心房颤动是常见而顽固的房性心律失常, 心房力学或机械环境改变与房颤发生发展关系密切。机械因素可通过诱导心房电-解剖重构, 导致心肌自律性及触发活动增加, 传导速度减慢, 有效不应期缩短, 并最终使房颤易患性增加。其中细胞内钙离子稳态、细胞骨架结构及功能、局部肾素-血管紧张素-醛固酮系统、整合素及丝裂原活化蛋白激酶信号通路等参与上述过程。本文系统地介绍了与心房颤动相关的机械电反馈过程, 对该领域内相关研究进行归纳整理, 旨在为进一步研究并阐明房颤的力学机制提供理论依据。
引用本文： 郭秋哲, 刘小菁, 石应康. 机械电反馈与心房颤动. 生物医学工程学杂志, 2016, 33(4): 801-805. doi: 10.7507/1001-5515.20160129 复制
引言
心房颤动(房颤)是常见而顽固的房性心律失常, 表现为窦性节律被快而杂乱的心房电活动取代，从而导致心室律不规整。因年龄和基础疾病差异，不同人群的总发生率从小于1%到大于10%不等，由房颤引发的心衰、卒中等并发症使其总死亡率显著高于非房颤人群[1-2]。现行内、外科房颤疗法均存在缺陷，未能彻底阐明房颤的机制，无疑制约了疗效进一步提升。已知的房颤机制包括主导环折返与多子波折返、肺(腔)静脉肌袖局灶驱动以及自主神经张力失衡等，无论何种机制均有心房电-解剖重构贯穿房颤发生与维持全过程。易发房颤的疾病，如瓣膜病及高血压等，大多存在心房力学(机械)环境改变，表现为心房内压升高以及心房增大。大量研究显示，心房长大程度与房颤发生、维持、根治性治疗成功率以及房颤复发密切相关[3]，因此力学(机械)因素对于心房颤动发生发展格外重要。
机械活动与电活动之间的密切关联是心肌细胞的重要生理特性，其中兴奋-收缩耦联是最早被认识的关联形式，该过程主要指动作电位平台期，心肌细胞Ca2＋内流介导的肌钙蛋白变构、粗细肌丝滑行并触发心脏收缩泵血。与兴奋-收缩偶联学说对应且互补的是1967年Kaufmann等[4]率先提出机械-电反馈学说，认为因机械刺激或心脏机械功能改变，可反向作用于心肌细胞或心肌组织并影响其电生理特性。伴随相关研究不断深入，该学说已日趋成熟并被认为广泛参与了房颤过程。本文对相关研究进行归纳整理，围绕机械-电反馈与房颤的关系做一综述，旨在为进一步研究并阐明房颤的力学机制提供理论依据。
1 心房应力构成
如将左、右心房分别视为规则、均匀、连续、由单一材料构建的球形薄壁压力容器，则其中任意点所产生应力包括轴向压应力(垂直于心房壁)和环向牵张应力(与心房壁相切)，球壁内表面压应力的大小约等于腔内压，并向外表面逐层递减至腔外压力；各点牵张应力的大小约等于(跨壁压力×半径/2×厚度)。由于左右心房并非规则球形，心房壁因梳状肌而厚薄不均，腔(肺)静脉及房室瓣环使心房壁不连续，构成心房壁的心肌细胞和细胞外基质存在截然不同的力学特性，除压应力及牵张应力外，在心房壁不同结构之间及心内膜面还存在切应力的影响，心房整体应力分布比理想物理模型复杂得多，准确计算心房内应力的大小和方向非常困难，但各应力的大小与腔内压力呈正相关。病理情况下，由于瓣膜病变或左室顺应性下降，导致左房内压力升高[5]，心房壁内牵张应力、压应力及切应力相应增加。
2 机械刺激对心房电特性的影响
与房颤密切相关的心房电特性包括：心房肌细胞(尤其是肺静脉肌袖内心肌细胞)自律性升高以及早(迟)后除极；心房肌传导速度减慢和有效不应期缩短导致心房肌波长缩短；不同部位心肌细胞的除极后不应期离散；解剖和(或)功能屏障使房内传导存各向异性，心房肌频率自适应性减退[6]。
研究发现，牵张刺激增加离体心房肌细胞自律性，在体实验也证实牵张刺激增加迟后除极和触发活动，绝大部分研究提示牵张刺激可减慢传导速度[7]，并且导致心房内传导各向异性增加[8-9]。个别研究则发现，牵张刺激对于心肌传导性的影响呈双向性，在一定范围内传导速度随牵拉强度逐渐加快，而进一步增加牵拉强度则传导速度明显减慢[10]。急性心房牵张导致肺静脉-左心房移行区传导速度减慢，产生碎裂电位。Iwasaki等[11]发现大鼠左房压超负荷可增加肺静脉-左心房移行区纤维化，易诱发房颤。另一方面，慢性房颤患者心房肌动作电位时程及有效不应期均明显缩短，动作电位几乎无平台期而呈三角形，L-型钙电流减少可能是有效不应期缩短的主要原因[12]。围绕机械刺激与心房有效不应期的早期研究结果存在明显差异，原因可能为所选机械刺激方式不同，有效不应期的判定标准也可能不同，近年来的研究倾向于认为牵张刺激可导致心房动作电位及有效不应期缩短[13]。然而，无论不应期缩短或延长，牵张刺激均导致心房不应期离散度增加，尤其在薄壁与厚壁心房组织间不应期差异明显。二尖瓣狭窄所致左房有效不应期和传导速度改变可随瓣膜病消除而逆转，进一步证实了机械因素影响心房电生理特性。
不同持续时间的力学刺激对心房电生理特性的影响不尽相同，短期力学刺激主要通过牵张敏感性离子通道影响心房电活动，长期刺激的影响则通过诱导心房电-解剖重构实现。
3 心房电重构
3.1 离子通道重构
心房肌细胞动作电位时程和有效不应期主要被L型钙通道(ICa, L)和多种钾通道(Ito，IKs，IKr，IKur，IK1等)调控，钙离子流减弱是不应期缩短最主要原因，钾通道减弱则使不应期延长和频率适应性下降。Ji等[14]研究了快速起搏离体培养的大鼠心房肌细胞，发现L型钙通道和Kv4.3钾通道表达下调，提示高频率电刺激参与了心房离子通道重构。Pedrozo等[15]证实渗透性牵拉心肌细胞可升高L型钙通道蛋白表达, 既往研究则提示牵拉离体心房肌细胞可导致Kir1.2、Kir1.3、Kv1.5等钾通道基因表达升高和Kv4.2钾通道基因表达下降。但进一步涉及离子通道重构的研究尚少。
3.2 缝隙连接重构
由连接蛋白家族(Connexin，Cx)构成的缝隙连接为可兴奋细胞间激动传导提供低阻抗通道。其中Cx43、Cx45、Cx40广泛分布于哺乳类动物心房肌，分别连接心肌-心肌、心肌-成纤维细胞及成纤维细胞-成纤维细胞，直接传递动作电位或通过电紧张扩布间接参与动作电位传递[16]。连接蛋白表达和分布异常是传导异常的重要原因。Igarashi等[17]证实，高速起搏猪心房所致房颤伴Cx43表达下降，转染Cx40和Cx43基因可对抗传导速度减慢并减少房颤。但是，短期牵张刺激离体心室肌细胞使Cx43表达上调并显著增加传导速率，在体实验短期牵拉开胸犬心室肌却导致Cx43表达下调和横向传导速度减慢[18]。结果相反的可能原因是：体外实验的心肌细胞绝大部分欠成熟，在体实验则多使用成年动物，一方面未成熟心肌对外界刺激的适应和代偿能力更强，另一方面未成熟心肌中参与组成细胞结构的蛋白(包括Cx43)合成较旺盛；此外，离体细胞多施加周期性牵张刺激，活体实验中心肌组织承受的力学刺激相对较持续，机械刺激方式的差异可能导致基因表达及细胞功能差异。
4 心房解剖重构
心房肌在病理情况下发生的结构重构主要包括：心房长大、细胞肥大、纤维化、去分化、凋亡以及肌溶解等。这些病理改变虽不同于电重构，但可通过影响电活动传递或应力分布而间接影响心房的电生理特性，而部分结构重构与机械因素密切相关[19]。因此，由机械因素导致结构重构，并间接影响心肌电活动的过程也应属于机械电反馈范畴。
体外实验证实，牵拉导致心房肌的细胞肥大、去分化和纤维化。在体实验通过制造二尖瓣反流、主动脉-左房分流和主动脉缩窄也观察到心房上述改变。心肌细胞肥大使牵张激活通道对机械刺激的阈值下降，细胞表面传导速度减慢。心房纤维化形成微小锯齿路径和束支传导障碍，易于形成子波及折返[20]；纤维化区域或瘢痕组织则将大部分应力传递给相邻心肌，导致心房内应力分布不均，增加心房电特征的离散度。
5 机械电反馈相关机制
5.1 丝裂原活化蛋白激酶信号通路以及β1整合素
丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases, MAPKs)家族是生物体内重要的信号转导系统，其对应的信号通路是多种膜受体转导的生长信号跨越核膜传递的交汇点或下游共同通路，介导生长、发育、分裂、分化、增殖、凋亡以及细胞间相互作用等多种细胞过程，在多种心血管疾病中发挥重要作用[21]。大量研究证实，机械刺激导致心肌细胞MAPKs活化，且该过程受内皮素1、血管紧张素Ⅱ和β1整合素调控[22]。β1整合素在心肌细胞膜表达，分别与细胞外基质和细胞内骨架连接，是心肌细胞响应机械刺激，将机械信号转化为生物学效应的纽带。c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)、细胞外调节蛋白激酶1/2(extracellular regulated protein kinases, ERK1/2)、p38等被上游信号激活后发生核转位，通过激活不同的转录因子，使其磷酸化而发挥生物学作用。MAPKs通路过度激活参与心房重构，其激酶家族磷酸化导致心肌细胞肥大、凋亡和胶原沉积。Yan等[23]对比发现，年老兔的心房组织存在JNK活化和Cx43表达下调，伴随传导速度减慢和房颤易诱发。年幼兔使用JNK激动剂茴香霉素同样可下调Cx43表达使房颤易发。JNK信号通路与心肌细胞缝隙连接重构密切相关。MAPKs信号通路是否参与房颤相关的其他心肌电/结构重构过程尚待进一步研究。
5.2 心房肌细胞骨架
心肌细胞形态和力学性能主要由细胞骨架决定，后者决定受力刺激时细胞将如何应变。作为细胞骨架的重要组成，微管蛋白受机械刺激时功能和表达改变，可影响胞内蛋白(包括通道蛋白)向胞膜转运，游离微管蛋白增加可导致G蛋白活化而激活相应信号通路[24]。Choi等[25]研究显示细胞骨架动力蛋白功能障碍可导致Kv1.5蛋白在细胞膜堆积。细胞骨架作为力学感受器参与机械电反馈，但确切机制有待阐明。
5.3 细胞浆内钙离子稳态
多种钙通道及离子泵协同作用，确保动作电位周期的不同时期Ca2+离子在心肌细胞内外和肌浆网内外都能高效、有序地跨膜转运，进而维持周期性变化的胞浆内Ca2+离子浓度，对心房肌细胞发挥正常功能至关重要。心房肌细胞内Ca2+离子浓度随心动周期规律变化的稳态丧失可见于房颤、心肌缺血、心衰等多种心脏疾病[26]。牵张刺激导致心肌细胞Ca2+超载和ICaL下调，L型钙通道拮抗剂维拉帕米可减轻牵张导致的心房电重构，而增加胞浆内钙离子浓度则加重电重构并使房颤易发。此外，Ca2+超载与Ca2+回流障碍有关，Tsai等[27]发现牵张刺激离体心房肌细胞株HL-1，可降低肌浆网内三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)酶2的表达，导致Ca2+重吸收障碍，使动作电位稳定性下降而呈现电交替现象和房颤易发。转染使ATP酶2高表达则可对抗上述现象。细胞内出现Ca2+超载，一方面会降低跨膜Ca2+离子浓度差，减弱ICaL，干扰动作电位；另一方面增高的Ca2+离子浓度使磷酸盐沉淀，会减少ATP生成，影响细胞能量代谢；Ca2+作为信号分子还直接参与调控细胞功能。高Ca2+离子浓度可激活钙神经素-活化T细胞核因子(nuclear factor of activated T cells, NFAT)信号途径，诱导细胞重构[28]。牵张刺激心肌细胞可观察到钙神经素及NFAT活化，阻断钙神经素则可抑制牵拉导致的细胞肥大，提示钙神经素参与了机械刺激诱导的心肌重构。
5.4 局部肾素-血管紧张素-醛固酮系统活化
肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)过度激活参与多种心脏病理过程，导致心肌解剖重构[29]。牵张刺激通过血管紧张素I型(angiotensin type 1, AT1)受体可直接激活局部RAAS系统[30]。因不依赖于血管紧张素II的存在，局部RAAS可独立于全身RAAS，直接响应机械刺激。体内外实验均证实，AT1受体阻断剂可减轻牵张刺激介导的动作电位改变、心肌肥大、基质金属蛋白酶及其组织抑制物高表达和高活性。Hussain等[18]报道阻断AT1受体可防止牵拉介导的Cx43下调、分布异常和心肌传导速度下降。
6 总结与展望
过去数十年间关于心房颤动机制的研究充分揭示了机械电反馈在其发生发展过程中的重要作用，力学刺激可通过开放牵张敏感性离子通道[31]，影响细胞内钙离子稳态，改变细胞骨架形态及功能，激活局部RAAS系统及细胞内信号通路等途径介导心房发生电/结构重构，并最终导致房颤发生。尽管如此，现有研究远未阐明其确切机制，相关研究庞大但略显松散，不同实验之间尚存矛盾和分歧，各通路相互之间的联系及主次关系有待探寻，至今仍无一种手段能有效干预机械电反馈过程并防止房颤发生及进展，房颤机制的研究仍任重道远。因此，未来关注的问题可能包括以下方面：
(1) 离体牵张刺激难以模拟心房复杂的力学、电学环境，为了能通过离体实验反应机械电反馈过程，必须借助材料力学及生物力学对心房细胞及细胞外基质的力学特性、心房不同部位力学分布差异、腔内血流及心房自身收缩对于应力的影响等方面进行深入研究；
(2) 心房肌成纤维细胞和心肌细胞处于相似的力学环境，虽然前者仅占心肌总体积10%，但占总细胞数的45%~70%。心房成纤维细胞在力学环境下的功能和结构改变是否影响心肌细胞和整个心房的电生理特性有待探索。
(3) 损伤与适应不可分割，由于力学改变导致的心肌结构重构在促使房颤发生的同时，也通过改变心肌顺应性以减轻力学刺激带来的细胞形变。只有辩证看待疾病损伤与适应之间的关系，客观定量地分析机械刺激导致的结构和功能改变，才能准确评价机械电反馈的程度与利弊，并为最终选择安全、有效的干预手段奠定基础。
引言
心房颤动(房颤)是常见而顽固的房性心律失常, 表现为窦性节律被快而杂乱的心房电活动取代，从而导致心室律不规整。因年龄和基础疾病差异，不同人群的总发生率从小于1%到大于10%不等，由房颤引发的心衰、卒中等并发症使其总死亡率显著高于非房颤人群[1-2]。现行内、外科房颤疗法均存在缺陷，未能彻底阐明房颤的机制，无疑制约了疗效进一步提升。已知的房颤机制包括主导环折返与多子波折返、肺(腔)静脉肌袖局灶驱动以及自主神经张力失衡等，无论何种机制均有心房电-解剖重构贯穿房颤发生与维持全过程。易发房颤的疾病，如瓣膜病及高血压等，大多存在心房力学(机械)环境改变，表现为心房内压升高以及心房增大。大量研究显示，心房长大程度与房颤发生、维持、根治性治疗成功率以及房颤复发密切相关[3]，因此力学(机械)因素对于心房颤动发生发展格外重要。
机械活动与电活动之间的密切关联是心肌细胞的重要生理特性，其中兴奋-收缩耦联是最早被认识的关联形式，该过程主要指动作电位平台期，心肌细胞Ca2＋内流介导的肌钙蛋白变构、粗细肌丝滑行并触发心脏收缩泵血。与兴奋-收缩偶联学说对应且互补的是1967年Kaufmann等[4]率先提出机械-电反馈学说，认为因机械刺激或心脏机械功能改变，可反向作用于心肌细胞或心肌组织并影响其电生理特性。伴随相关研究不断深入，该学说已日趋成熟并被认为广泛参与了房颤过程。本文对相关研究进行归纳整理，围绕机械-电反馈与房颤的关系做一综述，旨在为进一步研究并阐明房颤的力学机制提供理论依据。
1 心房应力构成
如将左、右心房分别视为规则、均匀、连续、由单一材料构建的球形薄壁压力容器，则其中任意点所产生应力包括轴向压应力(垂直于心房壁)和环向牵张应力(与心房壁相切)，球壁内表面压应力的大小约等于腔内压，并向外表面逐层递减至腔外压力；各点牵张应力的大小约等于(跨壁压力×半径/2×厚度)。由于左右心房并非规则球形，心房壁因梳状肌而厚薄不均，腔(肺)静脉及房室瓣环使心房壁不连续，构成心房壁的心肌细胞和细胞外基质存在截然不同的力学特性，除压应力及牵张应力外，在心房壁不同结构之间及心内膜面还存在切应力的影响，心房整体应力分布比理想物理模型复杂得多，准确计算心房内应力的大小和方向非常困难，但各应力的大小与腔内压力呈正相关。病理情况下，由于瓣膜病变或左室顺应性下降，导致左房内压力升高[5]，心房壁内牵张应力、压应力及切应力相应增加。
2 机械刺激对心房电特性的影响
与房颤密切相关的心房电特性包括：心房肌细胞(尤其是肺静脉肌袖内心肌细胞)自律性升高以及早(迟)后除极；心房肌传导速度减慢和有效不应期缩短导致心房肌波长缩短；不同部位心肌细胞的除极后不应期离散；解剖和(或)功能屏障使房内传导存各向异性，心房肌频率自适应性减退[6]。
研究发现，牵张刺激增加离体心房肌细胞自律性，在体实验也证实牵张刺激增加迟后除极和触发活动，绝大部分研究提示牵张刺激可减慢传导速度[7]，并且导致心房内传导各向异性增加[8-9]。个别研究则发现，牵张刺激对于心肌传导性的影响呈双向性，在一定范围内传导速度随牵拉强度逐渐加快，而进一步增加牵拉强度则传导速度明显减慢[10]。急性心房牵张导致肺静脉-左心房移行区传导速度减慢，产生碎裂电位。Iwasaki等[11]发现大鼠左房压超负荷可增加肺静脉-左心房移行区纤维化，易诱发房颤。另一方面，慢性房颤患者心房肌动作电位时程及有效不应期均明显缩短，动作电位几乎无平台期而呈三角形，L-型钙电流减少可能是有效不应期缩短的主要原因[12]。围绕机械刺激与心房有效不应期的早期研究结果存在明显差异，原因可能为所选机械刺激方式不同，有效不应期的判定标准也可能不同，近年来的研究倾向于认为牵张刺激可导致心房动作电位及有效不应期缩短[13]。然而，无论不应期缩短或延长，牵张刺激均导致心房不应期离散度增加，尤其在薄壁与厚壁心房组织间不应期差异明显。二尖瓣狭窄所致左房有效不应期和传导速度改变可随瓣膜病消除而逆转，进一步证实了机械因素影响心房电生理特性。
不同持续时间的力学刺激对心房电生理特性的影响不尽相同，短期力学刺激主要通过牵张敏感性离子通道影响心房电活动，长期刺激的影响则通过诱导心房电-解剖重构实现。
3 心房电重构
3.1 离子通道重构
心房肌细胞动作电位时程和有效不应期主要被L型钙通道(ICa, L)和多种钾通道(Ito，IKs，IKr，IKur，IK1等)调控，钙离子流减弱是不应期缩短最主要原因，钾通道减弱则使不应期延长和频率适应性下降。Ji等[14]研究了快速起搏离体培养的大鼠心房肌细胞，发现L型钙通道和Kv4.3钾通道表达下调，提示高频率电刺激参与了心房离子通道重构。Pedrozo等[15]证实渗透性牵拉心肌细胞可升高L型钙通道蛋白表达, 既往研究则提示牵拉离体心房肌细胞可导致Kir1.2、Kir1.3、Kv1.5等钾通道基因表达升高和Kv4.2钾通道基因表达下降。但进一步涉及离子通道重构的研究尚少。
3.2 缝隙连接重构
由连接蛋白家族(Connexin，Cx)构成的缝隙连接为可兴奋细胞间激动传导提供低阻抗通道。其中Cx43、Cx45、Cx40广泛分布于哺乳类动物心房肌，分别连接心肌-心肌、心肌-成纤维细胞及成纤维细胞-成纤维细胞，直接传递动作电位或通过电紧张扩布间接参与动作电位传递[16]。连接蛋白表达和分布异常是传导异常的重要原因。Igarashi等[17]证实，高速起搏猪心房所致房颤伴Cx43表达下降，转染Cx40和Cx43基因可对抗传导速度减慢并减少房颤。但是，短期牵张刺激离体心室肌细胞使Cx43表达上调并显著增加传导速率，在体实验短期牵拉开胸犬心室肌却导致Cx43表达下调和横向传导速度减慢[18]。结果相反的可能原因是：体外实验的心肌细胞绝大部分欠成熟，在体实验则多使用成年动物，一方面未成熟心肌对外界刺激的适应和代偿能力更强，另一方面未成熟心肌中参与组成细胞结构的蛋白(包括Cx43)合成较旺盛；此外，离体细胞多施加周期性牵张刺激，活体实验中心肌组织承受的力学刺激相对较持续，机械刺激方式的差异可能导致基因表达及细胞功能差异。
4 心房解剖重构
心房肌在病理情况下发生的结构重构主要包括：心房长大、细胞肥大、纤维化、去分化、凋亡以及肌溶解等。这些病理改变虽不同于电重构，但可通过影响电活动传递或应力分布而间接影响心房的电生理特性，而部分结构重构与机械因素密切相关[19]。因此，由机械因素导致结构重构，并间接影响心肌电活动的过程也应属于机械电反馈范畴。
体外实验证实，牵拉导致心房肌的细胞肥大、去分化和纤维化。在体实验通过制造二尖瓣反流、主动脉-左房分流和主动脉缩窄也观察到心房上述改变。心肌细胞肥大使牵张激活通道对机械刺激的阈值下降，细胞表面传导速度减慢。心房纤维化形成微小锯齿路径和束支传导障碍，易于形成子波及折返[20]；纤维化区域或瘢痕组织则将大部分应力传递给相邻心肌，导致心房内应力分布不均，增加心房电特征的离散度。
5 机械电反馈相关机制
5.1 丝裂原活化蛋白激酶信号通路以及β1整合素
丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases, MAPKs)家族是生物体内重要的信号转导系统，其对应的信号通路是多种膜受体转导的生长信号跨越核膜传递的交汇点或下游共同通路，介导生长、发育、分裂、分化、增殖、凋亡以及细胞间相互作用等多种细胞过程，在多种心血管疾病中发挥重要作用[21]。大量研究证实，机械刺激导致心肌细胞MAPKs活化，且该过程受内皮素1、血管紧张素Ⅱ和β1整合素调控[22]。β1整合素在心肌细胞膜表达，分别与细胞外基质和细胞内骨架连接，是心肌细胞响应机械刺激，将机械信号转化为生物学效应的纽带。c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)、细胞外调节蛋白激酶1/2(extracellular regulated protein kinases, ERK1/2)、p38等被上游信号激活后发生核转位，通过激活不同的转录因子，使其磷酸化而发挥生物学作用。MAPKs通路过度激活参与心房重构，其激酶家族磷酸化导致心肌细胞肥大、凋亡和胶原沉积。Yan等[23]对比发现，年老兔的心房组织存在JNK活化和Cx43表达下调，伴随传导速度减慢和房颤易诱发。年幼兔使用JNK激动剂茴香霉素同样可下调Cx43表达使房颤易发。JNK信号通路与心肌细胞缝隙连接重构密切相关。MAPKs信号通路是否参与房颤相关的其他心肌电/结构重构过程尚待进一步研究。
5.2 心房肌细胞骨架
心肌细胞形态和力学性能主要由细胞骨架决定，后者决定受力刺激时细胞将如何应变。作为细胞骨架的重要组成，微管蛋白受机械刺激时功能和表达改变，可影响胞内蛋白(包括通道蛋白)向胞膜转运，游离微管蛋白增加可导致G蛋白活化而激活相应信号通路[24]。Choi等[25]研究显示细胞骨架动力蛋白功能障碍可导致Kv1.5蛋白在细胞膜堆积。细胞骨架作为力学感受器参与机械电反馈，但确切机制有待阐明。
5.3 细胞浆内钙离子稳态
多种钙通道及离子泵协同作用，确保动作电位周期的不同时期Ca2+离子在心肌细胞内外和肌浆网内外都能高效、有序地跨膜转运，进而维持周期性变化的胞浆内Ca2+离子浓度，对心房肌细胞发挥正常功能至关重要。心房肌细胞内Ca2+离子浓度随心动周期规律变化的稳态丧失可见于房颤、心肌缺血、心衰等多种心脏疾病[26]。牵张刺激导致心肌细胞Ca2+超载和ICaL下调，L型钙通道拮抗剂维拉帕米可减轻牵张导致的心房电重构，而增加胞浆内钙离子浓度则加重电重构并使房颤易发。此外，Ca2+超载与Ca2+回流障碍有关，Tsai等[27]发现牵张刺激离体心房肌细胞株HL-1，可降低肌浆网内三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)酶2的表达，导致Ca2+重吸收障碍，使动作电位稳定性下降而呈现电交替现象和房颤易发。转染使ATP酶2高表达则可对抗上述现象。细胞内出现Ca2+超载，一方面会降低跨膜Ca2+离子浓度差，减弱ICaL，干扰动作电位；另一方面增高的Ca2+离子浓度使磷酸盐沉淀，会减少ATP生成，影响细胞能量代谢；Ca2+作为信号分子还直接参与调控细胞功能。高Ca2+离子浓度可激活钙神经素-活化T细胞核因子(nuclear factor of activated T cells, NFAT)信号途径，诱导细胞重构[28]。牵张刺激心肌细胞可观察到钙神经素及NFAT活化，阻断钙神经素则可抑制牵拉导致的细胞肥大，提示钙神经素参与了机械刺激诱导的心肌重构。
5.4 局部肾素-血管紧张素-醛固酮系统活化
肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)过度激活参与多种心脏病理过程，导致心肌解剖重构[29]。牵张刺激通过血管紧张素I型(angiotensin type 1, AT1)受体可直接激活局部RAAS系统[30]。因不依赖于血管紧张素II的存在，局部RAAS可独立于全身RAAS，直接响应机械刺激。体内外实验均证实，AT1受体阻断剂可减轻牵张刺激介导的动作电位改变、心肌肥大、基质金属蛋白酶及其组织抑制物高表达和高活性。Hussain等[18]报道阻断AT1受体可防止牵拉介导的Cx43下调、分布异常和心肌传导速度下降。
6 总结与展望
过去数十年间关于心房颤动机制的研究充分揭示了机械电反馈在其发生发展过程中的重要作用，力学刺激可通过开放牵张敏感性离子通道[31]，影响细胞内钙离子稳态，改变细胞骨架形态及功能，激活局部RAAS系统及细胞内信号通路等途径介导心房发生电/结构重构，并最终导致房颤发生。尽管如此，现有研究远未阐明其确切机制，相关研究庞大但略显松散，不同实验之间尚存矛盾和分歧，各通路相互之间的联系及主次关系有待探寻，至今仍无一种手段能有效干预机械电反馈过程并防止房颤发生及进展，房颤机制的研究仍任重道远。因此，未来关注的问题可能包括以下方面：
(1) 离体牵张刺激难以模拟心房复杂的力学、电学环境，为了能通过离体实验反应机械电反馈过程，必须借助材料力学及生物力学对心房细胞及细胞外基质的力学特性、心房不同部位力学分布差异、腔内血流及心房自身收缩对于应力的影响等方面进行深入研究；
(2) 心房肌成纤维细胞和心肌细胞处于相似的力学环境，虽然前者仅占心肌总体积10%，但占总细胞数的45%~70%。心房成纤维细胞在力学环境下的功能和结构改变是否影响心肌细胞和整个心房的电生理特性有待探索。
(3) 损伤与适应不可分割，由于力学改变导致的心肌结构重构在促使房颤发生的同时，也通过改变心肌顺应性以减轻力学刺激带来的细胞形变。只有辩证看待疾病损伤与适应之间的关系，客观定量地分析机械刺激导致的结构和功能改变，才能准确评价机械电反馈的程度与利弊，并为最终选择安全、有效的干预手段奠定基础。