鼻咽癌调强放疗计划十分复杂, 计划质量通常与治疗剂量师的经验密切相关。本研究纳入了10例不同分期的鼻咽癌患者, 基于Pinnacle3 9.2治疗计划系统脚本, 运用计算机程序设置计划的基本参数、目标参数等, 最终自动完成鼻咽癌调强放疗计划。然后, 对自动和手动调强放疗计划进行统计学比较和临床评估。结果显示两种计划中大多数靶区和危及器官剂量学参数的差异无统计学意义。本文所述的鼻咽癌自动调强放疗计划能够满足临床放疗要求, 显著减少计划时间, 同时避免因为经验不足等人为因素对计划质量造成的影响。
引用本文： 何垠波, 张隆彬, 肖江洪, 段宝凤. 鼻咽癌自动调强放疗计划设计的可行性. 生物医学工程学杂志, 2015, 32(6): 1288-1293. doi: 10.7507/1001-5515.20150229 复制
0 引言
鼻咽癌是一种上皮恶性肿瘤，主要发生在中国南方、东南亚、北非和阿拉斯加地区[1]。由于其对放疗和化疗高度敏感，因此目前放疗和同步化疗已成为鼻咽癌主要的治疗方法，尤其是引入调强放射治疗(intensity-modulated radiotherapy, IMRT)后，早期患者获得了较高的无瘤生存率(disease-free survival, DFS)[2]。
IMRT是一种先进的放疗技术。研究表明，相对传统放疗技术，IMRT能给予肿瘤高的放射治疗剂量、改善肿瘤剂量覆盖率，降低正常组织照射剂量，从而保护正常组织功能[3-7]。然而，头颈部解剖结构复杂，包括骨骼、软组织、气腔(鼻腔、口腔、鼻副窦)等，同时鼻咽癌病灶周围有众多的危及器官(organ at risk, OAR)，如脑干、脊髓、视神经、晶体、腮腺等，再则鼻咽癌放射治疗靶区形状复杂，肿瘤及正常组织细胞生物学因素又决定不同区域需要不同照射剂量[8]，因此鼻咽癌IMRT计划的设计十分费时费力，计划质量往往与剂量师的经验密切相关[9-10]。另一方面，由于自适应放疗(Adaptive radiotherapy, ART)能够潜在减少正常组织毒性和(或)提高肿瘤控制率[11]，因此成为未来放疗技术发展的趋势之一。放疗中修改计划，甚至重新设计放疗计划将会变得越来越频繁，这将使鼻咽癌放疗计划设计面临巨大挑战。目前，关于自动IMRT计划的研究主要分为三种：①发展系统算法来自动调节、优化模型参数[12-13]；②从大量治疗过的患者计划数据库提取出新计划所需的目标参数，通过优化得到理想的新计划[14-15]；③将上述两种方法结合[16]。迄今为止，专门针对鼻咽癌自动IMRT计划的报道仍不多见。因此，发展鼻咽癌自动IMRT计划策略是当前迫切需要进行的研究。本文就此运用C++语言和Pinnacle3 9.2治疗计划系统(treatment planning system, TPS)脚本结合，运用上述第③种方法实现了鼻咽癌IMRT计划的自动化运行，进而分析其剂量分布特点，以评估鼻咽癌自动IMRT计划设计的可行性。
1 材料与方法
1.1 数据来源
随机选择四川大学华西医院肿瘤中心2013年9月—2014年5月的10例初治鼻咽癌患者，分期情况如表 1所示。
表1
鼻咽癌患者分期
Table1.
Nasopharyngeal carcinoma patients staging
1.2 影像采集
患者取仰卧位，双手靠体，用热塑型头颈肩膜固定，计算机断层成像(computed tomography，CT)模拟机SAMOTOM Definition AS+上进行模拟定位扫描(扫描层厚3 mm，扫描范围为头顶至胸骨颈静脉切迹下20 mm)；然后将CT影像通过网络传输至Pinnacle3 9.2 TPS。此外，所有患者均采集诊断磁共振影像(magnetic resonance imaging, MRI)(未行头颈肩膜固定)。
1.3 靶区及OARs勾画
根据《2010鼻咽癌调强放疗靶区及剂量设计指引专家共识》[17]，肿瘤区(gross tumor volume, GTVnx)为影像学及临床检查可见的原发肿瘤部位及其侵犯范围；GTVrpn为咽后转移淋巴结(由于GTVrpn紧邻原发灶且采用同样照射剂量，本研究将其并入GTVnx)；GTVnd为颈部转移淋巴结；临床靶区1(clinical target volume 1, CTV1)为GTVnx + 5~10 mm+相应鼻咽腔黏膜及黏膜下5 mm；CTV2涵盖CTV1，同时根据肿瘤侵犯位置和范围适当考虑包括鼻腔后部、上颌窦后部、翼腭窝、部分后组筛窦、咽旁间隙、颅底、部分颈椎和斜坡；CTVnd为GTVnd+需预防照射的颈部淋巴结引流区；计划肿瘤区(Planning gross tumor volume, PGTV)、计划靶区(planning target volume, PTV)分别在GTV、CTV基础上均匀外放3 mm形成。除淋巴结术后或皮肤受侵犯者，PTV要求距离皮肤下3 mm。同时在CT图像上逐层勾画OARs，包括脑干、脊髓、视神经、视交叉、眼球、晶体、垂体、腮腺、下颌骨、颞颌关节、喉等。其中，脑干外扩3 mm形成脑干计划危及体积(planning organ at risk volume, PRV)，脊髓外扩5 mm形成脊髓PRV。所有靶区及OARs由一位经验丰富的肿瘤放射治疗医生勾画，勾画前行CT、MRI图像融合，以提高靶区勾画的精确度。各个靶区及OARs名称由一个独立脚本自动添加，以实现命名统一，方便脚本顺利识别。
1.4 处方及OARs限量
10例鼻咽癌患者均接受根治性放疗，各靶区处方剂量如下：PGTVnx及PGTVnd处方剂量6 996 cGy/33次；计划临床靶区(Planning clinical target tumor, PCTV1)处方剂量6 006 cGy/33次；PCTV2和PCTVnd处方剂量5 610 cGy/33次。要求95%上述靶区体积所接受的最低吸收剂量达到相应处方剂量。OARs限量：脑干PRV，超过60 Gy体积≤1%，最大剂量≤64 Gy；脊髓PRV超过45 Gy体积≤1%，最大剂量≤50 Gy；晶体最大剂量≤9 Gy。其余限量同《2010鼻咽癌调强放疗靶区及剂量设计指引专家共识》[17]。
1.5 计划设计
1.5.1 自动IMRT计划
所有计划均基于Elekta Synergy加速器设计。所有参数设置、辅助结构形成、IMRT优化、目标参数调整均由Pinnacle3 9.2脚本自动完成。其中，加速器选择采用C++语言编程，然后导入Solaris系统(Pinnacle3 9.2 TPS依托的操作系统平台)；进而在Solaris系统中对C++语言程序进行编译，得到Solaris系统的脚本程序(bsh格式)；最后通过Pinnacle脚本调用编译的Solaris脚本程序，实现选择加速器功能。
基本参数设置：IMRT采用共面7野(分别为207、258、309、0、51、102、153度)，或者共面9野(分别为200、240、280、320、0、40、80、120、160度)，总子野数≤80个，最小子野面积5 cm2，最小子野跳数(monitor unit, MU)为5 MU，X射线能量6 MV；剂量率上限设定为600 MU/min；剂量计算网格为0.4×0.4×0.4 cm3；剂量算法为自适应卷积算法；优化方式为直接机器参数优化(direct machine parameter optimization, DMPO)。
IMRT辅助结构形成：通过Pinnacle3 9.2 TPS靶区处理工具自动进行外扩、内收、加减等形成各种剂量定义或限制区域，包括：PCTV1-PGTVnx、PTV-PCTV1-PGTVnd、Ring_PGTVnx、Ring_PGTVnd、Ring1_PTV、Ring2_PTV、Ring3_PTV、正常组织等(PTV为PCTV2 + PCTVnd；Ring_X为相应靶区X外的环形剂量限制区，其中Ring1、2、3分别距离PTV 0.5 cm、1.5 cm、2.5 cm；正常组织为靶区所在层面的皮肤以内及Ring3_PTV以外的正常组织)。如果靶区侵犯脑干或脊髓，则自动将靶区与脑干重叠部分剔除，形成相应靶区-脑干或脊髓。
目标参数设置：随机选取30例以往鼻咽癌计划，统计其优化完成后目标参数，取其靶区目标参数的中位数作为本研究靶区目标参数；取其OARs目标参数第一个四分位数作为本研究OARs的目标参数。取其权重因子中位数作为本研究权重因子。
IMRT优化：迭代次数不超过80次，第一次优化完成后，修改OARs目标参数，使得其目标值(Objective value)介于0.002~0.004之间，然后再次优化(本研究限定所有自动IMRT计划优化次数不超过3次)。
1.5.2 手动IMRT计划
所有手动IMRT计划由一名经验丰富的剂量师完成。IMRT基本参数设置，辅助结构形成，射野角度与自动IMRT计划相同(全部手动处理或添加)。目标参数根据临床经验设置，并在计划过程中反复修改，然后反复再优化，直到继续优化无十分明显的改善为止。
1.6 统计分析
所有自动和手动IMRT计划完成后，由一名经验丰富的放疗医师进行临床评价并计分。计分标准如下：对于同一名患者，如果自动IMRT计划更适合临床放疗，则自动IMRT计划计2分，手动IMRT计划计0分，反之亦然；如果两种计划无明显差别，则两种计划各计1分。
根据ICRU83号报告文件，收集数据如下：各靶区(PGTVnx、PGTVnd、PCTV1、PCTV2、PCTVnd)的D2、D50、D95、D98(分别为2%、50%、95%、98%靶区体积接受的最小剂量)；PGTV(PGTV=PGTVnx+PGTVnd)和PTV(PTV=PCTV2+PCTVnd)的适形指数(conformal index，CI)[(CI=(Vt, ref/Vt)×(Vt, ref/Vref)]，其中Vt为靶区体积，Vt, ref为参考等剂量线面包绕的靶区体积，Vref为参考等剂量线面所包绕的全部体积，本研究参考剂量线选择为100%；PGTV和PTV的均匀指数(homogeneity index，HI)[HI=(D2-D98)/D50×100%]
OARs选取脑干、脊髓、晶体、视神经和视交叉的D2；腮腺的V30、D50；下颌骨、颞叶的D50(Dx为x%体积OAR接受的最小剂量，Vx为接受剂量≥x的OAR百分体积)。另外，本研究特别记录了自动和手动IMRT计划所用时间。
本研究采用SPSS 17.0软件对自动和手动IMRT计划中靶区和OARs相关剂量参数进行统计分析。由于各组数据不完全服从正态分布，本研究采用Wilcoxon符号秩检验，P＜0.05(双尾值)为差异有统计学意义。
2 结果
运用C++语言和Pinnacle3 9.2 TPS脚本结合能顺序连贯地完成IMRT计划设计的操作步骤，避免操作失误，并节省计划设计的时间；与合理的IMRT目标参数相结合，能够获取较为满意的剂量结果。自动IMRT计划平均完成时间为25 min(范围21~27 min)；手动IMRT计划常受到靶区与OARs的位置关系、人为错误等因素的影响，时间起伏较大，在这10例鼻咽癌患者中，最短用时69 min，最长用时116 min，平均用时93 min。
10例患者计划中只有一例自动和手动IMRT计划剂量分布差异较大，分析其原因是因为其右侧腮腺和靶区重叠过多，且太多PGTVnd体积靠近皮肤，从而导致自动IMRT计划中右腮腺和靶区条件严重矛盾，以及PGTVnd最小剂量难以达到。因此，本研究选择其余9例患者数据做统计学分析(该失败病例将在讨论部分详细论述)。对于靶区，自动和手动IMRT计划中PGTVnd的D2，PCTV2的D95，PCTVnd的D2、D95以及PTV的适形指数差别具有统计学意义(P＜0.05)，但两种计划D95的平均差别均小于2.0%，D2、D50、D98两种计划的平均差别均小于5.3%，如表 2所示。对于OARs，自动和手动IMRT计划中脊髓PRV的D2、左、右腮腺的V30、D50差别具有统计学意义(P＜0.05)；其余指标P＞0.05，无统计学意义，如表 3所示。
表2
自动和手动IMRT计划中靶区剂量对比
Table2.
Comparison of doses from targets between automatic and manual IMRT plans
表3
自动和手动IMRT计划危及器官剂量对比
Table3.
Comparison of doses from organs at risk between automatic and manual IMRT plans
放疗医师临床评价结果显示：除1例患者自动IMRT计划明显较差外，其余9例患者自动和手动IMRT计划计分差异无统计学意义(P=0.317)，均可用于临床放疗。其中，2例手动IMRT计划和3例自动IMRT计划更适合临床放疗，其余5例，两种IMRT计划差别较小。
3 讨论
鼻咽癌的靶区形状复杂，同时靶区内肿瘤细胞生物学行为差异要求非均匀的放疗剂量分布[8]。因此，IMRT较传统二维或三维适形放疗具有先天的优势。Lee等[2]研究表明，IMRT加(或不加)化疗的两年局部区域无进展生存率为90%，证明了IMRT对于鼻咽癌的有效性。然而，鼻咽癌不仅靶区复杂且附近解剖结构复杂，组织密度差异大(骨骼、软组织、气腔等)，周围包绕众多OARs，无疑增加了IMRT计划的难度和人为操作的出错概率；同时ART等技术又需要快速、反复地设计和修改鼻咽癌计划。因此，手动IMRT计划难以满足放疗新情况的要求。本研究以既往鼻咽癌患者IMRT计划目标参数为基础，通过Pinnacle3 9.2 TPS脚本功能和C++语言编程，自动执行鼻咽癌计划辅助结构形成，基本参数，目标参数设置等，能够快速完成鼻咽癌IMRT计划设计，并且满足临床放疗要求。其中，自动IMRT计划平均完成时间为25 min，手动IMRT计划平均完成时间为93 min，自动IMRT计划显著地节省了剂量师制作鼻咽癌IMRT计划的时间，减轻了工作量。
在自动IMRT计划射野角度选择上，Voet等[13]、Zhang等[14]的研究均与本文不同，前者是从72个等角度(360°范围内每间隔5°设一个角度)中进行筛选，后者先根据肺癌位置从肺癌数据库中进行选择，然后根据优化保留较好的角度。而本研究中，由于鼻咽癌靶区分布具有较强的规律性，且PTV通常左右对称，故研究采用了等角度7野或9野设计。Zarepisheh等[16]的研究结合了参数调节和从数据库选取初始目标参数两种做法，同时采用了基于体素的优化模型，跟本文基于器官的优化不同，前者受目标参数选择影响较小，但其运算量较大，因此，他们采用了图像处理器(graphics processing unit, GPU)运算以提高效率。而本研究采用基于器官的优化，计算量大大减少，结合合理的目标参数可以在现有的TPS硬件条件下实现自动IMRT计划，有助于节约成本，这对于经济欠发达地区的放疗具有更现实的意义。
柏朋刚等[18]曾通过编程做过类似的研究，实现了鼻咽癌IMRT计划的自动运行，并取得了较好的结果。但其IMRT辅助结构设置比较简单，仅设定了一个环形剂量限制区，并且没有将自动和手动IMRT计划结果进行统计学对比。本研究在这方面做了改进：IMRT辅助结构包括多个环、正常组织等，同时对靶区与脑干、脊髓重叠区进行了处理，以期最大限度限制靶区周围正常组织、OARs剂量，最大限度接近临床实际计划情况；同时，对于本研究中所有患者，设计了手动IMRT计划，并与自动IMRT计划结果进行了统计学对比。通过比较，大多数靶区、OARs剂量参数无统计学差别。其中，对于PGTVnx、PGTVnd、PCTV1、PCTV2、PCTVnd，其D95的平均差别均小于2.0%，D2、D50、D98的平均差别不超过5.3%，同时，OARs的剂量差别也较小。通过放疗医师临床评价，两种计划均能满足临床放疗要求(1例晚期患者除外)。因此，笔者认为鼻咽癌自动IMRT计划具有临床可行性。
初始目标参数的设置是IMRT中的难点。对一个新的鼻咽癌患者计划，其OARs最低可行剂量是未知的，剂量师不知道OARs剂量减少是否会影响靶区剂量分布。研究显示，IMRT计划质量往往与剂量师的经验密切相关[9-10]。因此，如何减少计划中人为因素的影响，设置更加科学、合理的目标参数，也是鼻咽癌自动IMRT计划需要解决的问题。在一些关于ART计划的研究中，研究人员往往采用新计划套用同一患者老计划目标参数的做法[19-20]，通过这种方式，往往能快速完成新的IMRT计划，且靶区和OARS剂量不劣于老计划。然而对于一个新患者，没有老计划目标参数可以参考，这种办法将无法实施。本研究提出了一种新方法：即随机选取30例以往治疗的鼻咽癌IMRT计划，统计其计划完成后的目标参数。取其靶区目标参数的中位数作为本研究的靶区目标参数；取其OARs目标参数的第一个四分位数作为本研究的OARs目标参数；取其权重因子中位数作为本研究的权重因子。研究发现，大多数自动IMRT计划(9/10)能得到较好的优化结果，并能有效地减少人为因素的影响。
本研究中，10例鼻咽癌患者的分期并不相同，如表 1所示。理论上，分期较晚的患者，其OARs剂量会较高。但本研究采用了同样的初始目标参数，通过优化，9例患者得到了较好的计划结果。而对于自动IMRT计划结果较差的1例患者(Ⅳ期鼻咽癌)，笔者观察到其右侧腮腺和靶区重叠过多，且太多PGTVnd体积靠近皮肤，从而导致自动IMRT计划中右腮腺和靶区条件严重矛盾，以及PGTVnd最小剂量难以达到，因此影响了优化结果。手动IMRT计划中，通过放松腮腺和PGTVnd最小剂量的限制，最终得出较为理想的结果(其中手动IMRT计划中PGTVnx的D95为70.51 Gy，自动IMRT计划PGTVnx的D95为63.91 Gy)。研究结果说明：一方面，Pinnacle3 9.2 TPS对于目标参数的设置具有一定的容忍度，稍严苛的OARs限制并不会显著影响优化结果；另一方面，1例晚期患者计划失败则说明，在OARs限制条件明显矛盾的情况下，可能得到较差的优化结果。因此可认为，对于不同分期的鼻咽癌患者，应该采用不同的初始目标参数。在借鉴以往鼻咽癌计划目标参数的时候，应按分期进行分类统计。同时，在靶区和重要危及器官条件严重矛盾(一般是指晚期病人)的情况下，自动IMRT计划没有手动IMRT计划灵活，而此时，在大量重复性操作可由程序替代的基础上，人的经验和干预十分必要。
4 结论
综上所述，本文以既往鼻咽癌患者IMRT计划目标参数为基础，通过计划系统脚本和C++语言结合，自动实现了中、早期鼻咽癌IMRT计划设计，其结果能够满足临床放疗要求。该方法可显著减少计划设计时间，降低计划设计过程中因剂量师经验不足等造成的人为影响。
0 引言
鼻咽癌是一种上皮恶性肿瘤，主要发生在中国南方、东南亚、北非和阿拉斯加地区[1]。由于其对放疗和化疗高度敏感，因此目前放疗和同步化疗已成为鼻咽癌主要的治疗方法，尤其是引入调强放射治疗(intensity-modulated radiotherapy, IMRT)后，早期患者获得了较高的无瘤生存率(disease-free survival, DFS)[2]。
IMRT是一种先进的放疗技术。研究表明，相对传统放疗技术，IMRT能给予肿瘤高的放射治疗剂量、改善肿瘤剂量覆盖率，降低正常组织照射剂量，从而保护正常组织功能[3-7]。然而，头颈部解剖结构复杂，包括骨骼、软组织、气腔(鼻腔、口腔、鼻副窦)等，同时鼻咽癌病灶周围有众多的危及器官(organ at risk, OAR)，如脑干、脊髓、视神经、晶体、腮腺等，再则鼻咽癌放射治疗靶区形状复杂，肿瘤及正常组织细胞生物学因素又决定不同区域需要不同照射剂量[8]，因此鼻咽癌IMRT计划的设计十分费时费力，计划质量往往与剂量师的经验密切相关[9-10]。另一方面，由于自适应放疗(Adaptive radiotherapy, ART)能够潜在减少正常组织毒性和(或)提高肿瘤控制率[11]，因此成为未来放疗技术发展的趋势之一。放疗中修改计划，甚至重新设计放疗计划将会变得越来越频繁，这将使鼻咽癌放疗计划设计面临巨大挑战。目前，关于自动IMRT计划的研究主要分为三种：①发展系统算法来自动调节、优化模型参数[12-13]；②从大量治疗过的患者计划数据库提取出新计划所需的目标参数，通过优化得到理想的新计划[14-15]；③将上述两种方法结合[16]。迄今为止，专门针对鼻咽癌自动IMRT计划的报道仍不多见。因此，发展鼻咽癌自动IMRT计划策略是当前迫切需要进行的研究。本文就此运用C++语言和Pinnacle3 9.2治疗计划系统(treatment planning system, TPS)脚本结合，运用上述第③种方法实现了鼻咽癌IMRT计划的自动化运行，进而分析其剂量分布特点，以评估鼻咽癌自动IMRT计划设计的可行性。
1 材料与方法
1.1 数据来源
随机选择四川大学华西医院肿瘤中心2013年9月—2014年5月的10例初治鼻咽癌患者，分期情况如表 1所示。
表1
鼻咽癌患者分期
Table1.
Nasopharyngeal carcinoma patients staging
1.2 影像采集
患者取仰卧位，双手靠体，用热塑型头颈肩膜固定，计算机断层成像(computed tomography，CT)模拟机SAMOTOM Definition AS+上进行模拟定位扫描(扫描层厚3 mm，扫描范围为头顶至胸骨颈静脉切迹下20 mm)；然后将CT影像通过网络传输至Pinnacle3 9.2 TPS。此外，所有患者均采集诊断磁共振影像(magnetic resonance imaging, MRI)(未行头颈肩膜固定)。
1.3 靶区及OARs勾画
根据《2010鼻咽癌调强放疗靶区及剂量设计指引专家共识》[17]，肿瘤区(gross tumor volume, GTVnx)为影像学及临床检查可见的原发肿瘤部位及其侵犯范围；GTVrpn为咽后转移淋巴结(由于GTVrpn紧邻原发灶且采用同样照射剂量，本研究将其并入GTVnx)；GTVnd为颈部转移淋巴结；临床靶区1(clinical target volume 1, CTV1)为GTVnx + 5~10 mm+相应鼻咽腔黏膜及黏膜下5 mm；CTV2涵盖CTV1，同时根据肿瘤侵犯位置和范围适当考虑包括鼻腔后部、上颌窦后部、翼腭窝、部分后组筛窦、咽旁间隙、颅底、部分颈椎和斜坡；CTVnd为GTVnd+需预防照射的颈部淋巴结引流区；计划肿瘤区(Planning gross tumor volume, PGTV)、计划靶区(planning target volume, PTV)分别在GTV、CTV基础上均匀外放3 mm形成。除淋巴结术后或皮肤受侵犯者，PTV要求距离皮肤下3 mm。同时在CT图像上逐层勾画OARs，包括脑干、脊髓、视神经、视交叉、眼球、晶体、垂体、腮腺、下颌骨、颞颌关节、喉等。其中，脑干外扩3 mm形成脑干计划危及体积(planning organ at risk volume, PRV)，脊髓外扩5 mm形成脊髓PRV。所有靶区及OARs由一位经验丰富的肿瘤放射治疗医生勾画，勾画前行CT、MRI图像融合，以提高靶区勾画的精确度。各个靶区及OARs名称由一个独立脚本自动添加，以实现命名统一，方便脚本顺利识别。
1.4 处方及OARs限量
10例鼻咽癌患者均接受根治性放疗，各靶区处方剂量如下：PGTVnx及PGTVnd处方剂量6 996 cGy/33次；计划临床靶区(Planning clinical target tumor, PCTV1)处方剂量6 006 cGy/33次；PCTV2和PCTVnd处方剂量5 610 cGy/33次。要求95%上述靶区体积所接受的最低吸收剂量达到相应处方剂量。OARs限量：脑干PRV，超过60 Gy体积≤1%，最大剂量≤64 Gy；脊髓PRV超过45 Gy体积≤1%，最大剂量≤50 Gy；晶体最大剂量≤9 Gy。其余限量同《2010鼻咽癌调强放疗靶区及剂量设计指引专家共识》[17]。
1.5 计划设计
1.5.1 自动IMRT计划
所有计划均基于Elekta Synergy加速器设计。所有参数设置、辅助结构形成、IMRT优化、目标参数调整均由Pinnacle3 9.2脚本自动完成。其中，加速器选择采用C++语言编程，然后导入Solaris系统(Pinnacle3 9.2 TPS依托的操作系统平台)；进而在Solaris系统中对C++语言程序进行编译，得到Solaris系统的脚本程序(bsh格式)；最后通过Pinnacle脚本调用编译的Solaris脚本程序，实现选择加速器功能。
基本参数设置：IMRT采用共面7野(分别为207、258、309、0、51、102、153度)，或者共面9野(分别为200、240、280、320、0、40、80、120、160度)，总子野数≤80个，最小子野面积5 cm2，最小子野跳数(monitor unit, MU)为5 MU，X射线能量6 MV；剂量率上限设定为600 MU/min；剂量计算网格为0.4×0.4×0.4 cm3；剂量算法为自适应卷积算法；优化方式为直接机器参数优化(direct machine parameter optimization, DMPO)。
IMRT辅助结构形成：通过Pinnacle3 9.2 TPS靶区处理工具自动进行外扩、内收、加减等形成各种剂量定义或限制区域，包括：PCTV1-PGTVnx、PTV-PCTV1-PGTVnd、Ring_PGTVnx、Ring_PGTVnd、Ring1_PTV、Ring2_PTV、Ring3_PTV、正常组织等(PTV为PCTV2 + PCTVnd；Ring_X为相应靶区X外的环形剂量限制区，其中Ring1、2、3分别距离PTV 0.5 cm、1.5 cm、2.5 cm；正常组织为靶区所在层面的皮肤以内及Ring3_PTV以外的正常组织)。如果靶区侵犯脑干或脊髓，则自动将靶区与脑干重叠部分剔除，形成相应靶区-脑干或脊髓。
目标参数设置：随机选取30例以往鼻咽癌计划，统计其优化完成后目标参数，取其靶区目标参数的中位数作为本研究靶区目标参数；取其OARs目标参数第一个四分位数作为本研究OARs的目标参数。取其权重因子中位数作为本研究权重因子。
IMRT优化：迭代次数不超过80次，第一次优化完成后，修改OARs目标参数，使得其目标值(Objective value)介于0.002~0.004之间，然后再次优化(本研究限定所有自动IMRT计划优化次数不超过3次)。
1.5.2 手动IMRT计划
所有手动IMRT计划由一名经验丰富的剂量师完成。IMRT基本参数设置，辅助结构形成，射野角度与自动IMRT计划相同(全部手动处理或添加)。目标参数根据临床经验设置，并在计划过程中反复修改，然后反复再优化，直到继续优化无十分明显的改善为止。
1.6 统计分析
所有自动和手动IMRT计划完成后，由一名经验丰富的放疗医师进行临床评价并计分。计分标准如下：对于同一名患者，如果自动IMRT计划更适合临床放疗，则自动IMRT计划计2分，手动IMRT计划计0分，反之亦然；如果两种计划无明显差别，则两种计划各计1分。
根据ICRU83号报告文件，收集数据如下：各靶区(PGTVnx、PGTVnd、PCTV1、PCTV2、PCTVnd)的D2、D50、D95、D98(分别为2%、50%、95%、98%靶区体积接受的最小剂量)；PGTV(PGTV=PGTVnx+PGTVnd)和PTV(PTV=PCTV2+PCTVnd)的适形指数(conformal index，CI)[(CI=(Vt, ref/Vt)×(Vt, ref/Vref)]，其中Vt为靶区体积，Vt, ref为参考等剂量线面包绕的靶区体积，Vref为参考等剂量线面所包绕的全部体积，本研究参考剂量线选择为100%；PGTV和PTV的均匀指数(homogeneity index，HI)[HI=(D2-D98)/D50×100%]
OARs选取脑干、脊髓、晶体、视神经和视交叉的D2；腮腺的V30、D50；下颌骨、颞叶的D50(Dx为x%体积OAR接受的最小剂量，Vx为接受剂量≥x的OAR百分体积)。另外，本研究特别记录了自动和手动IMRT计划所用时间。
本研究采用SPSS 17.0软件对自动和手动IMRT计划中靶区和OARs相关剂量参数进行统计分析。由于各组数据不完全服从正态分布，本研究采用Wilcoxon符号秩检验，P＜0.05(双尾值)为差异有统计学意义。
2 结果
运用C++语言和Pinnacle3 9.2 TPS脚本结合能顺序连贯地完成IMRT计划设计的操作步骤，避免操作失误，并节省计划设计的时间；与合理的IMRT目标参数相结合，能够获取较为满意的剂量结果。自动IMRT计划平均完成时间为25 min(范围21~27 min)；手动IMRT计划常受到靶区与OARs的位置关系、人为错误等因素的影响，时间起伏较大，在这10例鼻咽癌患者中，最短用时69 min，最长用时116 min，平均用时93 min。
10例患者计划中只有一例自动和手动IMRT计划剂量分布差异较大，分析其原因是因为其右侧腮腺和靶区重叠过多，且太多PGTVnd体积靠近皮肤，从而导致自动IMRT计划中右腮腺和靶区条件严重矛盾，以及PGTVnd最小剂量难以达到。因此，本研究选择其余9例患者数据做统计学分析(该失败病例将在讨论部分详细论述)。对于靶区，自动和手动IMRT计划中PGTVnd的D2，PCTV2的D95，PCTVnd的D2、D95以及PTV的适形指数差别具有统计学意义(P＜0.05)，但两种计划D95的平均差别均小于2.0%，D2、D50、D98两种计划的平均差别均小于5.3%，如表 2所示。对于OARs，自动和手动IMRT计划中脊髓PRV的D2、左、右腮腺的V30、D50差别具有统计学意义(P＜0.05)；其余指标P＞0.05，无统计学意义，如表 3所示。
表2
自动和手动IMRT计划中靶区剂量对比
Table2.
Comparison of doses from targets between automatic and manual IMRT plans
表3
自动和手动IMRT计划危及器官剂量对比
Table3.
Comparison of doses from organs at risk between automatic and manual IMRT plans
放疗医师临床评价结果显示：除1例患者自动IMRT计划明显较差外，其余9例患者自动和手动IMRT计划计分差异无统计学意义(P=0.317)，均可用于临床放疗。其中，2例手动IMRT计划和3例自动IMRT计划更适合临床放疗，其余5例，两种IMRT计划差别较小。
3 讨论
鼻咽癌的靶区形状复杂，同时靶区内肿瘤细胞生物学行为差异要求非均匀的放疗剂量分布[8]。因此，IMRT较传统二维或三维适形放疗具有先天的优势。Lee等[2]研究表明，IMRT加(或不加)化疗的两年局部区域无进展生存率为90%，证明了IMRT对于鼻咽癌的有效性。然而，鼻咽癌不仅靶区复杂且附近解剖结构复杂，组织密度差异大(骨骼、软组织、气腔等)，周围包绕众多OARs，无疑增加了IMRT计划的难度和人为操作的出错概率；同时ART等技术又需要快速、反复地设计和修改鼻咽癌计划。因此，手动IMRT计划难以满足放疗新情况的要求。本研究以既往鼻咽癌患者IMRT计划目标参数为基础，通过Pinnacle3 9.2 TPS脚本功能和C++语言编程，自动执行鼻咽癌计划辅助结构形成，基本参数，目标参数设置等，能够快速完成鼻咽癌IMRT计划设计，并且满足临床放疗要求。其中，自动IMRT计划平均完成时间为25 min，手动IMRT计划平均完成时间为93 min，自动IMRT计划显著地节省了剂量师制作鼻咽癌IMRT计划的时间，减轻了工作量。
在自动IMRT计划射野角度选择上，Voet等[13]、Zhang等[14]的研究均与本文不同，前者是从72个等角度(360°范围内每间隔5°设一个角度)中进行筛选，后者先根据肺癌位置从肺癌数据库中进行选择，然后根据优化保留较好的角度。而本研究中，由于鼻咽癌靶区分布具有较强的规律性，且PTV通常左右对称，故研究采用了等角度7野或9野设计。Zarepisheh等[16]的研究结合了参数调节和从数据库选取初始目标参数两种做法，同时采用了基于体素的优化模型，跟本文基于器官的优化不同，前者受目标参数选择影响较小，但其运算量较大，因此，他们采用了图像处理器(graphics processing unit, GPU)运算以提高效率。而本研究采用基于器官的优化，计算量大大减少，结合合理的目标参数可以在现有的TPS硬件条件下实现自动IMRT计划，有助于节约成本，这对于经济欠发达地区的放疗具有更现实的意义。
柏朋刚等[18]曾通过编程做过类似的研究，实现了鼻咽癌IMRT计划的自动运行，并取得了较好的结果。但其IMRT辅助结构设置比较简单，仅设定了一个环形剂量限制区，并且没有将自动和手动IMRT计划结果进行统计学对比。本研究在这方面做了改进：IMRT辅助结构包括多个环、正常组织等，同时对靶区与脑干、脊髓重叠区进行了处理，以期最大限度限制靶区周围正常组织、OARs剂量，最大限度接近临床实际计划情况；同时，对于本研究中所有患者，设计了手动IMRT计划，并与自动IMRT计划结果进行了统计学对比。通过比较，大多数靶区、OARs剂量参数无统计学差别。其中，对于PGTVnx、PGTVnd、PCTV1、PCTV2、PCTVnd，其D95的平均差别均小于2.0%，D2、D50、D98的平均差别不超过5.3%，同时，OARs的剂量差别也较小。通过放疗医师临床评价，两种计划均能满足临床放疗要求(1例晚期患者除外)。因此，笔者认为鼻咽癌自动IMRT计划具有临床可行性。
初始目标参数的设置是IMRT中的难点。对一个新的鼻咽癌患者计划，其OARs最低可行剂量是未知的，剂量师不知道OARs剂量减少是否会影响靶区剂量分布。研究显示，IMRT计划质量往往与剂量师的经验密切相关[9-10]。因此，如何减少计划中人为因素的影响，设置更加科学、合理的目标参数，也是鼻咽癌自动IMRT计划需要解决的问题。在一些关于ART计划的研究中，研究人员往往采用新计划套用同一患者老计划目标参数的做法[19-20]，通过这种方式，往往能快速完成新的IMRT计划，且靶区和OARS剂量不劣于老计划。然而对于一个新患者，没有老计划目标参数可以参考，这种办法将无法实施。本研究提出了一种新方法：即随机选取30例以往治疗的鼻咽癌IMRT计划，统计其计划完成后的目标参数。取其靶区目标参数的中位数作为本研究的靶区目标参数；取其OARs目标参数的第一个四分位数作为本研究的OARs目标参数；取其权重因子中位数作为本研究的权重因子。研究发现，大多数自动IMRT计划(9/10)能得到较好的优化结果，并能有效地减少人为因素的影响。
本研究中，10例鼻咽癌患者的分期并不相同，如表 1所示。理论上，分期较晚的患者，其OARs剂量会较高。但本研究采用了同样的初始目标参数，通过优化，9例患者得到了较好的计划结果。而对于自动IMRT计划结果较差的1例患者(Ⅳ期鼻咽癌)，笔者观察到其右侧腮腺和靶区重叠过多，且太多PGTVnd体积靠近皮肤，从而导致自动IMRT计划中右腮腺和靶区条件严重矛盾，以及PGTVnd最小剂量难以达到，因此影响了优化结果。手动IMRT计划中，通过放松腮腺和PGTVnd最小剂量的限制，最终得出较为理想的结果(其中手动IMRT计划中PGTVnx的D95为70.51 Gy，自动IMRT计划PGTVnx的D95为63.91 Gy)。研究结果说明：一方面，Pinnacle3 9.2 TPS对于目标参数的设置具有一定的容忍度，稍严苛的OARs限制并不会显著影响优化结果；另一方面，1例晚期患者计划失败则说明，在OARs限制条件明显矛盾的情况下，可能得到较差的优化结果。因此可认为，对于不同分期的鼻咽癌患者，应该采用不同的初始目标参数。在借鉴以往鼻咽癌计划目标参数的时候，应按分期进行分类统计。同时，在靶区和重要危及器官条件严重矛盾(一般是指晚期病人)的情况下，自动IMRT计划没有手动IMRT计划灵活，而此时，在大量重复性操作可由程序替代的基础上，人的经验和干预十分必要。
4 结论
综上所述，本文以既往鼻咽癌患者IMRT计划目标参数为基础，通过计划系统脚本和C++语言结合，自动实现了中、早期鼻咽癌IMRT计划设计，其结果能够满足临床放疗要求。该方法可显著减少计划设计时间，降低计划设计过程中因剂量师经验不足等造成的人为影响。
