本文旨在探讨共济失调毛细血管扩张症突变(ATM)基因单核苷酸多态性rs189037 C＞T与原发性高血压(EH)之间的关系。我们采用病例对照研究法, 随机选择50岁以上的住院患者369例, 根据高血压诊断标准, 分为EH组(190例)和对照组(179例)。用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性分析方法检测ATM基因rs189037位点的基因型。在整个研究人群中, ATM基因rs189037的三种基因型CC、CT和TT分别占33.9%、48.0%和18.1%。三种基因型分布在EH组和对照组之间差异无统计学意义(P=0.619)。排除主要混杂因素以及性别和年龄分层分析后, 仍未发现ATM基因多态性rs189037与EH的发生相关(P＞0.05)。另外, TT型携带者中冠心病(CAD)发生风险明显低于CC和CT基因型(OR=0.49, 95%CI=0.26~0.90, P=0.021)。总之, ATM基因多态性rs189037与EH的发生没有相关性, 但与CAD的发生密切相关, TT基因型可能是CAD的保护因素。
引用本文： 丁香, 岳冀蓉, 郝秋奎, 陈善萍, 杨茗, 董碧蓉. ATM基因单核苷酸多态性rs189037 C＞T与原发性高血压的相关性研究. 生物医学工程学杂志, 2016, 33(4): 741-746. doi: 10.7507/1001-5515.20160121 复制
引言
原发性高血压(essential hypertension, EH)是遗传因素和环境因素相互作用的一种随着年龄增长发病率逐渐升高的常见的复杂疾病之一[1-2]，其中，遗传因素占30%~50%[3]。共济失调毛细血管扩张症突变(ataxia telangiectasia mutated, ATM)基因是导致共济失调毛细血管扩张症(ataxia telangiectasia, AT)的唯一致病基因[4]。其编码的ATM蛋白属于磷脂酰肌醇3-OH家族成员，在DNA损伤修复、细胞周期调控、胰岛素信号通路等生理过程中起到重要作用[5]。近年来，大量研究表明ATM基因突变与动脉粥样硬化、胰岛素抵抗、脂代谢紊乱以及肿瘤的发生密切相关[6-9]。目前，许多研究主要集中在ATM基因单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms, SNPs)与各种肿瘤的易感性上[10-13]，与EH的研究未见报道。因此，本研究主要探讨ATM基因启动子区的SNP rs189037C＞T与EH的发生是否存在相关性。
1 资料与方法
1.1 研究对象
我们采用病例对照研究的方法，在四川大学华西医院老年医学中心共收集414例患者。所有患者均为：①50岁以上的汉族人群；②2011年10月-2012年10月期间的住院患者；③自愿加入本研究。其排除标准包括：①继发性高血压；②无SNP rs189037的基因型结果；③患有恶性肿瘤；④存在严重影响生命周期的疾病。根据排除标准，3例为继发性高血压(1例为嗜铬细胞瘤，2例为原发性醛固酮增多症)，32例无基因型结果，10例患有严重疾病(包括恶性肿瘤、多器官功能衰竭以及严重的肝肾功能异常等)。因此，最终纳入本研究的患者为369例。按照是否有EH将研究对象分为EH组(190例)和对照组(179例)。EH的诊断根据JNC7标准定义：即收缩压≥140 mm Hg和(或)舒张压≥90 mm Hg[14]。参与者满足以下任意条件之一，则可诊断为高血压：①连续三次非同日血压测量的平均值满足JNC7的诊断标准；②根据以往的病历，已明确高血压诊断；③目前正在服用降压药。本研究方案遵守赫尔辛基宣言的基本原则，且通过四川大学华西医院伦理审查委员会的批准。所有参与者均签署知情同意书。
1.2 基因型检测
用含有EDTA的抗凝管收集每个患者肘静脉血5 mL，-80 ℃保存备用。采用基因组DNA提取试剂盒(DP319，北京天根生化科技有限公司)分离外周血DNA。ATM基因SNP rs189037的基因型利用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性分析方法检测。具体操作过程参考文献[15]。简单地说，正义引物为5′-GCTGCTTGGCGTTGCTT-3′，反义引物为5′-CATGCGATTGGCGGTCTGG-3′，由Takara公司合成。取20 ng DNA作为模板在总体积为25 μL的体系中扩增。扩增产物通过琼脂糖凝胶电泳进一步证实(产物片段为287 bp)。然后用限制性内切酶Sac Ⅱ进行消化，消化后的产物通过10%聚丙烯酰胺凝胶电泳得到不同条带。若出现125 bp和162 bp两条条带为TT基因型，出现46 bp、116 bp和125 bp三条条带为CC基因型，出现46 bp、116 bp、125 bp和162 bp四条条带则为CT基因型。
1.3 协变量评估
收集患者的一般临床资料，包括：性别、年龄、空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)、甘油三脂(triglycerides, TG)、总胆固醇(total cholesterol, TC)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、冠心病(coronary artery disease, CAD)及糖尿病(diabetes mellitus, DM)病史和吸烟饮酒史等。FPG和血脂水平通过标准的实验技术检测。若患者正在进行降糖治疗或者满足美国糖尿病协会的诊断标准[16]，即定义为DM。CAD的诊断主要基于冠状动脉造影结果和(或)临床症状。吸烟史和饮酒史均采用不同的数值代表吸烟和饮酒的状态：0=从不吸烟(饮酒)；1=既往吸烟(饮酒)，但现已戒；2=现在吸烟(饮酒)。
1.4 统计学分析
应用SPSS 19.5软件包进行统计学处理。计数资料以及两组之间基因型分布情况采用χ2检验，计量资料采用均数±标准差表示(正态分布采用t检验，非正态分布采用秩和检验)；单因素及多因素logistic回归分析调整比值比(OR)以及95%的可信区间。双侧P值＜0.05表明差异有统计学意义。
2 结果
2.1 患者的一般临床资料
本研究纳入的369例患者中，男性266例，女性103例，年龄(64.13±10.45)岁。研究对象的基本临床特征，如表 1所示。从表中可以发现，年龄、TC、LDL-C、HDL-C以及DM在两组间有统计学差异(P＜0.05)；而性别、FPG、TG、CAD、吸烟、饮酒史在两组间没有统计学意义(P＞0.05)。
表1
研究人群的基本资料
Table1.
Baseline characteristics of studied population
2.2 ATM基因SNP rs189037基因型分布情况及与EH的关系
2.2.1 Hardy-Weinberg平衡检验
ATM基因启动子区rs189037位点的基因型分布频率，如表 2所示，在EH组和对照组分别经过Hardy-Weinberg平衡检验，P值分别为0.768和0.954，说明两组基因型频率分布符合Hardy-Weinberg遗传平衡法则(P＞0.05)，表明群体样本代表性好。
表2
ATM rs189037基因型的Hardy-Weinberg平衡检验
Table2.
Hardy-Weinberg equilibrium test of ATM rs189037 genotypes
2.2.2 ATM基因SNP rs189037与EH的关系
在整个研究人群中，ATM基因rs189037多态性位点有三种基因型，即CC、CT和TT型。其中CT型占48.0%，CC型占33.9%，TT型占18.1%。等位基因C和T的频率分别为57.9%和42.1%。如表 3所示，我们发现SNP rs189037的基因型和等位基因分布在EH组和对照组之间，差异无统计学意义(基因型：P=0.619；等位基因：P=0.564)。为了排除混杂因素，课题组以EH为因变量，性别、年龄、FPG、血脂、CAD、DM、吸烟饮酒史和基因型作为协变量，采用非条件的单因素及多因素logistic回归方法分析发现，SNP rs189037的基因型分布在两组之间仍然没有统计学意义。将纳入人群进行年龄和性别分层分析后，仍未发现SNP rs189037基因型分布在两组之间的差异有统计学意义(P＞0.05，如表 4所示。
表3
ATM rs189037基因型在EH组和对照组的分布情况
Table3.
Genotypes distribution of ATM rs189037 in EH group and control group
表4
不同性别和年龄组中ATM rs189037与EH的关系
Table4.
Association between ATM rs189037 and EH in different gender and age groups
2.2.3 ATM基因SNP rs189037不同基因型的临床资料比较
如表 5所示，CAD在三种基因型分布中差异具有统计学意义(P=0.041)，TT基因型携带者(59.7%)发生CAD的风险明显低于CC(76.0%)或CT基因型(74.0%)携带者。进一步采用单因素和多因素logistic回归分析发现，TT基因型是CAD发生的保护因素(OR=0.49, 95% CI=0.26~0.90, P=0.021)，如表 6所示。而其余协变量在SNP rs189037基因型分布中差异均无统计学意义(P＞0.05)。
表5
ATM rs189037不同基因型的临床资料比较
Table5.
Comparison of clinical characteristics among different genotypes of ATM rs189037
表6
Logistic回归评估ATM rs189037对CAD的影响
Table6.
Estimation of the effect of ATM rs189037 on CAD model with logistic regression
3 讨论
ATM蛋白是DNA损伤过程中的主要感受器[17]。当ATM基因发生突变，ATM修复DNA损伤的能力变弱，导致细胞周期阻滞、细胞凋亡以及线粒体功能紊乱，从而引起高脂血症、动脉粥样硬化和代谢综合征(包括腹型肥胖、高血压、高甘油三脂血症、低水平的高密度脂蛋白和胰岛素抵抗)的发生[18]。既往对apoE-/-小鼠的研究发现，ATM蛋白缺陷可加重代谢综合征的症状，增加胰岛素抵抗和促进动脉粥样硬化的形成。用低剂量氯喹(ATM蛋白激活剂)治疗ATM蛋白缺陷小鼠，可以减少脂蛋白脂酶活性，降低血压，改善糖耐量[6]。由于ATM基因突变会引起胰岛素抵抗，使胰岛素分泌增加，进一步导致内皮素、血管紧张素Ⅱ反应性增加，血管平滑肌收缩，钠水潴留等，导致高血压形成[19]，表明ATM基因可能与高血压相关。
ATM基因单核苷酸多态性影响其功能，且与多种疾病的发生发展密切相关。rs189037多态性位于ATM基因启动子区，虽然不能直接更改ATM蛋白的氨基酸编码，但可能在拼接、干预、修改以及处理过程中影响RNA的稳定性和ATM蛋白的表达水平[20]。本研究第一次探讨ATM基因SNP rs189037与EH的关系，发现SNP rs189037基因型及等位基因在EH组和对照组之间差异没有统计学意义，表明ATM基因SNP rs189037与EH的发生没有相关性。为了排除混杂因素，随后我们进行单因素和多因素的logistic回归分析，发现SNP rs189037的基因型分布频率在两组间的差异仍然没有统计学意义。我们进一步采取年龄和性别的分层分析，仍未发现SNP rs189037与EH存在相关性。出现这种阴性结果可能的原因：①EH是遗传和环境因素共同作用的老年人群中最常见疾病之一，SNP rs189037作为可能的遗传因素，对EH的发生作用可能较弱，不足以被检测到；②纳入的研究对象均为住院的50岁以上的汉族人群，在研究对象的选择上，具有选择性偏倚；③样本量较小，特别是TT基因型携带者只有67例，可能会减弱统计学效应。本研究发现EH发生率在ATM基因SNP rs189037三种基因型携带者中的差异虽然没有统计学意义，但与CC或TT基因型携带者相比，CT基因型携带者发生EH的风险更低。如果加大样本量，EH的发生率在三种基因型中出现明显差异，则CT基因型可能是EH的一个保护性因素。
以往研究表明，AT患者的血浆胆固醇及甘油三脂水平增高，且发生心血管疾病的风险明显增加[21]。Su等[22]研究也证实ATM基因杂合子携带者的缺血性心脏疾病相关死亡率显著高于一般人群。在动物实验中也发现，ATM基因突变的小鼠容易发生冠状动脉和主动脉粥样硬化及相关疾病[23]。本研究发现CAD在ATM基因SNP rs189037的三种基因型携带者中的发生率具有明显差异。TT基因型携带者发生CAD的风险明显低于CC或CT基因型，表明TT基因型可能是CAD发生的保护因素。通过单因素和多因素logistic回归分析，进一步证实TT基因型是CAD的保护性因素。这与Li等[24]的研究结果一致，该研究表明SNP rs189037与冠状动脉狭窄程度具有相关性；与CC或者CT基因型相比，TT基因型携带者冠状动脉狭窄程度更轻。其具体的机制可能与TT基因型高表达ATM蛋白有关。Chen等[25]观察到在SNP rs189037周围存在一个转录因子AP-2α，它可以通过特异性结合该位点的等位基因C和T，抑制ATM基因的表达。由于AP-2α与C等位基因的亲和力强于T等位基因，抑制等位基因C的表达强于T等位基因。因此，TT基因型表达量最高，CT次之，CC最少，提示ATM蛋白高水平表达者发生CAD的风险更小，这与以往的研究结果不谋而合。大量流行病学显示ATM基因突变促进胰岛素抵抗，使2型糖尿病发生风险增加[24, 26-27]，但在本研究中，未发现ATM基因多态性rs189037与DM具有相关性。
总之，我们的研究表明，在50岁以上的中国汉族人群中，ATM基因启动子区SNP rs189037与EH的发生没有相关性，但与CAD的发生密切相关，且与CC或CT基因型相比，TT基因型携带者发生CAD的风险更小，表明TT基因型可能是CAD的保护性因素。
引言
原发性高血压(essential hypertension, EH)是遗传因素和环境因素相互作用的一种随着年龄增长发病率逐渐升高的常见的复杂疾病之一[1-2]，其中，遗传因素占30%~50%[3]。共济失调毛细血管扩张症突变(ataxia telangiectasia mutated, ATM)基因是导致共济失调毛细血管扩张症(ataxia telangiectasia, AT)的唯一致病基因[4]。其编码的ATM蛋白属于磷脂酰肌醇3-OH家族成员，在DNA损伤修复、细胞周期调控、胰岛素信号通路等生理过程中起到重要作用[5]。近年来，大量研究表明ATM基因突变与动脉粥样硬化、胰岛素抵抗、脂代谢紊乱以及肿瘤的发生密切相关[6-9]。目前，许多研究主要集中在ATM基因单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms, SNPs)与各种肿瘤的易感性上[10-13]，与EH的研究未见报道。因此，本研究主要探讨ATM基因启动子区的SNP rs189037C＞T与EH的发生是否存在相关性。
1 资料与方法
1.1 研究对象
我们采用病例对照研究的方法，在四川大学华西医院老年医学中心共收集414例患者。所有患者均为：①50岁以上的汉族人群；②2011年10月-2012年10月期间的住院患者；③自愿加入本研究。其排除标准包括：①继发性高血压；②无SNP rs189037的基因型结果；③患有恶性肿瘤；④存在严重影响生命周期的疾病。根据排除标准，3例为继发性高血压(1例为嗜铬细胞瘤，2例为原发性醛固酮增多症)，32例无基因型结果，10例患有严重疾病(包括恶性肿瘤、多器官功能衰竭以及严重的肝肾功能异常等)。因此，最终纳入本研究的患者为369例。按照是否有EH将研究对象分为EH组(190例)和对照组(179例)。EH的诊断根据JNC7标准定义：即收缩压≥140 mm Hg和(或)舒张压≥90 mm Hg[14]。参与者满足以下任意条件之一，则可诊断为高血压：①连续三次非同日血压测量的平均值满足JNC7的诊断标准；②根据以往的病历，已明确高血压诊断；③目前正在服用降压药。本研究方案遵守赫尔辛基宣言的基本原则，且通过四川大学华西医院伦理审查委员会的批准。所有参与者均签署知情同意书。
1.2 基因型检测
用含有EDTA的抗凝管收集每个患者肘静脉血5 mL，-80 ℃保存备用。采用基因组DNA提取试剂盒(DP319，北京天根生化科技有限公司)分离外周血DNA。ATM基因SNP rs189037的基因型利用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性分析方法检测。具体操作过程参考文献[15]。简单地说，正义引物为5′-GCTGCTTGGCGTTGCTT-3′，反义引物为5′-CATGCGATTGGCGGTCTGG-3′，由Takara公司合成。取20 ng DNA作为模板在总体积为25 μL的体系中扩增。扩增产物通过琼脂糖凝胶电泳进一步证实(产物片段为287 bp)。然后用限制性内切酶Sac Ⅱ进行消化，消化后的产物通过10%聚丙烯酰胺凝胶电泳得到不同条带。若出现125 bp和162 bp两条条带为TT基因型，出现46 bp、116 bp和125 bp三条条带为CC基因型，出现46 bp、116 bp、125 bp和162 bp四条条带则为CT基因型。
1.3 协变量评估
收集患者的一般临床资料，包括：性别、年龄、空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)、甘油三脂(triglycerides, TG)、总胆固醇(total cholesterol, TC)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、冠心病(coronary artery disease, CAD)及糖尿病(diabetes mellitus, DM)病史和吸烟饮酒史等。FPG和血脂水平通过标准的实验技术检测。若患者正在进行降糖治疗或者满足美国糖尿病协会的诊断标准[16]，即定义为DM。CAD的诊断主要基于冠状动脉造影结果和(或)临床症状。吸烟史和饮酒史均采用不同的数值代表吸烟和饮酒的状态：0=从不吸烟(饮酒)；1=既往吸烟(饮酒)，但现已戒；2=现在吸烟(饮酒)。
1.4 统计学分析
应用SPSS 19.5软件包进行统计学处理。计数资料以及两组之间基因型分布情况采用χ2检验，计量资料采用均数±标准差表示(正态分布采用t检验，非正态分布采用秩和检验)；单因素及多因素logistic回归分析调整比值比(OR)以及95%的可信区间。双侧P值＜0.05表明差异有统计学意义。
2 结果
2.1 患者的一般临床资料
本研究纳入的369例患者中，男性266例，女性103例，年龄(64.13±10.45)岁。研究对象的基本临床特征，如表 1所示。从表中可以发现，年龄、TC、LDL-C、HDL-C以及DM在两组间有统计学差异(P＜0.05)；而性别、FPG、TG、CAD、吸烟、饮酒史在两组间没有统计学意义(P＞0.05)。
表1
研究人群的基本资料
Table1.
Baseline characteristics of studied population
2.2 ATM基因SNP rs189037基因型分布情况及与EH的关系
2.2.1 Hardy-Weinberg平衡检验
ATM基因启动子区rs189037位点的基因型分布频率，如表 2所示，在EH组和对照组分别经过Hardy-Weinberg平衡检验，P值分别为0.768和0.954，说明两组基因型频率分布符合Hardy-Weinberg遗传平衡法则(P＞0.05)，表明群体样本代表性好。
表2
ATM rs189037基因型的Hardy-Weinberg平衡检验
Table2.
Hardy-Weinberg equilibrium test of ATM rs189037 genotypes
2.2.2 ATM基因SNP rs189037与EH的关系
在整个研究人群中，ATM基因rs189037多态性位点有三种基因型，即CC、CT和TT型。其中CT型占48.0%，CC型占33.9%，TT型占18.1%。等位基因C和T的频率分别为57.9%和42.1%。如表 3所示，我们发现SNP rs189037的基因型和等位基因分布在EH组和对照组之间，差异无统计学意义(基因型：P=0.619；等位基因：P=0.564)。为了排除混杂因素，课题组以EH为因变量，性别、年龄、FPG、血脂、CAD、DM、吸烟饮酒史和基因型作为协变量，采用非条件的单因素及多因素logistic回归方法分析发现，SNP rs189037的基因型分布在两组之间仍然没有统计学意义。将纳入人群进行年龄和性别分层分析后，仍未发现SNP rs189037基因型分布在两组之间的差异有统计学意义(P＞0.05，如表 4所示。
表3
ATM rs189037基因型在EH组和对照组的分布情况
Table3.
Genotypes distribution of ATM rs189037 in EH group and control group
表4
不同性别和年龄组中ATM rs189037与EH的关系
Table4.
Association between ATM rs189037 and EH in different gender and age groups
2.2.3 ATM基因SNP rs189037不同基因型的临床资料比较
如表 5所示，CAD在三种基因型分布中差异具有统计学意义(P=0.041)，TT基因型携带者(59.7%)发生CAD的风险明显低于CC(76.0%)或CT基因型(74.0%)携带者。进一步采用单因素和多因素logistic回归分析发现，TT基因型是CAD发生的保护因素(OR=0.49, 95% CI=0.26~0.90, P=0.021)，如表 6所示。而其余协变量在SNP rs189037基因型分布中差异均无统计学意义(P＞0.05)。
表5
ATM rs189037不同基因型的临床资料比较
Table5.
Comparison of clinical characteristics among different genotypes of ATM rs189037
表6
Logistic回归评估ATM rs189037对CAD的影响
Table6.
Estimation of the effect of ATM rs189037 on CAD model with logistic regression
3 讨论
ATM蛋白是DNA损伤过程中的主要感受器[17]。当ATM基因发生突变，ATM修复DNA损伤的能力变弱，导致细胞周期阻滞、细胞凋亡以及线粒体功能紊乱，从而引起高脂血症、动脉粥样硬化和代谢综合征(包括腹型肥胖、高血压、高甘油三脂血症、低水平的高密度脂蛋白和胰岛素抵抗)的发生[18]。既往对apoE-/-小鼠的研究发现，ATM蛋白缺陷可加重代谢综合征的症状，增加胰岛素抵抗和促进动脉粥样硬化的形成。用低剂量氯喹(ATM蛋白激活剂)治疗ATM蛋白缺陷小鼠，可以减少脂蛋白脂酶活性，降低血压，改善糖耐量[6]。由于ATM基因突变会引起胰岛素抵抗，使胰岛素分泌增加，进一步导致内皮素、血管紧张素Ⅱ反应性增加，血管平滑肌收缩，钠水潴留等，导致高血压形成[19]，表明ATM基因可能与高血压相关。
ATM基因单核苷酸多态性影响其功能，且与多种疾病的发生发展密切相关。rs189037多态性位于ATM基因启动子区，虽然不能直接更改ATM蛋白的氨基酸编码，但可能在拼接、干预、修改以及处理过程中影响RNA的稳定性和ATM蛋白的表达水平[20]。本研究第一次探讨ATM基因SNP rs189037与EH的关系，发现SNP rs189037基因型及等位基因在EH组和对照组之间差异没有统计学意义，表明ATM基因SNP rs189037与EH的发生没有相关性。为了排除混杂因素，随后我们进行单因素和多因素的logistic回归分析，发现SNP rs189037的基因型分布频率在两组间的差异仍然没有统计学意义。我们进一步采取年龄和性别的分层分析，仍未发现SNP rs189037与EH存在相关性。出现这种阴性结果可能的原因：①EH是遗传和环境因素共同作用的老年人群中最常见疾病之一，SNP rs189037作为可能的遗传因素，对EH的发生作用可能较弱，不足以被检测到；②纳入的研究对象均为住院的50岁以上的汉族人群，在研究对象的选择上，具有选择性偏倚；③样本量较小，特别是TT基因型携带者只有67例，可能会减弱统计学效应。本研究发现EH发生率在ATM基因SNP rs189037三种基因型携带者中的差异虽然没有统计学意义，但与CC或TT基因型携带者相比，CT基因型携带者发生EH的风险更低。如果加大样本量，EH的发生率在三种基因型中出现明显差异，则CT基因型可能是EH的一个保护性因素。
以往研究表明，AT患者的血浆胆固醇及甘油三脂水平增高，且发生心血管疾病的风险明显增加[21]。Su等[22]研究也证实ATM基因杂合子携带者的缺血性心脏疾病相关死亡率显著高于一般人群。在动物实验中也发现，ATM基因突变的小鼠容易发生冠状动脉和主动脉粥样硬化及相关疾病[23]。本研究发现CAD在ATM基因SNP rs189037的三种基因型携带者中的发生率具有明显差异。TT基因型携带者发生CAD的风险明显低于CC或CT基因型，表明TT基因型可能是CAD发生的保护因素。通过单因素和多因素logistic回归分析，进一步证实TT基因型是CAD的保护性因素。这与Li等[24]的研究结果一致，该研究表明SNP rs189037与冠状动脉狭窄程度具有相关性；与CC或者CT基因型相比，TT基因型携带者冠状动脉狭窄程度更轻。其具体的机制可能与TT基因型高表达ATM蛋白有关。Chen等[25]观察到在SNP rs189037周围存在一个转录因子AP-2α，它可以通过特异性结合该位点的等位基因C和T，抑制ATM基因的表达。由于AP-2α与C等位基因的亲和力强于T等位基因，抑制等位基因C的表达强于T等位基因。因此，TT基因型表达量最高，CT次之，CC最少，提示ATM蛋白高水平表达者发生CAD的风险更小，这与以往的研究结果不谋而合。大量流行病学显示ATM基因突变促进胰岛素抵抗，使2型糖尿病发生风险增加[24, 26-27]，但在本研究中，未发现ATM基因多态性rs189037与DM具有相关性。
总之，我们的研究表明，在50岁以上的中国汉族人群中，ATM基因启动子区SNP rs189037与EH的发生没有相关性，但与CAD的发生密切相关，且与CC或CT基因型相比，TT基因型携带者发生CAD的风险更小，表明TT基因型可能是CAD的保护性因素。
