]。潘明志等[12]报道了131I首次去除治疗前，Tg检测肺转移的敏感性73%，准确性79%；131I首次去除治疗后，Tg水平再次增高，多考虑复发/转移。杨爱民等[1]认为Tg检测DTC的复发/转移的敏感性和特异性与131I全身显像一致(达84.4%)，甚至高于后者。但Tg水平受多种因素的影响，如合成Tg的DTC细胞数量和细胞分化程度、微小肿瘤或DTC失分化程度、肿瘤病灶释放的异常Tg不能被检出、TSH水平、甲状腺素抑制水平、抗甲状腺球蛋白抗体(TgAb)的干扰等[10]。因此，Tg水平的高低，需考虑多方面的因素，并结合TgAb和其他检查方法证实是否存在复发/转移。李少华等[3]总结了52例DTC患者Tg和TgAb的诊断结果，其中11例Tg阴性而TgAb处于高水平(＞40 IU/mL)的DTC患者，经其他相关检查及长时间随访证实8例(73.73%)有甲状腺癌转移或复发，其中包括纵膈转移、颈部病灶(包括残留病灶和颈部淋巴结转移)及肺部转移。Seo等[13]对276名TgAb阳性患者进行研究，并辅以131I-WBI、超声(ultrasonic,US)、及18F-FDG检查，结果提示随着TgAb水平的不断升高，DTC发生复发/转移的可能性愈大，可将TgAb和Tg结合用于DTC随访。谭天秩[14]认为Tg阴性而TgAb阳性可能的原因包括病灶太小，一般诊断方法很难发现；DTC治疗后存在产生TgAb的淋巴记忆细胞；131I治疗造成组织放射损伤引起组织抗原释放等。因此，主张检测血清Tg水平的同时动态监测TgAb的变化情况。如果Tg ＜2 μg/L而TgAb水平持续升高(＞40 IU/mL)，且未见明显下降趋势，可怀疑复发或转移灶的存在，需进一步检查证实。国外一些学者将Tg和TgAb用于DTC复发风险预测和患者生存时间评估，发现二者持续阴性较持续阳性的患者生存时间更长，且随着TgAb水平的降低，发生DTC复发的风险也降低[11, 15]。
2 131I-WBI和131I SPECT/CT显像
由于肺转移灶具有和原发灶相同的组织学类型，同样有摄取131I的能力，故用131I-WBI能显示DTC肺转移。然而即使转移灶能够浓聚131I，131I-WBI检测DTC肺转移的敏感性仍受131I剂量和残留甲状腺多少的影响。诊断剂量的131I-WBI阴性，而其他检查显示阳性的患者，治疗剂量131I-WBI可提高阳性病例的检出率，这也与残留甲状腺组织多少和竞争摄取碘有关[16]。131I-WBI的敏感性还与血中的促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)水平有关。TSH分泌增加可刺激甲状腺组织合成、分泌甲状腺激素，从而增加对131I的摄取。在进行131I-WBI时，一般要求TSH＞30 IU/L。锂离子能阻止甲状腺释放碘化物和甲状腺激素，为了提高131I-WBI的阳性检出率，有人利用碳酸锂延长131I在肿瘤中的滞留，以提高131I-WBI诊断DTC复发和转移的敏感性[13]。
实际临床工作中，单纯的131I-WBI平面显像由于缺乏空间立体感，对病灶数量及准确定位的判断比较困难，且对局部体表污染、生理性摄取和病灶难以鉴别。SPECT/CT能准确地提供肺转移灶的解剖位置和功能代谢情况，大大减少了单一131I-WBI检查的假阴性率和假阳性率。Spanu等[17]用131I SPECT/CT显像对DTC患者用131I-WBI不能确定性质的摄碘灶进行了鉴别诊断，结果提示由于增加了准确的解剖定位信息，与平面显像相比，提高了131I生理性摄取和转移灶的鉴别能力。Chen 等[18]用 131I SPECT/CT对全身平面显像无法准确定位的摄碘灶进行显像，结果显示SPECT/CT断层融合显像在提高诊断正确率、减少伪影和调整治疗方案方面具有临床增益价值，对治疗方案的确定和随访具有重要意义。而郭一玲等[19]用SPECT/CT断层融合显像对DTC颈部以外难以准确定位的转移灶进行鉴别诊断，结果提示131I SPECT/CT 能对颈部以外的摄碘灶作出准确的定位、定性诊断，并对DTC术后患者的诊疗决策具有重要意义。吴震宇等[20]利用131I SPECT/CT 对肺转移灶部位的体积、肿瘤/非肿瘤比值、摄碘率、单位体积活度和CT值等相关数据进行分析，可对不同的患者制定个体化治疗方案，从而改善固定剂量法，使治疗方案更趋合理化。
近年来，一些学者将131I SPECT/CT显像扩展用于术后首次治疗前分期以及指导随访方案的选择等方面，进一步延伸了131I SPECT/CT用于DTC的研究。Wong等[21]将131I SPECT/CT用于完善DTC患者首次去除治疗前的分期，提示131I SPECT/CT可用于确定全身平面显像上肺部的摄碘灶是否位于肺内，是局限还是弥漫，从而完善术后分期，指导首次治疗方案的选择。Grewal等[4]在首次治疗后，对比131I SPECT/CT和全身平面显像对平面显像不确定的摄碘灶的显示能力，结果提示131I SPECT/CT显像能准确定位和定性131I的浓聚灶，避免了其他不必要的检查(如CT、MRI等)，简化了病人的随访方案。同时，SPECT/CT对远处可疑转移灶(包括肺)进行鉴别诊断，从而改变了部分患者的危险度分层。同时，主张治疗剂量的131I-WBI时应常规进行131I SPECT/CT显像。
3 胸部X片/CT
胸片和胸部CT是检测DTC肺部转移的常用方法之一。X线胸片检查对DTC肺转移的敏感性较低，常表现为弥漫性结节影，与粟粒性肺结核和肺泡癌难以鉴别。血行播散型肺结核X线片表现为大小均匀、密度均匀、分布均匀的粟粒状阴影，如果抗痨治疗未见消散，反而出现融合，应考虑DTC肺转移可能。DTC肺转移灶在X线胸片上主要表现为一侧或两侧肺内结节影，边界清晰、密度均匀[22-23]。胸部CT及增强CT能显示直径＞3 mm的肺结节，与胸片比较能明显提高肺转移的诊断能力，可以辅助诊断肺转移并了解肺转移灶的大小。但DTC肺转移在X线胸片和胸部CT上的表现都是非特异性的，对疑为DTC肺转移者，须结合Tg和131I-WBI进行综合判断。
4 18F-FDG全身显像
对于Tg阳性而131I-WBI阴性的患者，则需要结合其他影像手段寻找复发和转移部位，如B超、CT、MRI和PET/CT等。前三者主要是用于肿瘤病灶的解剖定位，而PET/CT则可以同时显示肿瘤病灶的功能代谢状况和解剖定位，有助于对难诊断的DTC肺转移灶及肺内其他病变的定位、定性诊断，并对预测患者的预后有较大价值。
鹿存芝等[24]对Tg阳性而131I-WBI阴性的15例患者进行了18F-FDG PET/CT融合显像，以术后组织病理和至少6个月的临床及影像学随访结果为判断病灶性质的标准，发现其诊断DTC复发或转移的灵敏度和阳性预测值分别为93.33%和91.43%，并以此作为复发/转移灶是否须行手术治疗的可靠依据。London等[25]对131I治疗后Tg阳性而131I-WBI阴性的50名患者进行18F-FDG PET/CT显像，其中32/39名PET/CT阳性的患者经其他检查或随访证实为DTC肺转移，与FDG PET/CT阴性的病灶进行比较，发现阳性病灶更具侵袭性。上述结果提示，FDG PET/CT显像对Tg阳性而131I-WBI阴性的患者复发/转移的检测有较高的敏感性和阳性预测率，且FDG PET/CT阳性的患者预后较差。同样，Kim等[26]对甲状腺转移癌进行了病理、131I显像、FDG显像的对比研究，研究证实FDG显像阳性对预测甲状腺癌转移患者的预后具有重要价值，且摄取FDG的肿瘤病灶应视为高度侵袭性，提示在选择治疗方案方面，不单只是局限于放射性碘治疗，还应包括化疗、放疗等综合治疗方案。由此可见，FDG全身显像可用于检测Tg阳性而131I-WBI阴性的DTC患者有无肺转移及其他部位转移的准确定位与定性诊断，并可指导治疗方案的选择，但由于价格昂贵，其使用受到一定的限制。
某些肺部疾病在131I-WBI上的表现与DTC肺转移相似，如肺曲菌球等，结合CT、MRI、血清学检查或18F-FDG PET等可避免手术或大剂量的131I治疗[10, 27]。Ahn等[10]曾报道1例肺曲菌瘤疑似甲状腺癌肺转移的病例，18F-FDG PET/CT表现为肺结节影无FDG摄取，131I -WBI显示肺部异常显像剂聚集，但Tg正常，且TgAb高水平，通常怀疑该患者为DTC肺转移。而胸部增强CT肺曲菌瘤表现为空气半月征，曲菌抗原为阳性。有意思的是，曾有学者对已误诊为DTC肺转移的肺曲菌球患者进行大剂量放射性碘治疗，瘤体有所缩小[10]。
可见，DTC患者应常规行胸部X线片、Tg和131I-WBI及131I SPECT/CT检测，如果胸部X线片、Tg、131I-WBI都是阳性，高度提示DTC肺转移；这些方法能早期、准确检测出大多数DTC患者的肺转移，尤其是131I SPECT/CT能直接反应DTC肺转移摄131I情况，FDG显像能反映病灶的侵袭性，对于131I治疗肺转移的危险度分层、疗效判断、预后分析，具有直接、独立的价值。为此，根据上述各种DTC患者肺部检查可能有效的诊断手段的用途和优缺点，推荐使用如下图所示路径(见图 1)，为DTC患者有无肺转移选择合理、有效、最优化的诊疗方案。
图1
DTC患者肺转移的临床诊断流程
Figure1.
Clinical diagnosis process for patients with Lung metastases of DTC
综上所述，可用于DTC肺转移的诊断手段较多，如何合理选择和利用非常重要，不能依赖任何单一的检查结果。虽然目前常用的胸部X线片/CT、Tg和131I-WBI及131I SPECT/CT、18F-FDG检查，可早期、准确检测出大多数DTC患者的转移或复发灶，但对于DTC肺转移方面的研究却有待深入，特别是131I SPECT/CT、18F-FDG显像在提高DTC肺转移的诊断敏感性、特异性、准确性方面有待进一步研究。
