黑色素纳米颗粒除了具备黑色素固有的优良性质如金属离子螯合性、光热转换性等之外，还具有高分散稳定性以及良好的生物相容性和生物可降解性，且易于表面改性或负载功能性物质来增强性能，从而用于靶向特定部位和治疗疾病。本文对黑色素纳米颗粒的特性、制备及应用研究进行综述，旨在为进一步开发其应用提供参考，为生物、医学等领域的实践提供理论依据。
引用本文： 杨柳, 赵英虎, 王芳, 刘海英, 李琴琴, 王林变, 高莉. 黑色素纳米颗粒的特性与应用研究进展. 生物医学工程学杂志, 2017, 34(6): 972-976. doi: 10.7507/1001-5515.201701038 复制
引言
黑色素是一类结构复杂多样的酚类或吲哚类生物大分子色素的总称[1-2]。根据分子前体的差异，通常将黑色素分为三种类型：真黑素、棕黑素、神经黑色素[3]。黑色素涉及多种生物活性，可作为抗辐射剂、抗氧化剂、金属离子螯合剂和免疫促进剂，在医学上具有清除自由基及活性氧、抗蛇毒、抗癌、抑制艾滋病复制等作用[4-6]。Dadachova 等[7]发现黑色素由于物理屏蔽和细胞毒素自由基淬灭的组合表现出辐射防护性质。Chen 等[8]证明茶黑色素能够延缓大脑中金的积累，防止神经毒性，预防认知损伤。黑色素还被作为典型的生物标志物用于黑色素瘤和帕金森病的检测与成像[9-10]。
黑色素一般不溶于水和常见的有机溶剂，只溶于强碱性的水溶液，这在很大程度上限制了黑色素在生物及医学等领域的应用[11]。黑色素纳米颗粒（melanin nanoparticles，MNPs）是一种纳米级别的黑色素颗粒，可以同时结合黑色素与纳米颗粒的某些优良性质。第一，MNPs 不会影响黑色素固有的生物功能，如防辐射、螯合金属离子、较强的光声性能以及吸收近红外光（near infrared，NIR）等。Rageh 等[12]表明合成 MNPs 对小鼠造血组织和 DNA 损伤均表现出有效的辐射防护作用，且在 γ 辐射前施用比辐射后有更好的防辐射效果。第二，MNPs 比表面积大，为金属离子、药物等提供更多的结合位点。MNPs 还可加载某些生物功能性物质，用于增强生物相容性、靶向肿瘤和药物递送等目的，使其具有更广阔的应用前景。本文从 MNPs 的特性、制备以及螯合金属离子、多模态成像探针、癌症光热治疗、药物递送领域的应用现状作出阐述，将为 MNPs 今后更多的性质开发与应用研究提供依据。
1 黑色素纳米颗粒的特性
MNPs 具有普通纳米颗粒的优点，例如尺寸小、不易被吞噬等。Liu 等[13]认为 MNPs 能够被动积聚在肿瘤处，不易被吞噬细胞识别、清除，可在体内循环较长时间。除此之外，MNPs 的安全性、生物相容性及可降解性等特点同样吸引了人们的关注。相比其它纳米材料，MNPs 毒性较低。Liopo 等[14]发现金纳米棒的细胞毒性是合成 MNPs 的 2 倍。Pyo 等[15]表明合成 MNPs 浓度达到 100 μg/mL 时，并无细胞毒性。同时 Zhang 等[16]也证明即使 MNPs 浓度高达 800 μg/mL，也无显著的细胞毒性。Liu 等[13]发现过氧化氢可使 MNPs 溶液的吸光值降低，证明 MNPs 具有生物可降解性。Liopo 等[14]通过聚乙二醇化 MNPs 大大增强了其水溶解性和生物相容性。
MNPs 同时保留了黑色素许多优良性质。Ju 等[17]研究表明 MNPs 具有清除 DPPH 自由基的能力。Saini 等[18]发现生物合成的 MNPs 具有高自由基清除率和电催化活性，表明 MNPs 有作为天然抗氧化剂的潜力，还可用于电化学生物传感器的开发。Liopo 等[14]和 Zhang 等[19]的研究均表明 MNPs 仍具有强光吸收性质可作为光声造影剂。Fan 等[20]认为 MNPs 通过丰富的儿茶酚基团、氮原子或羧基可螯合相当多的 64Cu2+ 和 Fe3+。Chu 等[21]证明脂质体-黑色素纳米颗粒在 NIR 诱导下，能有效将 NIR 转化为热能，杀死癌细胞。Wang 等[22]用甲氧基-聚乙二醇-氨基（methoxypolyethylene glycol amine，mPEG-NH2）改善 MNPs 水溶性后，MNPs 仍具有光热转化能力。
MNPs 可提供胺或硫醇官能化分子的固定位点，通过席夫碱或迈克尔加成反应可对 MNPs 进行修饰。Ju 等[17]利用单甲氧基-聚乙二醇-巯基（methoxy-poly（ethylene glycol）thiol，mPEG-SH）适当修饰 MNPs 后，其在水及生物介质中显示出更加优异的分散稳定性。Liu 等[13]提出 MNPs 表面还可用含硫醇和氨基封端的分子进行改性。此外，MNPs 表面还可加载各种靶向基团，Longo 等[23]的研究表明 MNPs 表面存在胺基团，可共轭合适的分子用于体内特异性靶向。Fan 等[20]利用交联剂将靶向基团 RGD 肽（cyclic Arg-Gly-Asp-D-phe-Cys [c（RGDfC）] peptide，RGD）与 MNPs 缀合，顺利地靶向在肿瘤细胞表面过表达的 αvβ3 整联蛋白上。
2 黑色素纳米颗粒的制备
MNPs 的制备通常有两种方法：通过化学氧化多巴胺（dopamine，DOPA）或多巴胺盐酸盐合成 MNPs；从自然界提取纯化天然黑色素，利用现有的纳米技术制备天然 MNPs。
由于化学合成的 MNPs 尺寸可控、粒径分布均一且在水和生物介质中具有良好的分散性，使其应用更加广泛。在碱性条件下，DOPA 或多巴胺盐酸盐溶液通过氧化自组装聚合形成球形 MNPs，合成路线如图 1 所示[22, 24]。
图1
MNPs 的化学合成路线
Figure1.
Chemical synthesis route of MNPs
相对于合成黑色素而言，天然黑色素无毒、安全性高且具有治疗功效。大多天然黑色素存在粒径较大、形状不规则且不溶于许多液体介质等问题[17, 21, 25]。某些天然黑色素以球形颗粒存在且粒径较小，通过高速离心（18 000 r/min）即可获得 MNPs，如 Pyo 等[15]和 Wang 等[26]从乌贼墨囊中成功获得 MNPs。对于粒径较大的天然黑色素，可参考 Fan 等[20]的研究，即通过超声处理，离心过滤器（MWCO = 30 kD）分离得到粒径小于 10 nm 的 MNPs，或利用纳米制备技术，如超临界二氧化碳技术、高密度气体技术、亚临界水法等制备纳米颗粒。利用不同基团修饰的聚乙二醇或脂质体等可增加天然 MNPs 的水溶性，扩大其应用范围。天然黑色素来源广泛、生物安全性较高，具有很高的研究与应用价值，集中解决其粒径大小、水溶性及分散稳定性等问题是当前天然 MNPs 应用的关键。
3 黑色素纳米颗粒的应用研究现状
3.1 金属离子螯合剂
重金属污染带来环境问题的同时，人类也受到重金属污染的毒害，健康受到严重威胁。MNPs 对重金属离子吸附量大和处理效率高的优势已成为研究者关注的一个新兴领域。
MNPs 可用于贵金属的回收、金属的富集及从水体中去除重金属离子。Kim 等[27]已证明合成 MNPs 与铅、铜和镉离子的结合速度快且结合能力强，是修复水体污染的优良材料。除此之外，MNPs 还可作为内源性铁螯合剂。目前，治疗铁过载常用的去铁胺螯合剂存在螯合比较低、半衰期短和生物利用度差等问题，导致频繁的药物摄入，对机体产生严重的副作用[28-29]。MNPs 的体内循环时间较长，且表现出优异的铁排泄效率。Yan 等[30]通过反应将 mPEG-NH2 锚定到裸 MNPs 表面，用于治疗铁过载小鼠模型。与去铁胺的高剂量及频繁摄入相比，低剂量 MNPs 足以实现长效治疗（MNPs：100 mg/kg；去铁胺：750 mg/kg），有效降低给药频率和铁负荷治疗总剂量。还有学者研究 MNPs 体内循环时间和生物分布。Zhang 等[19]利用89Zr 标记 MNPs，发现其主要累积在铁过载的目标器官肝脏和脾脏上，且在小鼠体内有较长的循环半衰期，证明 MNPs 具有肝靶向特性和优异的药代动力学行为。
3.2 多模态成像纳米平台
传统纳米平台需要化学修饰或预先构建成像元件，将不同对比性质整合到一个实体中，是一个复杂且耗时的过程，多模态成像可提供互补信息，实现超过任何单一模态的成像优点[31]。
相比于氧化铁纳米颗粒、量子点等这些单一成像的外源无机纳米颗粒[32-33]，MNPs 既有很强的光吸收性能可作为光声对比剂，又可螯合金属离子简化多模态成像探针的组装，将其作为靶向成像的多功能内源性纳米平台已经引起人们相当大的兴趣。Liopo 等[14]研究发现在相同光吸收条件下，MNPs 的光声效率等于金纳米棒的光声效率。Liu 等[13]报道减小尺寸的黑色素在肿瘤核磁共振成像中同样能增强信号。为研究负载目的基团是否会影响 MNPs 的性质，Zhang 等[16]证明结合索拉非尼（sorafenib，SRF）的 MNPs 与裸 MNPs 的光声信号强度无显著差异，并且 Ju 等[24]报道 MNPs 比现有的纵向弛豫造影剂有更高的弛豫值。Hong 等[34]研究表明 MNPs 是一种天然配体，无需额外的螯合剂，可直接配合 Gd3+ 且具有很高的稳定性，大大降低了 Gd3+ 的潜在毒性，扩展了 Gd3+ 负载纳米粒子在分子成像中的应用。Fan 等[20]结合 MNPs 的光声性质以及螯合放射性金属 64Cu2+ 和磁性 Fe3+ 成功应用于光声成像、正电子发射断层扫描和磁共振成像，证明 MNPs 的多模态成像与单模态成像相同，显示出非常相似的图像性质。同样 Yang 等[35]利用去铁铁蛋白（apoferritin，APF）包裹 MNPs 构建多模态成像平台。APF 与 MNPs 协同作用能增加金属离子的负载量，增强成像的敏感性和灵敏度，呈现出良好的体内多模态成像性质，同时给予 MNPs 生物稳定性，成功靶向于过多表达转铁蛋白受体 1 的肿瘤细胞。MNPs 还可应用于前哨淋巴结（sentinel lymph node，SLN）绘图。Chu 等[21]报告 MNPs 能被动靶向 SLN，并利用其自然黑色产生的染色效果进行 SLN 绘图。
3.3 光热治疗剂
光热疗法（photothermal therapy，PTT）具有高选择性和最小的侵入性，治疗效果仅发生在累积光热治疗剂、NIR 激光曝光的肿瘤部位，鉴于这些优点 PTT 正成为一种强大的癌症治疗技术[36]。
现有的 PTT 试剂主要是基于金、银和钯的新型金属纳米颗粒，这些材料存在代谢不足、安全性等问题，不能在生物体内应用[37-38]。目前，亟需开发能在体内应用的光热治疗剂。MNPs 是一类有潜力的新型光热治疗剂，可以吸收 NIR 迅速转化为热能，重要的是它可通过肝胆系统有效清除，避免长期留存在体内造成不良反应[16]。Liu 等[13]报道 MNPs 具有优异的光热稳定性，能在低激光功率密度和短照射时间内有效杀死肿瘤细胞，使大多数肿瘤组织坏死，且不会损害健康组织。另有 Chu 等[21]证明在 NIR 激光照射下，MNPs 能有效地杀死人食管癌细胞，抑制小鼠肿瘤生长。
3.4 药物递送系统
纳米技术用于药物递送可提高治疗效率、减少副作用[38]，已经受到极大的关注，但载体的长期安全性和不完善的药物释放曲线等问题，使药物载体的发展受到阻碍[39]。
黑色素（二羟基吲哚/吲哚醌）与药物的芳香环之间主要通过 π-π 相互作用[19]。MNPs 能以同样的方式与药物结合，作为药物递送系统达到减少剂量、降低副作用等目的。Longo 等[23]指出 MNPs 与药物通过静电作用或 π-π 相互作用进行结合。Wang 等[22]也表示 MNPs 通过氢键或 π-π 堆叠加载抗癌药物多柔比星和 7-乙基-10-羟基喜树碱，药物保留能力较强，多种刺激均可引起药物的有效释放。Zhang 等[16]通过 π-π 相互作用将 MNPs 与高副作用、高疏水性的 SRF 整合，达到减小副作用和抗肿瘤的目的。Wang 等[22]将 MNPs 载药作用与光热转换性质结合，对肿瘤产生协同消除作用。Araújo 等[40]利用超临界 CO2 技术加载甲硝唑，研究药物释放曲线，显示了很强的 pH 依赖性，并且释放过程遵循非费克运移机制，期望将其作为无机纳米载体应用于肠靶向药物载体中。
4 总结
综上所述，MNPs 具有黑色素许多固有属性，多结合位点使其与金属离子、药物等结合更加快速、稳定，可将 MNPs 作为放射防护剂、免疫调节剂、纳米药物载体，还可用于金属离子检测、污水处理、医学成像等实际问题中，在未来必将成为人们关注的热点。关于天然黑色素精确的化学结构至今仍无定论，而合成 MNPs 也因其固有的分子异质性而无法鉴定其结构，具体的合成机制亟待研究。同时 MNPs 的体内作用机制尚不完全清楚，将其应用于生物医学等领域还有待深入探索。
引言
黑色素是一类结构复杂多样的酚类或吲哚类生物大分子色素的总称[1-2]。根据分子前体的差异，通常将黑色素分为三种类型：真黑素、棕黑素、神经黑色素[3]。黑色素涉及多种生物活性，可作为抗辐射剂、抗氧化剂、金属离子螯合剂和免疫促进剂，在医学上具有清除自由基及活性氧、抗蛇毒、抗癌、抑制艾滋病复制等作用[4-6]。Dadachova 等[7]发现黑色素由于物理屏蔽和细胞毒素自由基淬灭的组合表现出辐射防护性质。Chen 等[8]证明茶黑色素能够延缓大脑中金的积累，防止神经毒性，预防认知损伤。黑色素还被作为典型的生物标志物用于黑色素瘤和帕金森病的检测与成像[9-10]。
黑色素一般不溶于水和常见的有机溶剂，只溶于强碱性的水溶液，这在很大程度上限制了黑色素在生物及医学等领域的应用[11]。黑色素纳米颗粒（melanin nanoparticles，MNPs）是一种纳米级别的黑色素颗粒，可以同时结合黑色素与纳米颗粒的某些优良性质。第一，MNPs 不会影响黑色素固有的生物功能，如防辐射、螯合金属离子、较强的光声性能以及吸收近红外光（near infrared，NIR）等。Rageh 等[12]表明合成 MNPs 对小鼠造血组织和 DNA 损伤均表现出有效的辐射防护作用，且在 γ 辐射前施用比辐射后有更好的防辐射效果。第二，MNPs 比表面积大，为金属离子、药物等提供更多的结合位点。MNPs 还可加载某些生物功能性物质，用于增强生物相容性、靶向肿瘤和药物递送等目的，使其具有更广阔的应用前景。本文从 MNPs 的特性、制备以及螯合金属离子、多模态成像探针、癌症光热治疗、药物递送领域的应用现状作出阐述，将为 MNPs 今后更多的性质开发与应用研究提供依据。
1 黑色素纳米颗粒的特性
MNPs 具有普通纳米颗粒的优点，例如尺寸小、不易被吞噬等。Liu 等[13]认为 MNPs 能够被动积聚在肿瘤处，不易被吞噬细胞识别、清除，可在体内循环较长时间。除此之外，MNPs 的安全性、生物相容性及可降解性等特点同样吸引了人们的关注。相比其它纳米材料，MNPs 毒性较低。Liopo 等[14]发现金纳米棒的细胞毒性是合成 MNPs 的 2 倍。Pyo 等[15]表明合成 MNPs 浓度达到 100 μg/mL 时，并无细胞毒性。同时 Zhang 等[16]也证明即使 MNPs 浓度高达 800 μg/mL，也无显著的细胞毒性。Liu 等[13]发现过氧化氢可使 MNPs 溶液的吸光值降低，证明 MNPs 具有生物可降解性。Liopo 等[14]通过聚乙二醇化 MNPs 大大增强了其水溶解性和生物相容性。
MNPs 同时保留了黑色素许多优良性质。Ju 等[17]研究表明 MNPs 具有清除 DPPH 自由基的能力。Saini 等[18]发现生物合成的 MNPs 具有高自由基清除率和电催化活性，表明 MNPs 有作为天然抗氧化剂的潜力，还可用于电化学生物传感器的开发。Liopo 等[14]和 Zhang 等[19]的研究均表明 MNPs 仍具有强光吸收性质可作为光声造影剂。Fan 等[20]认为 MNPs 通过丰富的儿茶酚基团、氮原子或羧基可螯合相当多的 64Cu2+ 和 Fe3+。Chu 等[21]证明脂质体-黑色素纳米颗粒在 NIR 诱导下，能有效将 NIR 转化为热能，杀死癌细胞。Wang 等[22]用甲氧基-聚乙二醇-氨基（methoxypolyethylene glycol amine，mPEG-NH2）改善 MNPs 水溶性后，MNPs 仍具有光热转化能力。
MNPs 可提供胺或硫醇官能化分子的固定位点，通过席夫碱或迈克尔加成反应可对 MNPs 进行修饰。Ju 等[17]利用单甲氧基-聚乙二醇-巯基（methoxy-poly（ethylene glycol）thiol，mPEG-SH）适当修饰 MNPs 后，其在水及生物介质中显示出更加优异的分散稳定性。Liu 等[13]提出 MNPs 表面还可用含硫醇和氨基封端的分子进行改性。此外，MNPs 表面还可加载各种靶向基团，Longo 等[23]的研究表明 MNPs 表面存在胺基团，可共轭合适的分子用于体内特异性靶向。Fan 等[20]利用交联剂将靶向基团 RGD 肽（cyclic Arg-Gly-Asp-D-phe-Cys [c（RGDfC）] peptide，RGD）与 MNPs 缀合，顺利地靶向在肿瘤细胞表面过表达的 αvβ3 整联蛋白上。
2 黑色素纳米颗粒的制备
MNPs 的制备通常有两种方法：通过化学氧化多巴胺（dopamine，DOPA）或多巴胺盐酸盐合成 MNPs；从自然界提取纯化天然黑色素，利用现有的纳米技术制备天然 MNPs。
由于化学合成的 MNPs 尺寸可控、粒径分布均一且在水和生物介质中具有良好的分散性，使其应用更加广泛。在碱性条件下，DOPA 或多巴胺盐酸盐溶液通过氧化自组装聚合形成球形 MNPs，合成路线如图 1 所示[22, 24]。
图1
MNPs 的化学合成路线
Figure1.
Chemical synthesis route of MNPs
相对于合成黑色素而言，天然黑色素无毒、安全性高且具有治疗功效。大多天然黑色素存在粒径较大、形状不规则且不溶于许多液体介质等问题[17, 21, 25]。某些天然黑色素以球形颗粒存在且粒径较小，通过高速离心（18 000 r/min）即可获得 MNPs，如 Pyo 等[15]和 Wang 等[26]从乌贼墨囊中成功获得 MNPs。对于粒径较大的天然黑色素，可参考 Fan 等[20]的研究，即通过超声处理，离心过滤器（MWCO = 30 kD）分离得到粒径小于 10 nm 的 MNPs，或利用纳米制备技术，如超临界二氧化碳技术、高密度气体技术、亚临界水法等制备纳米颗粒。利用不同基团修饰的聚乙二醇或脂质体等可增加天然 MNPs 的水溶性，扩大其应用范围。天然黑色素来源广泛、生物安全性较高，具有很高的研究与应用价值，集中解决其粒径大小、水溶性及分散稳定性等问题是当前天然 MNPs 应用的关键。
3 黑色素纳米颗粒的应用研究现状
3.1 金属离子螯合剂
重金属污染带来环境问题的同时，人类也受到重金属污染的毒害，健康受到严重威胁。MNPs 对重金属离子吸附量大和处理效率高的优势已成为研究者关注的一个新兴领域。
MNPs 可用于贵金属的回收、金属的富集及从水体中去除重金属离子。Kim 等[27]已证明合成 MNPs 与铅、铜和镉离子的结合速度快且结合能力强，是修复水体污染的优良材料。除此之外，MNPs 还可作为内源性铁螯合剂。目前，治疗铁过载常用的去铁胺螯合剂存在螯合比较低、半衰期短和生物利用度差等问题，导致频繁的药物摄入，对机体产生严重的副作用[28-29]。MNPs 的体内循环时间较长，且表现出优异的铁排泄效率。Yan 等[30]通过反应将 mPEG-NH2 锚定到裸 MNPs 表面，用于治疗铁过载小鼠模型。与去铁胺的高剂量及频繁摄入相比，低剂量 MNPs 足以实现长效治疗（MNPs：100 mg/kg；去铁胺：750 mg/kg），有效降低给药频率和铁负荷治疗总剂量。还有学者研究 MNPs 体内循环时间和生物分布。Zhang 等[19]利用89Zr 标记 MNPs，发现其主要累积在铁过载的目标器官肝脏和脾脏上，且在小鼠体内有较长的循环半衰期，证明 MNPs 具有肝靶向特性和优异的药代动力学行为。
3.2 多模态成像纳米平台
传统纳米平台需要化学修饰或预先构建成像元件，将不同对比性质整合到一个实体中，是一个复杂且耗时的过程，多模态成像可提供互补信息，实现超过任何单一模态的成像优点[31]。
相比于氧化铁纳米颗粒、量子点等这些单一成像的外源无机纳米颗粒[32-33]，MNPs 既有很强的光吸收性能可作为光声对比剂，又可螯合金属离子简化多模态成像探针的组装，将其作为靶向成像的多功能内源性纳米平台已经引起人们相当大的兴趣。Liopo 等[14]研究发现在相同光吸收条件下，MNPs 的光声效率等于金纳米棒的光声效率。Liu 等[13]报道减小尺寸的黑色素在肿瘤核磁共振成像中同样能增强信号。为研究负载目的基团是否会影响 MNPs 的性质，Zhang 等[16]证明结合索拉非尼（sorafenib，SRF）的 MNPs 与裸 MNPs 的光声信号强度无显著差异，并且 Ju 等[24]报道 MNPs 比现有的纵向弛豫造影剂有更高的弛豫值。Hong 等[34]研究表明 MNPs 是一种天然配体，无需额外的螯合剂，可直接配合 Gd3+ 且具有很高的稳定性，大大降低了 Gd3+ 的潜在毒性，扩展了 Gd3+ 负载纳米粒子在分子成像中的应用。Fan 等[20]结合 MNPs 的光声性质以及螯合放射性金属 64Cu2+ 和磁性 Fe3+ 成功应用于光声成像、正电子发射断层扫描和磁共振成像，证明 MNPs 的多模态成像与单模态成像相同，显示出非常相似的图像性质。同样 Yang 等[35]利用去铁铁蛋白（apoferritin，APF）包裹 MNPs 构建多模态成像平台。APF 与 MNPs 协同作用能增加金属离子的负载量，增强成像的敏感性和灵敏度，呈现出良好的体内多模态成像性质，同时给予 MNPs 生物稳定性，成功靶向于过多表达转铁蛋白受体 1 的肿瘤细胞。MNPs 还可应用于前哨淋巴结（sentinel lymph node，SLN）绘图。Chu 等[21]报告 MNPs 能被动靶向 SLN，并利用其自然黑色产生的染色效果进行 SLN 绘图。
3.3 光热治疗剂
光热疗法（photothermal therapy，PTT）具有高选择性和最小的侵入性，治疗效果仅发生在累积光热治疗剂、NIR 激光曝光的肿瘤部位，鉴于这些优点 PTT 正成为一种强大的癌症治疗技术[36]。
现有的 PTT 试剂主要是基于金、银和钯的新型金属纳米颗粒，这些材料存在代谢不足、安全性等问题，不能在生物体内应用[37-38]。目前，亟需开发能在体内应用的光热治疗剂。MNPs 是一类有潜力的新型光热治疗剂，可以吸收 NIR 迅速转化为热能，重要的是它可通过肝胆系统有效清除，避免长期留存在体内造成不良反应[16]。Liu 等[13]报道 MNPs 具有优异的光热稳定性，能在低激光功率密度和短照射时间内有效杀死肿瘤细胞，使大多数肿瘤组织坏死，且不会损害健康组织。另有 Chu 等[21]证明在 NIR 激光照射下，MNPs 能有效地杀死人食管癌细胞，抑制小鼠肿瘤生长。
3.4 药物递送系统
纳米技术用于药物递送可提高治疗效率、减少副作用[38]，已经受到极大的关注，但载体的长期安全性和不完善的药物释放曲线等问题，使药物载体的发展受到阻碍[39]。
黑色素（二羟基吲哚/吲哚醌）与药物的芳香环之间主要通过 π-π 相互作用[19]。MNPs 能以同样的方式与药物结合，作为药物递送系统达到减少剂量、降低副作用等目的。Longo 等[23]指出 MNPs 与药物通过静电作用或 π-π 相互作用进行结合。Wang 等[22]也表示 MNPs 通过氢键或 π-π 堆叠加载抗癌药物多柔比星和 7-乙基-10-羟基喜树碱，药物保留能力较强，多种刺激均可引起药物的有效释放。Zhang 等[16]通过 π-π 相互作用将 MNPs 与高副作用、高疏水性的 SRF 整合，达到减小副作用和抗肿瘤的目的。Wang 等[22]将 MNPs 载药作用与光热转换性质结合，对肿瘤产生协同消除作用。Araújo 等[40]利用超临界 CO2 技术加载甲硝唑，研究药物释放曲线，显示了很强的 pH 依赖性，并且释放过程遵循非费克运移机制，期望将其作为无机纳米载体应用于肠靶向药物载体中。
4 总结
综上所述，MNPs 具有黑色素许多固有属性，多结合位点使其与金属离子、药物等结合更加快速、稳定，可将 MNPs 作为放射防护剂、免疫调节剂、纳米药物载体，还可用于金属离子检测、污水处理、医学成像等实际问题中，在未来必将成为人们关注的热点。关于天然黑色素精确的化学结构至今仍无定论，而合成 MNPs 也因其固有的分子异质性而无法鉴定其结构，具体的合成机制亟待研究。同时 MNPs 的体内作用机制尚不完全清楚，将其应用于生物医学等领域还有待深入探索。
