观察中介素(IMD)在高血压合并房颤患者的变化及与心房纤维化的关系。从2010年6月~2011年6月在四川大学华西医院心内科门诊随访的患者中,筛选出符合要求的受试者150例参加研究。其中包括单纯高血压组(50例),高血压合并阵发性房颤组(48例),高血压合并持续性房颤组(52例)。对受试者完善病史收集及体格检查,进行心脏彩超检查,酶联免疫吸附法测定血浆IMD和转化生长因子β-1(TGF-β1)水平。试验结果显示:①血浆IMD、TGF-β1、左房直径(LAD)水平在三组间比较,差异有统计学意义且分布趋势一致,均是高血压合并房颤组高于单纯高血压组,且持续性房颤组高于阵发性房颤组。②相关性研究结果显示IMD与TGF-β1呈正相关(r=0.51,P＜0.001),IMD与LAD呈正相关(r=0.59,P＜0.001),TGF-β1与LAD呈正相关(r=0.57,P＜0.001);偏回归分析显示IMD与TGF-β1呈正相关(标准系数β=0.31,P＜0.001),IMD与LAD呈正相关(标准系数β=0.40,P＜0.001),TGF-β1与LAD呈正相关(标准系数β=0.31,P＜0.001)。结果提示,随房颤进展心房结构纤维化逐渐加重,IMD可能抑制了心房肌纤维化的病理生理过程。
引用本文： 冯佳越, 陈晓平, 万里艳, 何森, 周雨菲, 万世希. 中介素与高血压合并房颤患者心房纤维化的关系. 生物医学工程学杂志, 2014, 31(5): 1097-1101,1110. doi: 10.7507/1001-5515.20140206 复制
引言
心房颤动(以下简称房颤)是临床上常见的心律失常，常导致卒中和心衰，有很高的致死率和致残率[1]。随着人口老龄化，我国房颤患者将持续增加。
目前，房颤的发病机制尚未完全阐明。既往研究认为，房颤与开口于心房的大静脉肌袖快速发放电冲动和心房内引起多发子波折返等相关，被称为“心房异位灶”机制[2]。近年来研究表明，触发活动和维持“基质”是慢性房颤的两个基本机制，维持“基质”包括电重塑、收缩性重塑及结构重塑[3]。其中，心房结构重塑的特点是心房纤维化，心房纤维化是指心房胶原沉积并取代退化的心肌细胞，而沉积的胶原细丝可作为绝缘屏障导致电传导减慢甚至阻滞[4]。研究发现心脏肌成纤维细胞增加后能与心肌细胞形成偶联引起异位起搏活动。快速起搏诱导房颤的研究表明，停止快速起搏后，电重塑可完全逆转，但结构重塑只能部分逆转并且非常缓慢。因此，针对结构重塑的逆转纤维化治疗成为关键。心房发生纤维化重构后，心肌损伤并被纤维组织替代，心房收缩功能降低，出现心房扩张[5]。Framingham心脏研究显示：左房大小是房颤发生的独立危险因素，左房直径(left atrium director,LAD)每增加5 mm，房颤发生率增加1.4倍。研究表明转化生长因子β-1(transforming growth factor β1,TGF-β1)是心脏纤维化信号级联放大链的中心，是房颤心房重塑及心房肌纤维化的预测因子[6]。
中介素(intermedin,IMD)又称肾上腺髓质素-2(adrenomedullin-2，ADM-2)，是降钙素基因相关肽超家族的新成员，由日本和美国学者相继于2003年和2004年发现[7-8]。利用放射免疫和免疫组化技术发现IMD广泛分布于体内多种器官组织[7-10]，通过其强大的舒张血管、降低血压、利尿利钠和抑制血管平滑肌细胞增殖等生物学效应[11-14]，发挥心血管保护作用。IMD在肾脏和心脏的抗纤维化作用尤其突出。Hagiwara等[15]研究发现IMD在肾脏通过抑制p38MARK活性及氧化应激、降低TGF-β1水平、减少肌成纤维细胞，使胶原沉积减少，肾小管间质纤维化明显减轻。Yang等[16]发现，外源性给予IMD后，使心脏成纤维细胞合成cAMP增加，抑制成纤维细胞活性及其向肌成纤维细胞转化。
目前，高血压合并房颤时IMD与心房纤维化的关系尚未见报道。本研究首次初步探讨了IMD与高血压房颤患者心房纤维化的关系，并分析其可能的机制，为心血管疾病的防治寻找新靶标。
1 资料与方法
1.1 研究对象
入选对象为2010年6月~2011年6月在四川大学华西医院心内科门诊随访的高血压房颤患者，排除患有瓣膜性心脏病、可逆性房颤(甲亢及心包炎等导致)、原发/继发性心肌病、继发性高血压、肺部疾病、糖尿病、恶性肿瘤、严重肝功能不良、严重肾功能不全[估算肾小球滤过率＜30 mL/(min·1.73 m2)]等疾病患者。经过筛选后，符合条件参加的受试者总人数为150例。分为三组：单纯性高血压组50例，包括新发高血压未服用任何药物者，和既往诊断高血压正在接受药物治疗者；高血压合并阵发性房颤组48例；高血压合并持续性房颤组52例。所有受试者均签订知情同意，该研究经过医院伦理委员会批准。
1.2 诊断标准
原发性高血压诊断标准：根据2007年欧洲高血压学会/欧洲心脏学会高血压治疗指南[17]。在未服用抗高血压药物的情况下，≥3次非同日多次测收缩压≥140 mm Hg和(或)舒张压≥90 mm Hg为高血压；或者此前已经被诊断为高血压，正在接受降压药物治疗者。房颤诊断标准：根据2011 ACCF/AHA/HRS发布的《房颤患者管理指南》[18]。阵发性房颤持续时间≤7 d，可自行终止；持续性房颤指持续时间＞7 d，不能自行终止。
1.3 资料收集
收集患者一般情况及病史，进行体格检查(身高、体重)，完善心脏彩超及实验室检查(包括IMD、TGF-β1、空腹血糖、血脂、血肌酐及血常规等)。
1.4 试验方法
血清标本采集：受试者禁食12 h后于次日清晨采外周静脉血8 mL，取不抗凝血2 mL迅速分离血清，测定血糖、血脂、血肌酐等生化指标；2 mL EDTA抗凝血测定血常规；4 mL EDTA抗凝血置于含抑肽酶0.6 TIU/mL血液的离心管中，离心半径125 mm、3 000 r/min离心15 min后，吸取血浆于-80 ℃冰箱保存，最后使用ELISA法(购自武汉华美生物工程有限公司)测定IMD和TGF-β1水平。
1.5 统计学方法
用SPSS 17.0统计软件分析，正态分布定量资料以均数±标准差(
2 结果
2.1 受试者一般情况
150例患者中，男性75例，女性75例，年龄(73.01±7.73)岁。年龄、性别构成、吸烟史、饮酒史、心率、血压、体重指数、血脂、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、甘油三酯以及白细胞计数，在单纯高血压组、高血压合并阵发性房颤组、高血压合并持续性房颤组之间差异均无统计学意义(P＞0.05)，如表 1所示。
表1
三组人群的人口学数据及一般血生化指标(2.2 各组血浆TGF-β1、IMD及左心房室内径比较
高血压房颤组的血浆TGF-β1、IMD及LAD均高于单纯高血压组，且持续性房颤组高于阵发性房颤组，组间两两比较差异均有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01)；而左室直径(left ventricular director,LVD)、射血分数(ejection fraction,EF)及左室缩短率(fraction shortening,FS)在三组间差异无统计学意义(P＞0.05)，如表 2所示。
表2
各组患者血浆TGF-β1、IMD及LAD水平(2.3 IMD与TGF-β1的关系
直线相关分析显示IMD与TGF-β1呈正相关(r=0.51，P＜0.001)。使用偏相关分析调整控制LAD、LVD、EF、FS等影响因素后，IMD与TGF-β1仍呈正相关(标准系数β=0.31，P＜0.001)，如图 1所示。
图1
IMD与TGF-β1的关系
Figure1.
Relationship between IMD and TGF-β1
2.4 IMD与LAD的关系
直线相关分析显示IMD与LAD呈正相关(r=0.59，P＜0.001)。使用偏相关分析调整控制TGF-β1、LVD、EF、FS等影响因素后，IMD与LAD仍呈正相关(标准系数β=0.40，P＜0.001)，如图 2所示。
图2
IMD与LAD的关系
Figure2.
Relationship between IMD and LAD
2.5 TGF-β1与LAD的关系
直线相关分析显示TGF-β1与LAD呈正相关(r=0.57，P＜0.001)。使用偏相关分析调整控制IMD、LVD、EF、FS等影响因素后，TGF-β1与LAD仍呈正相关(标准系数β=0.31，P＜0.001)，如图 3所示。
图3
TGF-β1与LAD的关系
Figure3.
Relationship between TGF-β1 and LAD
3 讨论
近年来，研究显示结构重塑[3-4]是房颤得以持续甚至永久化的基本决定因素。在房颤的发生及发展过程中，至少需要具备两个因素：触发活动和心房基质。结构重塑是心房基质中促使房颤维持的重要一环，包括心房扩大、心肌细胞超微结构改变及纤维化等[19]。心房基质纤维组织增生会破坏心房电活动的同质性传导，引起传导扩散及传导中断，增加多子波折返；心房的扩大，又为这些微波的产生提供了更大的区域平台。心房肌纤维化和心房扩大作为心房结构重塑的两大特点，在心房结构重构过程中常常伴随出现并相互影响。Framingham研究表明，经年龄和性别校正后，左房直径在最高四分位数(≥44 mm)的患者房颤发生率是最低四分位数(≤35 mm)患者的2.5倍，左房直径增大可作为发生房颤的预测指标。TGF-β1是心脏纤维化信号级联放大链的中心，研究表明TGF-β1选择性地引起心房而不是心室纤维化，继而发生房颤，提示TGF-β1可能是一个心房肌纤维化的关键调节因子[20-23]。机械扩张使成纤维细胞通过TGF-β1刺激胶原合成，引起心房肌纤维化，通过影响心肌细胞的电活动从而导致心律失常，这一机制称为机械-电反馈[4]。
大量研究表明IMD对心血管系统具有重要的保护作用。IMD及其受体CRLR/RAMPs在不同物种间分布广泛，具有高度同源性。Roh等[7]用RT-PCR方法发现大鼠IMD mRNA主要在心脏、肾脏、血管、胃肠道及生殖系统表达，而最新的研究表明IMD mRNA也同样在人体的心脏和肾脏等处表达，提示这些器官或组织都会对血浆IMD的变化产生影响[12]。
研究显示IMD具有显著的抗纤维化作用。Hagiwara等[15]研究发现，在高血压大鼠导入人IMD基因，IMD通过抑制p38MAPK活性及氧化应激、显著降低TGF-β1水平和肌成纤维细胞数量，使胶原沉积减少，出现血压降低、利尿、肌酐清除率恢复，肾小球损伤及肥厚得到改善，肾小管间质纤维化明显减轻等现象。Yang等[16]用AngⅡ刺激培养心脏成纤维细胞，发现心脏成纤维细胞可以表达IMD mRNA及IMD蛋白，且IMD受体CRLR/RAMP/2/3 mRNA上调；外源性给予IMD后，成纤维细胞合成cAMP增加，抑制成纤维细胞活性及向肌成纤维细胞转化，提示成纤维细胞是IMD的直接作用靶点，IMD的自发性增高是一种保护性的代偿性增高。与本试验中，高血压合并房颤患者IMD代偿性增高一致，说明IMD在抗纤维化和心肌保护过程中具有重要意义。
高血压是房颤的独立危险因素，血压增高使左心室负荷增加、舒张期充盈压升高，这种增高的压力传递至左房，加之左室充盈压增高，左房收缩时需要克服更大的阻力。心房壁薄且肌含量显著少于心室，代偿能力明显不及心室，在心室出现代偿性肥厚前就表现出心房扩大，进而促进房颤发生及发展，而房颤则进一步促使心房扩大，如此形成恶性循环[24]。本试验结果首次发现，高血压合并房颤组血浆IMD水平显著高于单纯高血压组，且持续性房颤组高于阵发性房颤组，提示IMD可能与抑制房颤的发生发展有关。为进一步探讨IMD与心房纤维化的关系，我们测定了血浆TGF-β1水平和LAD。本试验发现，高血压房颤患者TGF-β1水平显著高于单纯高血压患者，且持续性房颤组高于阵发性房颤组，与既往研究结果一致[25]，提示房颤在TGF-β1刺激下，心房肌纤维化逐渐加重，促使房颤的维持和发展。此外，LAD在单纯高血压组、高血压合并阵发性房颤组、高血压合并持续性房颤组进行性增大，与Chen等[26]研究结果一致，提示左房进行性扩大能促进房颤的发生和维持，而房颤又反过来促进左房的增大，从而形成恶性循环。相关分析显示TGF-β1与LAD呈正相关，说明LAD水平可能反映了TGF-β1的表达，提示左房直径水平可能反映了心房纤维化的发展。本研究结果提示，采用双变量相关分析和多元线性回归分析，在调整相关混杂因素后，IMD与TGF-β1和LAD仍呈正相关，IMD随TGF-β1和LAD增高而增高。提示IMD可能通过TGF-β1信号通路抑制心房结构纤维化的病理生理过程，从而抑制房颤的发生发展。随着房颤的发展，心房纤维化加重，心房成纤维细胞表达更多IMD及其受体系统，可能通过抑制TGF-β1来对抗心房纤维化重构，减缓或抑制房颤的发展，伴随组织IMD水平增高，IMD释放入血增多，这种代偿机制可能是血浆IMD水平增高的原因，可能反映了心房纤维化的发展，提示房颤患者的病情及预后。但IMD作为一个新的血管活性肽，它在房颤中的作用机制还远未阐明，值得进一步研究。
本试验为横断面资料，暂不能确定IMD与心房纤维化的因果关系，尚需进一步研究，但结果仍具有一定的提示意义。未进行多种族间的研究，是否在其他种族间存在相似结果，需作进一步探讨。
引言
心房颤动(以下简称房颤)是临床上常见的心律失常，常导致卒中和心衰，有很高的致死率和致残率[1]。随着人口老龄化，我国房颤患者将持续增加。
目前，房颤的发病机制尚未完全阐明。既往研究认为，房颤与开口于心房的大静脉肌袖快速发放电冲动和心房内引起多发子波折返等相关，被称为“心房异位灶”机制[2]。近年来研究表明，触发活动和维持“基质”是慢性房颤的两个基本机制，维持“基质”包括电重塑、收缩性重塑及结构重塑[3]。其中，心房结构重塑的特点是心房纤维化，心房纤维化是指心房胶原沉积并取代退化的心肌细胞，而沉积的胶原细丝可作为绝缘屏障导致电传导减慢甚至阻滞[4]。研究发现心脏肌成纤维细胞增加后能与心肌细胞形成偶联引起异位起搏活动。快速起搏诱导房颤的研究表明，停止快速起搏后，电重塑可完全逆转，但结构重塑只能部分逆转并且非常缓慢。因此，针对结构重塑的逆转纤维化治疗成为关键。心房发生纤维化重构后，心肌损伤并被纤维组织替代，心房收缩功能降低，出现心房扩张[5]。Framingham心脏研究显示：左房大小是房颤发生的独立危险因素，左房直径(left atrium director,LAD)每增加5 mm，房颤发生率增加1.4倍。研究表明转化生长因子β-1(transforming growth factor β1,TGF-β1)是心脏纤维化信号级联放大链的中心，是房颤心房重塑及心房肌纤维化的预测因子[6]。
中介素(intermedin,IMD)又称肾上腺髓质素-2(adrenomedullin-2，ADM-2)，是降钙素基因相关肽超家族的新成员，由日本和美国学者相继于2003年和2004年发现[7-8]。利用放射免疫和免疫组化技术发现IMD广泛分布于体内多种器官组织[7-10]，通过其强大的舒张血管、降低血压、利尿利钠和抑制血管平滑肌细胞增殖等生物学效应[11-14]，发挥心血管保护作用。IMD在肾脏和心脏的抗纤维化作用尤其突出。Hagiwara等[15]研究发现IMD在肾脏通过抑制p38MARK活性及氧化应激、降低TGF-β1水平、减少肌成纤维细胞，使胶原沉积减少，肾小管间质纤维化明显减轻。Yang等[16]发现，外源性给予IMD后，使心脏成纤维细胞合成cAMP增加，抑制成纤维细胞活性及其向肌成纤维细胞转化。
目前，高血压合并房颤时IMD与心房纤维化的关系尚未见报道。本研究首次初步探讨了IMD与高血压房颤患者心房纤维化的关系，并分析其可能的机制，为心血管疾病的防治寻找新靶标。
1 资料与方法
1.1 研究对象
入选对象为2010年6月~2011年6月在四川大学华西医院心内科门诊随访的高血压房颤患者，排除患有瓣膜性心脏病、可逆性房颤(甲亢及心包炎等导致)、原发/继发性心肌病、继发性高血压、肺部疾病、糖尿病、恶性肿瘤、严重肝功能不良、严重肾功能不全[估算肾小球滤过率＜30 mL/(min·1.73 m2)]等疾病患者。经过筛选后，符合条件参加的受试者总人数为150例。分为三组：单纯性高血压组50例，包括新发高血压未服用任何药物者，和既往诊断高血压正在接受药物治疗者；高血压合并阵发性房颤组48例；高血压合并持续性房颤组52例。所有受试者均签订知情同意，该研究经过医院伦理委员会批准。
1.2 诊断标准
原发性高血压诊断标准：根据2007年欧洲高血压学会/欧洲心脏学会高血压治疗指南[17]。在未服用抗高血压药物的情况下，≥3次非同日多次测收缩压≥140 mm Hg和(或)舒张压≥90 mm Hg为高血压；或者此前已经被诊断为高血压，正在接受降压药物治疗者。房颤诊断标准：根据2011 ACCF/AHA/HRS发布的《房颤患者管理指南》[18]。阵发性房颤持续时间≤7 d，可自行终止；持续性房颤指持续时间＞7 d，不能自行终止。
1.3 资料收集
收集患者一般情况及病史，进行体格检查(身高、体重)，完善心脏彩超及实验室检查(包括IMD、TGF-β1、空腹血糖、血脂、血肌酐及血常规等)。
1.4 试验方法
血清标本采集：受试者禁食12 h后于次日清晨采外周静脉血8 mL，取不抗凝血2 mL迅速分离血清，测定血糖、血脂、血肌酐等生化指标；2 mL EDTA抗凝血测定血常规；4 mL EDTA抗凝血置于含抑肽酶0.6 TIU/mL血液的离心管中，离心半径125 mm、3 000 r/min离心15 min后，吸取血浆于-80 ℃冰箱保存，最后使用ELISA法(购自武汉华美生物工程有限公司)测定IMD和TGF-β1水平。
1.5 统计学方法
用SPSS 17.0统计软件分析，正态分布定量资料以均数±标准差(
2 结果
2.1 受试者一般情况
150例患者中，男性75例，女性75例，年龄(73.01±7.73)岁。年龄、性别构成、吸烟史、饮酒史、心率、血压、体重指数、血脂、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、甘油三酯以及白细胞计数，在单纯高血压组、高血压合并阵发性房颤组、高血压合并持续性房颤组之间差异均无统计学意义(P＞0.05)，如表 1所示。
表1
三组人群的人口学数据及一般血生化指标(2.2 各组血浆TGF-β1、IMD及左心房室内径比较
高血压房颤组的血浆TGF-β1、IMD及LAD均高于单纯高血压组，且持续性房颤组高于阵发性房颤组，组间两两比较差异均有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01)；而左室直径(left ventricular director,LVD)、射血分数(ejection fraction,EF)及左室缩短率(fraction shortening,FS)在三组间差异无统计学意义(P＞0.05)，如表 2所示。
表2
各组患者血浆TGF-β1、IMD及LAD水平(2.3 IMD与TGF-β1的关系
直线相关分析显示IMD与TGF-β1呈正相关(r=0.51，P＜0.001)。使用偏相关分析调整控制LAD、LVD、EF、FS等影响因素后，IMD与TGF-β1仍呈正相关(标准系数β=0.31，P＜0.001)，如图 1所示。
图1
IMD与TGF-β1的关系
Figure1.
Relationship between IMD and TGF-β1
2.4 IMD与LAD的关系
直线相关分析显示IMD与LAD呈正相关(r=0.59，P＜0.001)。使用偏相关分析调整控制TGF-β1、LVD、EF、FS等影响因素后，IMD与LAD仍呈正相关(标准系数β=0.40，P＜0.001)，如图 2所示。
图2
IMD与LAD的关系
Figure2.
Relationship between IMD and LAD
2.5 TGF-β1与LAD的关系
直线相关分析显示TGF-β1与LAD呈正相关(r=0.57，P＜0.001)。使用偏相关分析调整控制IMD、LVD、EF、FS等影响因素后，TGF-β1与LAD仍呈正相关(标准系数β=0.31，P＜0.001)，如图 3所示。
图3
TGF-β1与LAD的关系
Figure3.
Relationship between TGF-β1 and LAD
3 讨论
近年来，研究显示结构重塑[3-4]是房颤得以持续甚至永久化的基本决定因素。在房颤的发生及发展过程中，至少需要具备两个因素：触发活动和心房基质。结构重塑是心房基质中促使房颤维持的重要一环，包括心房扩大、心肌细胞超微结构改变及纤维化等[19]。心房基质纤维组织增生会破坏心房电活动的同质性传导，引起传导扩散及传导中断，增加多子波折返；心房的扩大，又为这些微波的产生提供了更大的区域平台。心房肌纤维化和心房扩大作为心房结构重塑的两大特点，在心房结构重构过程中常常伴随出现并相互影响。Framingham研究表明，经年龄和性别校正后，左房直径在最高四分位数(≥44 mm)的患者房颤发生率是最低四分位数(≤35 mm)患者的2.5倍，左房直径增大可作为发生房颤的预测指标。TGF-β1是心脏纤维化信号级联放大链的中心，研究表明TGF-β1选择性地引起心房而不是心室纤维化，继而发生房颤，提示TGF-β1可能是一个心房肌纤维化的关键调节因子[20-23]。机械扩张使成纤维细胞通过TGF-β1刺激胶原合成，引起心房肌纤维化，通过影响心肌细胞的电活动从而导致心律失常，这一机制称为机械-电反馈[4]。
大量研究表明IMD对心血管系统具有重要的保护作用。IMD及其受体CRLR/RAMPs在不同物种间分布广泛，具有高度同源性。Roh等[7]用RT-PCR方法发现大鼠IMD mRNA主要在心脏、肾脏、血管、胃肠道及生殖系统表达，而最新的研究表明IMD mRNA也同样在人体的心脏和肾脏等处表达，提示这些器官或组织都会对血浆IMD的变化产生影响[12]。
研究显示IMD具有显著的抗纤维化作用。Hagiwara等[15]研究发现，在高血压大鼠导入人IMD基因，IMD通过抑制p38MAPK活性及氧化应激、显著降低TGF-β1水平和肌成纤维细胞数量，使胶原沉积减少，出现血压降低、利尿、肌酐清除率恢复，肾小球损伤及肥厚得到改善，肾小管间质纤维化明显减轻等现象。Yang等[16]用AngⅡ刺激培养心脏成纤维细胞，发现心脏成纤维细胞可以表达IMD mRNA及IMD蛋白，且IMD受体CRLR/RAMP/2/3 mRNA上调；外源性给予IMD后，成纤维细胞合成cAMP增加，抑制成纤维细胞活性及向肌成纤维细胞转化，提示成纤维细胞是IMD的直接作用靶点，IMD的自发性增高是一种保护性的代偿性增高。与本试验中，高血压合并房颤患者IMD代偿性增高一致，说明IMD在抗纤维化和心肌保护过程中具有重要意义。
高血压是房颤的独立危险因素，血压增高使左心室负荷增加、舒张期充盈压升高，这种增高的压力传递至左房，加之左室充盈压增高，左房收缩时需要克服更大的阻力。心房壁薄且肌含量显著少于心室，代偿能力明显不及心室，在心室出现代偿性肥厚前就表现出心房扩大，进而促进房颤发生及发展，而房颤则进一步促使心房扩大，如此形成恶性循环[24]。本试验结果首次发现，高血压合并房颤组血浆IMD水平显著高于单纯高血压组，且持续性房颤组高于阵发性房颤组，提示IMD可能与抑制房颤的发生发展有关。为进一步探讨IMD与心房纤维化的关系，我们测定了血浆TGF-β1水平和LAD。本试验发现，高血压房颤患者TGF-β1水平显著高于单纯高血压患者，且持续性房颤组高于阵发性房颤组，与既往研究结果一致[25]，提示房颤在TGF-β1刺激下，心房肌纤维化逐渐加重，促使房颤的维持和发展。此外，LAD在单纯高血压组、高血压合并阵发性房颤组、高血压合并持续性房颤组进行性增大，与Chen等[26]研究结果一致，提示左房进行性扩大能促进房颤的发生和维持，而房颤又反过来促进左房的增大，从而形成恶性循环。相关分析显示TGF-β1与LAD呈正相关，说明LAD水平可能反映了TGF-β1的表达，提示左房直径水平可能反映了心房纤维化的发展。本研究结果提示，采用双变量相关分析和多元线性回归分析，在调整相关混杂因素后，IMD与TGF-β1和LAD仍呈正相关，IMD随TGF-β1和LAD增高而增高。提示IMD可能通过TGF-β1信号通路抑制心房结构纤维化的病理生理过程，从而抑制房颤的发生发展。随着房颤的发展，心房纤维化加重，心房成纤维细胞表达更多IMD及其受体系统，可能通过抑制TGF-β1来对抗心房纤维化重构，减缓或抑制房颤的发展，伴随组织IMD水平增高，IMD释放入血增多，这种代偿机制可能是血浆IMD水平增高的原因，可能反映了心房纤维化的发展，提示房颤患者的病情及预后。但IMD作为一个新的血管活性肽，它在房颤中的作用机制还远未阐明，值得进一步研究。
本试验为横断面资料，暂不能确定IMD与心房纤维化的因果关系，尚需进一步研究，但结果仍具有一定的提示意义。未进行多种族间的研究，是否在其他种族间存在相似结果，需作进一步探讨。
