近年来，由于外科手术数量的急剧上升，临床上对能够在血液或者组织液等湿润环境中发挥黏附止血作用的医用粘合剂需求显著增加。随着对水生生物自然黏附机制和关键要素认识的不断深入，许多研究通过模仿生物黏附过程或者利用其作用官能团，开发了多种医用粘合剂。本文将从水生生物章鱼、贻贝启发的仿生医用粘合剂的分类、粘合机制、用途、临床应用进展及发展前景进行概述。
引用本文： 吴云, 李健. 水生生物启发的医用粘合剂的研究进展. 生物医学工程学杂志, 2019, 36(2): 325-333. doi: 10.7507/1001-5515.201805051 复制
引言
在现代战争或恐怖袭击中，各种大规模杀伤性武器或简易爆炸物都会造成严重的血管及组织损伤。血管损伤是战伤救治中常见的急症之一，如果处理不及时或处理不当，会导致大出血、肢体缺血坏死，进而造成患者肢体伤残、出血致死的严重后果。常用的血管吻合方法有针线缝合法、吻合夹法、激光焊接吻合法、机械吻合法等，它们存在操作复杂、设备需求特殊和专业训练困难等缺点，而且容易导致血栓形成、增生狭窄、血管壁损伤等不良反应。
采用医用粘合剂的优点包括：① 创伤小，减少吻合过程中对血管内膜的损伤，避免异物（医用缝线）残留血管管腔内，大大减少吻合后血栓形成等并发症；② 吻合速度快，节省手术时间，减少组织热缺血时间；③ 操作简便，粘合技术简单易学，不需要特殊培训和专用器械；④ 血管粘合剂代替缝线，使血管吻合口具有更好的密闭效果，减少吻合口的渗漏和血管吻合口瘘发生的概率。
然而，在湿润条件下粘合剂的粘合性能显著降低，体液湿润环境的复杂性及特殊性严重限制了粘合剂的广泛开发和临床应用。为克服以上难题，随着对水生生物自然粘附机制和关键要素认识的不断发展，通过模仿粘附程序或利用关键官能团开发了多种医用粘合剂，主要用于组织修复、伤口敷料和组织粘合等临床需求。研究最普遍的是开发受海洋贻贝启发的复合粘合剂[1-3]，使用儿茶酚等化学成分来剪裁合成粘合剂。此外，某些独特的粘附程序（如章鱼吸盘吸附）也被用于构建高效的湿粘合剂。研究发现自然界中水生生物发挥粘合作用时均具有以下特征：① 通过置换相关离子或形成配位化合物，制备粘合界面；② 排斥界面的结合水；③ 制作及时；④ 强大的内聚力和弹性以承受显著的剪切力；⑤ 由于交联而保持不溶于水的能力[4]。本文将对受章鱼、海洋贻贝启发的合成医用粘合剂的作用机制、优点、临床应用进展及应用前景等几个方面进行综述。
1 章鱼
章鱼的周期性漏斗状吸盘结构具有良好的可切换的湿粘合能力，这使其能够更好地粘附于光滑、粗糙和不规则的海洋潮间带表面。章鱼的黏附作用是通过吸盘内的肌肉驱动附着在目标物上，并在边缘形成密封，然后在髋臼内产生负压，完成黏附作用，其黏附性能与目标表面材料无关[5]。当吸盘腔的内外压力相同时（P膜腔内 = P膜腔外），横向和纵向肌肉发生收缩（图 1 中分别表示为 R 和 M），导致圆形肌肉的收缩释放（图 1 中表示为 C），进而发挥吸附粘合作用。横向肌肉的收缩，使得吸盘壁变薄，内腔体积变大，吸盘腔内压力降低（P膜腔内 < P膜腔外）。因此，章鱼的吸附力主要是通过横向肌肉的收缩产生压力差，由此发挥吸附作用。通过对章鱼在湿润环境中黏附机制的深入研究，推动了多种此类仿生粘合剂的开发及临床应用。本文简单介绍几种典型的仿章鱼粘合剂，并归纳了其作用机制和特点。
图1
章鱼黏附机制
Figure1.
Adhesion mechanism of octopus
1.1 聚二甲基硅氧烷/聚乙烯醇纳米粘合剂
在聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA）模板上浇铸聚二甲基硅氧烷（dimethyl cyclosiloxane，PDMS）前体层，并通过加热进而固化，然后剥离 PVA 模具，制造 PDMS 纳米吸附器阵列。通过按压，纳米渗透膜覆盖的 PDMS 薄膜附着在一片砂纸上，砂纸的表面用碳化硅制成的 10 μm 磨粒固定[6]。
通过透明外观可以观察到，当纳米吸附体被按压在基底上时，柔性纳米吸附体通过释放纳米吸垫和基底之间的空气而发生变形，实现接触面的密封并产生附着力。该技术与标准工业制造兼容，为各种医疗应用提供了广泛的平台，例如止血、伤口修复和护理等。
与现有粘合剂相比，PVA/PDMS 粘合剂具有以下优点：① PDMS 由于其固有特性（如可变性、透气性、防水性、生物相容性、非溶血性和无毒性等）的优点，用于伤口止血时能实现免疫反应或炎症的最小化；② PDMS 具有良好的旋转流动性和较大的自由体积，因此被认为是最透气的聚合物材料之一；③ 耐用性良好，可以重复使用 10 次以上。
1.2 聚二甲基硅氧烷/聚异丙基丙烯酰胺智能粘合胶
PDMS/聚异丙基丙烯酰胺（poly（N-isopropyl acrylamide），pNIPAM）智能粘合胶主要是通过控制温度的高低来改变粘合性能。PDMS/pNIPAM 水凝胶与目标表面接触后，人为进行加热操作，凝胶层发生收缩。凝胶层的收缩扩大了 pNIPAM 涂覆的 PDMS 的体积，膜腔内压力降低，粘合强度增加；当 PDMS/pNIPAM 粘合胶冷却时，粘合胶层膨胀，膜腔体积减小引起压力差减小，粘合强度降低（见图 2）。
图2
PDMS/pNIPAM 粘合胶作用机制
Figure2.
Action mechanism of PDMS/pNIPAM adhesive
膜腔体积的增加会产生较大的压力差，从而使粘合胶与靶面之间产生强粘合作用。PDMS/pNIPAM 粘合胶的黏附性能取决于膜腔的直径，粘接强度随着膜腔直径的增大而增大。通过对粘合胶系统温度的调节，实现智能粘合。
与现有粘合剂相比，PDMS/pNIPAM 粘合胶具有以下优点：① 通过对温度的控制，实现智能粘合；② 较好的耐用性；③ 粘合作用的可逆性。
1.3 聚氨酯丙烯酸酯基聚合物粘合剂
将聚氨酯丙烯酸酯基聚合物（s-PUA）组成的液体部分填充至硅模具的微米级孔径中，由此获得了由 s-PUA 制成的粘合胶（OIA），此类聚合物具有低透气性的特点，从而增强了聚合胶在潮湿和干燥条件下的粘合性能[7]。
在外界压力的作用下，OIAs 与潮湿固体表面接触，OIA 室的初始体积逐渐减小，孔径内液体分子数量达到最小化，当孔径被持续挤压时，圆顶状微结构和相邻侧壁产生接触。由于挤压所产生的弹性变形，OIA 室分为上室（C1）和下室（C2），在毛细力作用下，残余液体排入腔室 C1。当消除外界压力时，液体分子所产生的作用力使得腔室关闭。当液体分子充满上腔室 C1 之后，相对于外界气压，弹性松弛作用可以在下腔室 C2 中产生极低的压力（几乎形成真空状态，见图 3）。研究结果发现，此类粘合剂对于伤口的修复能力略低于其他粘合剂，下一步研究应致力于采用干细胞和药物加载的方式增强其医用价值。
图3
OIAs 粘合剂作用机制
Figure3.
Action mechanism of OIAs adhesive
与现有粘合剂相比，OIAs 粘合剂具有以下优点：① 不需要复杂的化学合成或表面修饰；② 耐用性高；③ 研制方法简单，能够避免黏附表面上的化学污染；④ 不需要消耗能量，通过液体分子的内聚力实现黏附的优化。
1.4 章鱼启发的医用粘合剂的临床应用进展
Chen 等[8]受到章鱼吸盘形状的启发，设计了一种水凝胶颗粒，通过模仿章鱼的吸盘形状来提高上皮细胞黏附分子（epithelial cell adhesion molecule，EpCAM）的细胞捕获率，EpCAM 是一种由循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC）表达的蛋白质[9]。此类水凝胶颗粒与章鱼吸盘形状类似，可以在溶液中特异性捕获表达 EpCAM 的癌细胞[10-12]，为细胞的运输和操作提供更好的灵活性，消除了其对单通道功能化的需要，此外，它还可以与微流体系统协同使用，具有较好的生物相容性，易与抗体、核酸适配体[13]、磁性纳米颗粒[14]及载药纳米乳剂[15]发生共价反应。生产制造颗粒时，可以设计特定的形状和大小以实现颗粒的最大化利用。
传统皮肤粘合剂通常是丙烯酸类粘合剂，无法实现对潮湿和脱脂皮肤的重复和无残留粘合[16]；而且，传统化学粘合剂在潮湿伤口区域的分离还可能导致皮肤损伤和感染，无法克服皮肤的潮湿和毛发状态所带来的黏附弊端。为弥补传统皮肤粘合剂和化学粘合剂的不足，2018 年 Baik 等[17]基于章鱼的漏斗结构，研发了一种高度适应性、生物相容性和可重复使用的皮肤粘合贴，其微柱结构中具有可展开的、弯月面控制的三维微尖端阵列，这种合成粘合贴不需要任何分层组装或者额外的表面处理。与以往章鱼吸盘下腔室圆顶状突起的模拟研究[7]相反，此研究旨在根据章鱼周缘和上腔室漏斗结构的黏附机制，开发新型干湿粘合剂。该生物凸起结构能够有效地适应粗糙及湿润的表面环境并保持其稳定的黏附性能。研究发现此类粘合贴在干燥、湿润及具有双重粗糙形态的多毛皮肤上，均可表现出较强的黏附力，为开发高标准的伤口愈合贴片和智能的皮肤、器官用以附着医疗设备奠定了基础。
鉴于章鱼仅通过其几何形状的吸盘结构而无需化学粘合作用即可实现坚固、适形的黏附目的[18-19]，Choi 等[20]提出一种由章鱼启发的小型吸盘干式胶粘剂，这种胶粘剂与超薄可伸缩电子元件、载药治疗纳米颗粒结合，形成一种新型胶粘诊断与治疗系统。该集成系统可以监测各种生理或病理条件下的生命体征变化，同时可以控制药物的释放以及从远程医疗外部设备到内部设备的无线通信，而且在皮肤上皮层安装、使用此类设备时，均不会引起皮肤的刺激及损伤。吸盘结构的强范德华力以及负压与皮肤形成的强机械偶合作用，保证了胶粘剂在发挥高度灵敏的生物特征监测及有效的经皮药物输送功能的同时，仍能保持较强的粘合性。鉴于此类粘合剂具有如此强大的功能且成本低廉，其逐渐发展成为一次性化学粘合剂最理想的替代品。
2 贻贝
仔细研究贻贝（Mytilus edulis）的黏附过程时，会看到一系列足盘结构（10～40 个，长 2 mm，厚 0.1 mm）通过长线连接到动物身上并产生较强的黏附作用。Lee 等[21]提出贻贝黏附的机制主要有三种：黏附蛋白的耦合交联、金属螯合和相互共价作用。贻贝的强黏附力归因于贻贝足盘粘性蛋白质结构中儿茶酚的 L-3,4-二羟基苯丙氨酸（L-多巴），这些粘性蛋白质能够迅速固化以形成具有高强度结合力、耐性和韧性的足盘，2-4 多巴的儿茶酚侧链能够产生各种类型的化学相互作用，使得足盘与各种类型的表面基材发生原位凝固和紧密结合[22]。当处于还原状态时，多巴可以通过金属配位作用[23-24]或氢键[25-27]主导贻贝足丝蛋白与外表面的结合；当处于氧化状态时，多巴会氧化成多巴醌，多巴醌和邻近的多巴、赖氨酸、组氨酸或半胱氨酸残基之间可以通过芳基-芳基偶联、Michael 式加成或 Schiff 碱配体反应[28-30]形成永久的共价键，这种共价键主导了贻贝足丝蛋白分子之间的相互交联，但是由于多巴被氧化后会造成蛋白骨架的硬化，妨碍了多巴醌与其他氨基酸之间形成特异性的配对，造成蛋白的粘合能力明显减弱或消失。因此，如何克服多巴的自发氧化问题至关重要。贻贝的黏附机制启发了许多合成材料在医学上的应用，目前许多研究在聚合物骨架上掺入 L-多巴或者多巴胺（dopamine，DOPA），合成具有低至中等粘合强度的防水组织粘合剂。
2.1 贻贝型客体粘合剂共聚物和热响应性主体共聚物粘合剂
将多巴胺聚合物、客体金刚烷（adamantane，AD）和甲氧基乙基丙烯酸酯（monomethyl ether acrylate，MEA）单体缀合以形成客体聚合物，称作 ASP DOPA-AD-MEA，为了调节其湿黏附性能，进一步生产了主体共聚物聚 N-异丙基丙烯酰胺-环糊精。最后，利用浸渡过程将制备好的客体共聚体沉积在硅基底上，然后通过宿主-客体化学作用进行宿主共聚物的自组装[4]。
此类粘合剂利用响应性聚合物、主客体分子之间的相互作用和粘合剂儿茶酚的化学性质，通过简单的外界温度调节实现对界面相互作用的筛选和激活。利用儿茶酚的化学协同作用、响应性湿润和主客体相互作用来改变粘合剂的性质。当粘合剂的局部温度低于临界溶解温度时，系统发生界面粘合作用（见图 4）。此时，pNIPAM 可以轻易地与邻近水分子形成分子间氢键，注入的水层将 pNIPAM 侧链转化为溶胀层。由于主体与客体共聚物之间的选择性识别，粘合部分 DOPA 被限制在膨胀的 pNIPAM 链下面，在空间上较为稳定，筛选粘合部分的 DOPA 与目标表面发生界面粘合作用。
图4
DOPA-AD-MEA-pNIPAM 粘合剂作用机制
Figure4.
Action mechanism of DOPA-AD-MEA-pNIPAM adhesive
与现有粘合剂相比，DOPA-AD-MEA-pNIPAM 粘合剂具有以下优点：① 能够实现可逆、动态和快速调节的湿黏附作用；② 在潮湿环境中，粘合力非常稳定且持久，粘合剂涂层可以保持超过 36 h 的稳定粘合力；③ 界面的黏附强度与目标材料无关。
2.2 N-羟基琥珀酰亚胺-（聚乳酸-羟基乙酸共聚物）与海藻酸盐-多巴胺复合粘合剂
由多巴胺官能化海藻酸盐（Alginic，ALG-DOPA）和聚乳酸-羟基乙酸共聚物（poly（lactic-co-glycolic acid），PLGA）基纳米粒子组成的水凝胶聚合物，通过与组织的儿茶酚反应[31-32]，以及纳米粒子和组织、水凝胶的相互作用来改善组织黏附性能[33]。此外，将 N-羟基琥珀酰亚胺（N-hydroxysuccinimide，NHS）连接到 PLGA 纳米粒表面上，其可与组织中蛋白质的氨基反应，从而进一步增强粘合性能。
纳米粒子对于组织的黏附作用归因于纳米粒子吸附到组织表面并耗散界面内的能量，从而抵抗两种组织键断裂产生的能量传播[33]。组织与纳米复合粘合剂通过三种相互作用实现粘合力的增强，这三种粘合力分别为：① 水凝胶中氧化多巴胺分子与组织的氨基反应；② 微小纳米粒子通过物理吸附与水凝胶、组织相互作用；③PLGA 纳米粒子上的 NHS 基团与组织中的氨基形成共价键[34]（见图 5）。
图5
PLGA-NHS-ALG-DOPA 粘合剂作用机制
Figure5.
Action mechanism of PLGA-NHS-ALG-DOPA adhesive
与现有粘合剂相比，PLGA-NHS-ALG-DOPA 粘合剂具有以下优点：① 易降解；② 黏附力强；③ 细胞相容性良好；④ 纳米复合材料的粘合性能在组织界面内随时间的延长不断增加。
2.3 几丁质纳米晶体-柠檬酸盐纳米复合粘合剂
甲壳素纳米晶体（ChiNC）具有良好的生物降解性、生物相容性以及棒状结构特征，已成为提高生物医用高分子材料力学性能和生物活性的优良纳米材料之一。受到贻贝黏附机制的启发，将 1,8-辛二醇，聚（环氧乙烷）（polyethylene oxide，PEO）、柠檬酸（citric acid，CA）和 DOPA 一锅熔融缩合制备 POEC-d 湿粘合剂。POEC-d 具有良好的水溶性，能与 ChiNC 充分混合最终获得 POEC-d/ChiNC 纳米复合粘合剂[35]（见图 6）。
图6
POEC-d/ChiNC 纳米复合粘合剂作用机制
Figure6.
Action mechanism of of POEC-d/ChiNC nanocomposite adhesive
POEC-d/ChiNC 纳米复合粘合剂的黏附机制类似于液-液相分离产生染色体凝聚现象，浓缩的染色体凝聚层在潮湿条件下通过置换表面结合的水分子增强其黏附性，从而与底物表面形成密切相互作用[36]。参考贻贝粘合机制，将多巴胺或左旋多巴引入聚合物中并形成粘合剂水凝胶，粘合剂水凝胶根据其多巴胺的含量差异，以不同强度黏附到各组织上[37]。纳米粒子在组织黏附中发挥重要作用，因为粒子可以吸附到组织表面并耗散界面内的能量，从而抵抗能量在两种组织相之间的断裂传播[38]。
与现有粘合剂相比，POEC-d/ChiNC 纳米复合粘合剂具有以下优点：① 易降解；② 湿黏附力强；③ 生物相容性良好，细胞毒性低；④ 较高的抗菌活性；⑤ 柔韧性良好，溶胀比低。
2.4 聚多巴胺纳米复合粘合剂
聚多巴胺（polydopamine，PDA）由于其优异的粘合性能，可以黏附于多种材料上。为满足临床需求，Hafner 等[39]在没有催化剂的条件下，将 PDA 通过层间聚合作用，黏附在层状的双氢氧化物中。PDA 沉积在硅（Si）基板上，通过氢氟化物（hydrofluoride，HF）蚀刻 Si 底部，进而将 PDA 层与其衬底分离，并形成二维 PDA 纳米片，然后将其转移到其他基底。由于 PDA 纳米片含有氨基和羟基官能团，其中的氢可以在紫外光照射下产生自由基，随后引发聚合。通过层间聚合作用，制备不同的聚合物，从而简化了多步聚合过程。当疏水性聚合物、亲水性聚合物黏附在亲水性 PDA 纳米片上时，会形成两层明显的 Janus 状膜。此外，PDA 纳米片及其独立的聚合衍生物均具有比较稳定的黏附性能，当二者处于 HF 溶液等极端条件时，其黏附性能未见任何改变。研究结果发现，PDA 纳米片可以促进细胞生长和黏附，且未发现细胞毒性。PDA 具有快速治愈、可降解和细胞毒性小的优点，在医学上具有广泛的应用前景，现被用作外科手术所需的组织粘合剂、密封剂和止血剂。
与现有粘合剂相比，PDA 纳米复合粘合剂具有以下优点：① 制作简单，无需诱导剂；② 性质稳定；③ 生物相容性良好，细胞毒性低，无污染。
2.5 贻贝启发的医用粘合剂的临床应用进展
Xu 等[40]受到海洋贻贝黏附蛋白优良黏附性能的启发，开发了一种儿茶酚基团修饰的 CS（Cat-CS）水凝胶口腔给药系统。为了延长药物在口腔中的作用时间，减少药物的代谢，研究以无毒京尼平（genipin，GP）作为交联剂制备粘膜粘合剂。Park 等[41]利用透明质酸-儿茶酚水凝胶修复颅骨缺损模型，研究将水凝胶植入颅骨缺损区，结果表明毛细血管、小动脉形成旺盛，缺血性肌肉损伤和纤维化明显改善，同时水凝胶还促进了成骨细胞标志物的表达和胶原沉积。研究发现水凝胶具有良好的组织黏附性，能够促进血管的生成，在修复组织缺损、提高组织再生功能的生物材料开发方面具有重要价值。为解决外科手术中的大出血难题，Lee 等[23]研发了一种以壳聚糖-儿茶酚为原材料，能够发挥快速止血功能的粘合剂。壳聚糖-儿茶酚先是在血浆中形成多孔膜，接着与血蛋白形成屏障阻止进一步出血。此类粘合剂有望在贫血、血小板缺少性患者意外出血或者器官移植时发挥重大作用。牛睿[42]利用甲基丙烯酰氧乙基异氰酸酯改性十二烷基化的壳聚糖，合成了与多巴胺甲基丙烯酰胺共同溶解在有机溶剂中的壳聚糖十二烷基硫酸钠复合物。它具有较好的细胞黏附性能并能促进细胞的生长分化，适用于组织工程材料开发，在骨材料应用方面也具有潜在的应用价值。
3 其他仿生医用粘合剂
在确保组织损伤最小化的同时实现对软组织的强黏附，对临床来说是一项比较艰巨的挑战。化学粘合剂的组织特异性通常会诱导显著的炎症反应，甚至会引起严重的局部组织应激反应从而增加感染的风险，并且材料来源也比较局限。受到寄生虫类棘头虫的启发，Yang 等[43]开发了一种双相微针阵列，通过可膨胀的微针头与组织产生机械粘合作用，与普通粘合剂相比，粘合强度提高约 3.5 倍，且组织损伤程度减小，修复迅速，感染风险降低，使用的生物活性治疗剂也显著减少。矿物水凝胶是一种新型无机生物胶粘剂，在化学胶粘剂中有着广泛的应用前景。Li 等[44]受牡蛎黏附性能的启发，研究了一种新型的基于生物矿化聚电解质水凝胶，该胶粘剂由聚丙烯酸通过非常小的非晶碳酸钙纳米粒子物理交联而成，可重复注射使用。此外，水凝胶在干燥和湿润条件下的粘合性与多巴胺胶粘剂相当，通过引入少量的第二交联剂，如带负电的纳米粒子，可以进一步提高其粘合性能，在临床上用于持续监测重要的生命体征，如呼吸率、心率、体温和血压水平等，可以极大地帮助疾病的早期诊断和治疗。除了研发可直接使用的医用粘合剂，粘合剂作为中介发挥人体与其他医疗器械的连接作用也具有十分重要的意义，已经有各种可穿戴物理传感器、电化学传感器和透皮药物传递系统通过将功能性纳米材料结合到柔性支撑材料中而应用于临床诊断与治疗[45-47]。受到壁虎粘胶垫（由密集的毛发阵列或星形纤维通过分泌化学胶黏附在水下物体表面上）的启发，Dirk 等[48]研发了一种辅助粘合剂，可实现疾病监测系统与皮肤的紧密粘接[49-50]。此类皮肤粘合剂由 PDMS 微纤维组成，利用微纤维中特殊形状的乙烯基硅氧烷（vinylmethyl siloxane，VS）尖端，将其与呼吸、心率监测的可穿戴应变传感器粘接，实现二者的紧密结合，以高效地完成临床检测工作。Brennan等[51]利用沙堡蠕虫的黏附机制，合成了一种由弹性蛋白样多肽构成的粘合剂，这种多肽可以从大肠杆菌中大量获得，会受到温度、pH 值和盐浓度等因素的影响而发生凝聚，并且具有较好的生物相容性和强粘合性。此外，这种粘合剂具有可调的相变行为，可以在生理条件下形成凝聚体，为湿润环境中的应用提供了便利。与市售的纤维蛋白密封剂相比，此类粘合剂在干燥、潮湿和水下环境中均具有更高的黏附强度。当完全在水下使用时，其可以与蛋白质类物质发生超强的结合，并且来源丰富，比天然粘合蛋白更适合商业应用。综上所述，该粘合剂有望成为一种新型智能医用胶粘剂。
4 水生仿生粘合剂存在的问题及应用前景
在个体蛋白质水平上，关于天然贻贝蛋白是如何相互作用的问题还未得到解答，这严重限制了模拟贻贝黏附机制的相关研究，特别是在创造弹性三维结构方面。界面与底物的结合与多种机制有关，这些机制的决定性因素目前仍未明确，粘合蛋白质组分之间的相互作用也没有得到充分认知。目前，利用儿茶酚对常规分子进行官能团修饰，可以明显增强其粘附性能，然而，发展至今，我们仍然缺乏真正的技术突破，尤其是在实际的载重粘合应用方面。儿茶酚氧化、固有敏感性，以及缺乏对分子背景和多因素性质的考虑，严重地限制了这一领域的发展。为了更好地模拟自然界中生物的粘合过程，仿生湿粘合剂研究人员应该将简单的儿茶酚官能团反应转变为对制造、加工、化学和力学的系统控制。同时，有必要利用相关试验对模拟贻贝材料的粘合强度进行简单测量，以探讨粘合接头在宏观上的粘合强度。研究人员应充分利用现代机械表征工具，包括非线性拉伸和压缩试验、动态力学分析、剥离试验、探针试验和断裂分析以及计算机建模，致力于加强对具有湿粘合性能生物的研究，开发廉价高效、多功能集于一体的新型仿生材料，实现仿生医用粘合剂的广泛应用。但是，与此同时也应考虑所合成材料的成本，以及与人体不同组织和器官之间的特征吻合性，提高仿生医用粘合剂的使用效率，根据用途或者使用部位进行更加明确的分类，通过结构改造或加载其他功能选项，优化和扩展粘合剂的用途，使其更加适应临床应用的需要。我国的仿生粘合剂的发展起步比较晚，在借鉴其他国家仿生粘合剂的同时，可根据地理位置优势，探索更多的优良生物粘合剂替代物。
目前，医用粘合剂已较普遍地应用于外科手术，但想要达到理想阶段仍然需要不断努力。医用粘合剂具有广阔的应用前景，随着相关研究的发展，它必将更加完善，在生物医学及临床等多领域受到越来越多的青睐。
引言
在现代战争或恐怖袭击中，各种大规模杀伤性武器或简易爆炸物都会造成严重的血管及组织损伤。血管损伤是战伤救治中常见的急症之一，如果处理不及时或处理不当，会导致大出血、肢体缺血坏死，进而造成患者肢体伤残、出血致死的严重后果。常用的血管吻合方法有针线缝合法、吻合夹法、激光焊接吻合法、机械吻合法等，它们存在操作复杂、设备需求特殊和专业训练困难等缺点，而且容易导致血栓形成、增生狭窄、血管壁损伤等不良反应。
采用医用粘合剂的优点包括：① 创伤小，减少吻合过程中对血管内膜的损伤，避免异物（医用缝线）残留血管管腔内，大大减少吻合后血栓形成等并发症；② 吻合速度快，节省手术时间，减少组织热缺血时间；③ 操作简便，粘合技术简单易学，不需要特殊培训和专用器械；④ 血管粘合剂代替缝线，使血管吻合口具有更好的密闭效果，减少吻合口的渗漏和血管吻合口瘘发生的概率。
然而，在湿润条件下粘合剂的粘合性能显著降低，体液湿润环境的复杂性及特殊性严重限制了粘合剂的广泛开发和临床应用。为克服以上难题，随着对水生生物自然粘附机制和关键要素认识的不断发展，通过模仿粘附程序或利用关键官能团开发了多种医用粘合剂，主要用于组织修复、伤口敷料和组织粘合等临床需求。研究最普遍的是开发受海洋贻贝启发的复合粘合剂[1-3]，使用儿茶酚等化学成分来剪裁合成粘合剂。此外，某些独特的粘附程序（如章鱼吸盘吸附）也被用于构建高效的湿粘合剂。研究发现自然界中水生生物发挥粘合作用时均具有以下特征：① 通过置换相关离子或形成配位化合物，制备粘合界面；② 排斥界面的结合水；③ 制作及时；④ 强大的内聚力和弹性以承受显著的剪切力；⑤ 由于交联而保持不溶于水的能力[4]。本文将对受章鱼、海洋贻贝启发的合成医用粘合剂的作用机制、优点、临床应用进展及应用前景等几个方面进行综述。
1 章鱼
章鱼的周期性漏斗状吸盘结构具有良好的可切换的湿粘合能力，这使其能够更好地粘附于光滑、粗糙和不规则的海洋潮间带表面。章鱼的黏附作用是通过吸盘内的肌肉驱动附着在目标物上，并在边缘形成密封，然后在髋臼内产生负压，完成黏附作用，其黏附性能与目标表面材料无关[5]。当吸盘腔的内外压力相同时（P膜腔内 = P膜腔外），横向和纵向肌肉发生收缩（图 1 中分别表示为 R 和 M），导致圆形肌肉的收缩释放（图 1 中表示为 C），进而发挥吸附粘合作用。横向肌肉的收缩，使得吸盘壁变薄，内腔体积变大，吸盘腔内压力降低（P膜腔内 < P膜腔外）。因此，章鱼的吸附力主要是通过横向肌肉的收缩产生压力差，由此发挥吸附作用。通过对章鱼在湿润环境中黏附机制的深入研究，推动了多种此类仿生粘合剂的开发及临床应用。本文简单介绍几种典型的仿章鱼粘合剂，并归纳了其作用机制和特点。
图1
章鱼黏附机制
Figure1.
Adhesion mechanism of octopus
1.1 聚二甲基硅氧烷/聚乙烯醇纳米粘合剂
在聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA）模板上浇铸聚二甲基硅氧烷（dimethyl cyclosiloxane，PDMS）前体层，并通过加热进而固化，然后剥离 PVA 模具，制造 PDMS 纳米吸附器阵列。通过按压，纳米渗透膜覆盖的 PDMS 薄膜附着在一片砂纸上，砂纸的表面用碳化硅制成的 10 μm 磨粒固定[6]。
通过透明外观可以观察到，当纳米吸附体被按压在基底上时，柔性纳米吸附体通过释放纳米吸垫和基底之间的空气而发生变形，实现接触面的密封并产生附着力。该技术与标准工业制造兼容，为各种医疗应用提供了广泛的平台，例如止血、伤口修复和护理等。
与现有粘合剂相比，PVA/PDMS 粘合剂具有以下优点：① PDMS 由于其固有特性（如可变性、透气性、防水性、生物相容性、非溶血性和无毒性等）的优点，用于伤口止血时能实现免疫反应或炎症的最小化；② PDMS 具有良好的旋转流动性和较大的自由体积，因此被认为是最透气的聚合物材料之一；③ 耐用性良好，可以重复使用 10 次以上。
1.2 聚二甲基硅氧烷/聚异丙基丙烯酰胺智能粘合胶
PDMS/聚异丙基丙烯酰胺（poly（N-isopropyl acrylamide），pNIPAM）智能粘合胶主要是通过控制温度的高低来改变粘合性能。PDMS/pNIPAM 水凝胶与目标表面接触后，人为进行加热操作，凝胶层发生收缩。凝胶层的收缩扩大了 pNIPAM 涂覆的 PDMS 的体积，膜腔内压力降低，粘合强度增加；当 PDMS/pNIPAM 粘合胶冷却时，粘合胶层膨胀，膜腔体积减小引起压力差减小，粘合强度降低（见图 2）。
图2
PDMS/pNIPAM 粘合胶作用机制
Figure2.
Action mechanism of PDMS/pNIPAM adhesive
膜腔体积的增加会产生较大的压力差，从而使粘合胶与靶面之间产生强粘合作用。PDMS/pNIPAM 粘合胶的黏附性能取决于膜腔的直径，粘接强度随着膜腔直径的增大而增大。通过对粘合胶系统温度的调节，实现智能粘合。
与现有粘合剂相比，PDMS/pNIPAM 粘合胶具有以下优点：① 通过对温度的控制，实现智能粘合；② 较好的耐用性；③ 粘合作用的可逆性。
1.3 聚氨酯丙烯酸酯基聚合物粘合剂
将聚氨酯丙烯酸酯基聚合物（s-PUA）组成的液体部分填充至硅模具的微米级孔径中，由此获得了由 s-PUA 制成的粘合胶（OIA），此类聚合物具有低透气性的特点，从而增强了聚合胶在潮湿和干燥条件下的粘合性能[7]。
在外界压力的作用下，OIAs 与潮湿固体表面接触，OIA 室的初始体积逐渐减小，孔径内液体分子数量达到最小化，当孔径被持续挤压时，圆顶状微结构和相邻侧壁产生接触。由于挤压所产生的弹性变形，OIA 室分为上室（C1）和下室（C2），在毛细力作用下，残余液体排入腔室 C1。当消除外界压力时，液体分子所产生的作用力使得腔室关闭。当液体分子充满上腔室 C1 之后，相对于外界气压，弹性松弛作用可以在下腔室 C2 中产生极低的压力（几乎形成真空状态，见图 3）。研究结果发现，此类粘合剂对于伤口的修复能力略低于其他粘合剂，下一步研究应致力于采用干细胞和药物加载的方式增强其医用价值。
图3
OIAs 粘合剂作用机制
Figure3.
Action mechanism of OIAs adhesive
与现有粘合剂相比，OIAs 粘合剂具有以下优点：① 不需要复杂的化学合成或表面修饰；② 耐用性高；③ 研制方法简单，能够避免黏附表面上的化学污染；④ 不需要消耗能量，通过液体分子的内聚力实现黏附的优化。
1.4 章鱼启发的医用粘合剂的临床应用进展
Chen 等[8]受到章鱼吸盘形状的启发，设计了一种水凝胶颗粒，通过模仿章鱼的吸盘形状来提高上皮细胞黏附分子（epithelial cell adhesion molecule，EpCAM）的细胞捕获率，EpCAM 是一种由循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC）表达的蛋白质[9]。此类水凝胶颗粒与章鱼吸盘形状类似，可以在溶液中特异性捕获表达 EpCAM 的癌细胞[10-12]，为细胞的运输和操作提供更好的灵活性，消除了其对单通道功能化的需要，此外，它还可以与微流体系统协同使用，具有较好的生物相容性，易与抗体、核酸适配体[13]、磁性纳米颗粒[14]及载药纳米乳剂[15]发生共价反应。生产制造颗粒时，可以设计特定的形状和大小以实现颗粒的最大化利用。
传统皮肤粘合剂通常是丙烯酸类粘合剂，无法实现对潮湿和脱脂皮肤的重复和无残留粘合[16]；而且，传统化学粘合剂在潮湿伤口区域的分离还可能导致皮肤损伤和感染，无法克服皮肤的潮湿和毛发状态所带来的黏附弊端。为弥补传统皮肤粘合剂和化学粘合剂的不足，2018 年 Baik 等[17]基于章鱼的漏斗结构，研发了一种高度适应性、生物相容性和可重复使用的皮肤粘合贴，其微柱结构中具有可展开的、弯月面控制的三维微尖端阵列，这种合成粘合贴不需要任何分层组装或者额外的表面处理。与以往章鱼吸盘下腔室圆顶状突起的模拟研究[7]相反，此研究旨在根据章鱼周缘和上腔室漏斗结构的黏附机制，开发新型干湿粘合剂。该生物凸起结构能够有效地适应粗糙及湿润的表面环境并保持其稳定的黏附性能。研究发现此类粘合贴在干燥、湿润及具有双重粗糙形态的多毛皮肤上，均可表现出较强的黏附力，为开发高标准的伤口愈合贴片和智能的皮肤、器官用以附着医疗设备奠定了基础。
鉴于章鱼仅通过其几何形状的吸盘结构而无需化学粘合作用即可实现坚固、适形的黏附目的[18-19]，Choi 等[20]提出一种由章鱼启发的小型吸盘干式胶粘剂，这种胶粘剂与超薄可伸缩电子元件、载药治疗纳米颗粒结合，形成一种新型胶粘诊断与治疗系统。该集成系统可以监测各种生理或病理条件下的生命体征变化，同时可以控制药物的释放以及从远程医疗外部设备到内部设备的无线通信，而且在皮肤上皮层安装、使用此类设备时，均不会引起皮肤的刺激及损伤。吸盘结构的强范德华力以及负压与皮肤形成的强机械偶合作用，保证了胶粘剂在发挥高度灵敏的生物特征监测及有效的经皮药物输送功能的同时，仍能保持较强的粘合性。鉴于此类粘合剂具有如此强大的功能且成本低廉，其逐渐发展成为一次性化学粘合剂最理想的替代品。
2 贻贝
仔细研究贻贝（Mytilus edulis）的黏附过程时，会看到一系列足盘结构（10～40 个，长 2 mm，厚 0.1 mm）通过长线连接到动物身上并产生较强的黏附作用。Lee 等[21]提出贻贝黏附的机制主要有三种：黏附蛋白的耦合交联、金属螯合和相互共价作用。贻贝的强黏附力归因于贻贝足盘粘性蛋白质结构中儿茶酚的 L-3,4-二羟基苯丙氨酸（L-多巴），这些粘性蛋白质能够迅速固化以形成具有高强度结合力、耐性和韧性的足盘，2-4 多巴的儿茶酚侧链能够产生各种类型的化学相互作用，使得足盘与各种类型的表面基材发生原位凝固和紧密结合[22]。当处于还原状态时，多巴可以通过金属配位作用[23-24]或氢键[25-27]主导贻贝足丝蛋白与外表面的结合；当处于氧化状态时，多巴会氧化成多巴醌，多巴醌和邻近的多巴、赖氨酸、组氨酸或半胱氨酸残基之间可以通过芳基-芳基偶联、Michael 式加成或 Schiff 碱配体反应[28-30]形成永久的共价键，这种共价键主导了贻贝足丝蛋白分子之间的相互交联，但是由于多巴被氧化后会造成蛋白骨架的硬化，妨碍了多巴醌与其他氨基酸之间形成特异性的配对，造成蛋白的粘合能力明显减弱或消失。因此，如何克服多巴的自发氧化问题至关重要。贻贝的黏附机制启发了许多合成材料在医学上的应用，目前许多研究在聚合物骨架上掺入 L-多巴或者多巴胺（dopamine，DOPA），合成具有低至中等粘合强度的防水组织粘合剂。
2.1 贻贝型客体粘合剂共聚物和热响应性主体共聚物粘合剂
将多巴胺聚合物、客体金刚烷（adamantane，AD）和甲氧基乙基丙烯酸酯（monomethyl ether acrylate，MEA）单体缀合以形成客体聚合物，称作 ASP DOPA-AD-MEA，为了调节其湿黏附性能，进一步生产了主体共聚物聚 N-异丙基丙烯酰胺-环糊精。最后，利用浸渡过程将制备好的客体共聚体沉积在硅基底上，然后通过宿主-客体化学作用进行宿主共聚物的自组装[4]。
此类粘合剂利用响应性聚合物、主客体分子之间的相互作用和粘合剂儿茶酚的化学性质，通过简单的外界温度调节实现对界面相互作用的筛选和激活。利用儿茶酚的化学协同作用、响应性湿润和主客体相互作用来改变粘合剂的性质。当粘合剂的局部温度低于临界溶解温度时，系统发生界面粘合作用（见图 4）。此时，pNIPAM 可以轻易地与邻近水分子形成分子间氢键，注入的水层将 pNIPAM 侧链转化为溶胀层。由于主体与客体共聚物之间的选择性识别，粘合部分 DOPA 被限制在膨胀的 pNIPAM 链下面，在空间上较为稳定，筛选粘合部分的 DOPA 与目标表面发生界面粘合作用。
图4
DOPA-AD-MEA-pNIPAM 粘合剂作用机制
Figure4.
Action mechanism of DOPA-AD-MEA-pNIPAM adhesive
与现有粘合剂相比，DOPA-AD-MEA-pNIPAM 粘合剂具有以下优点：① 能够实现可逆、动态和快速调节的湿黏附作用；② 在潮湿环境中，粘合力非常稳定且持久，粘合剂涂层可以保持超过 36 h 的稳定粘合力；③ 界面的黏附强度与目标材料无关。
2.2 N-羟基琥珀酰亚胺-（聚乳酸-羟基乙酸共聚物）与海藻酸盐-多巴胺复合粘合剂
由多巴胺官能化海藻酸盐（Alginic，ALG-DOPA）和聚乳酸-羟基乙酸共聚物（poly（lactic-co-glycolic acid），PLGA）基纳米粒子组成的水凝胶聚合物，通过与组织的儿茶酚反应[31-32]，以及纳米粒子和组织、水凝胶的相互作用来改善组织黏附性能[33]。此外，将 N-羟基琥珀酰亚胺（N-hydroxysuccinimide，NHS）连接到 PLGA 纳米粒表面上，其可与组织中蛋白质的氨基反应，从而进一步增强粘合性能。
纳米粒子对于组织的黏附作用归因于纳米粒子吸附到组织表面并耗散界面内的能量，从而抵抗两种组织键断裂产生的能量传播[33]。组织与纳米复合粘合剂通过三种相互作用实现粘合力的增强，这三种粘合力分别为：① 水凝胶中氧化多巴胺分子与组织的氨基反应；② 微小纳米粒子通过物理吸附与水凝胶、组织相互作用；③PLGA 纳米粒子上的 NHS 基团与组织中的氨基形成共价键[34]（见图 5）。
图5
PLGA-NHS-ALG-DOPA 粘合剂作用机制
Figure5.
Action mechanism of PLGA-NHS-ALG-DOPA adhesive
与现有粘合剂相比，PLGA-NHS-ALG-DOPA 粘合剂具有以下优点：① 易降解；② 黏附力强；③ 细胞相容性良好；④ 纳米复合材料的粘合性能在组织界面内随时间的延长不断增加。
2.3 几丁质纳米晶体-柠檬酸盐纳米复合粘合剂
甲壳素纳米晶体（ChiNC）具有良好的生物降解性、生物相容性以及棒状结构特征，已成为提高生物医用高分子材料力学性能和生物活性的优良纳米材料之一。受到贻贝黏附机制的启发，将 1,8-辛二醇，聚（环氧乙烷）（polyethylene oxide，PEO）、柠檬酸（citric acid，CA）和 DOPA 一锅熔融缩合制备 POEC-d 湿粘合剂。POEC-d 具有良好的水溶性，能与 ChiNC 充分混合最终获得 POEC-d/ChiNC 纳米复合粘合剂[35]（见图 6）。
图6
POEC-d/ChiNC 纳米复合粘合剂作用机制
Figure6.
Action mechanism of of POEC-d/ChiNC nanocomposite adhesive
POEC-d/ChiNC 纳米复合粘合剂的黏附机制类似于液-液相分离产生染色体凝聚现象，浓缩的染色体凝聚层在潮湿条件下通过置换表面结合的水分子增强其黏附性，从而与底物表面形成密切相互作用[36]。参考贻贝粘合机制，将多巴胺或左旋多巴引入聚合物中并形成粘合剂水凝胶，粘合剂水凝胶根据其多巴胺的含量差异，以不同强度黏附到各组织上[37]。纳米粒子在组织黏附中发挥重要作用，因为粒子可以吸附到组织表面并耗散界面内的能量，从而抵抗能量在两种组织相之间的断裂传播[38]。
与现有粘合剂相比，POEC-d/ChiNC 纳米复合粘合剂具有以下优点：① 易降解；② 湿黏附力强；③ 生物相容性良好，细胞毒性低；④ 较高的抗菌活性；⑤ 柔韧性良好，溶胀比低。
2.4 聚多巴胺纳米复合粘合剂
聚多巴胺（polydopamine，PDA）由于其优异的粘合性能，可以黏附于多种材料上。为满足临床需求，Hafner 等[39]在没有催化剂的条件下，将 PDA 通过层间聚合作用，黏附在层状的双氢氧化物中。PDA 沉积在硅（Si）基板上，通过氢氟化物（hydrofluoride，HF）蚀刻 Si 底部，进而将 PDA 层与其衬底分离，并形成二维 PDA 纳米片，然后将其转移到其他基底。由于 PDA 纳米片含有氨基和羟基官能团，其中的氢可以在紫外光照射下产生自由基，随后引发聚合。通过层间聚合作用，制备不同的聚合物，从而简化了多步聚合过程。当疏水性聚合物、亲水性聚合物黏附在亲水性 PDA 纳米片上时，会形成两层明显的 Janus 状膜。此外，PDA 纳米片及其独立的聚合衍生物均具有比较稳定的黏附性能，当二者处于 HF 溶液等极端条件时，其黏附性能未见任何改变。研究结果发现，PDA 纳米片可以促进细胞生长和黏附，且未发现细胞毒性。PDA 具有快速治愈、可降解和细胞毒性小的优点，在医学上具有广泛的应用前景，现被用作外科手术所需的组织粘合剂、密封剂和止血剂。
与现有粘合剂相比，PDA 纳米复合粘合剂具有以下优点：① 制作简单，无需诱导剂；② 性质稳定；③ 生物相容性良好，细胞毒性低，无污染。
2.5 贻贝启发的医用粘合剂的临床应用进展
Xu 等[40]受到海洋贻贝黏附蛋白优良黏附性能的启发，开发了一种儿茶酚基团修饰的 CS（Cat-CS）水凝胶口腔给药系统。为了延长药物在口腔中的作用时间，减少药物的代谢，研究以无毒京尼平（genipin，GP）作为交联剂制备粘膜粘合剂。Park 等[41]利用透明质酸-儿茶酚水凝胶修复颅骨缺损模型，研究将水凝胶植入颅骨缺损区，结果表明毛细血管、小动脉形成旺盛，缺血性肌肉损伤和纤维化明显改善，同时水凝胶还促进了成骨细胞标志物的表达和胶原沉积。研究发现水凝胶具有良好的组织黏附性，能够促进血管的生成，在修复组织缺损、提高组织再生功能的生物材料开发方面具有重要价值。为解决外科手术中的大出血难题，Lee 等[23]研发了一种以壳聚糖-儿茶酚为原材料，能够发挥快速止血功能的粘合剂。壳聚糖-儿茶酚先是在血浆中形成多孔膜，接着与血蛋白形成屏障阻止进一步出血。此类粘合剂有望在贫血、血小板缺少性患者意外出血或者器官移植时发挥重大作用。牛睿[42]利用甲基丙烯酰氧乙基异氰酸酯改性十二烷基化的壳聚糖，合成了与多巴胺甲基丙烯酰胺共同溶解在有机溶剂中的壳聚糖十二烷基硫酸钠复合物。它具有较好的细胞黏附性能并能促进细胞的生长分化，适用于组织工程材料开发，在骨材料应用方面也具有潜在的应用价值。
3 其他仿生医用粘合剂
在确保组织损伤最小化的同时实现对软组织的强黏附，对临床来说是一项比较艰巨的挑战。化学粘合剂的组织特异性通常会诱导显著的炎症反应，甚至会引起严重的局部组织应激反应从而增加感染的风险，并且材料来源也比较局限。受到寄生虫类棘头虫的启发，Yang 等[43]开发了一种双相微针阵列，通过可膨胀的微针头与组织产生机械粘合作用，与普通粘合剂相比，粘合强度提高约 3.5 倍，且组织损伤程度减小，修复迅速，感染风险降低，使用的生物活性治疗剂也显著减少。矿物水凝胶是一种新型无机生物胶粘剂，在化学胶粘剂中有着广泛的应用前景。Li 等[44]受牡蛎黏附性能的启发，研究了一种新型的基于生物矿化聚电解质水凝胶，该胶粘剂由聚丙烯酸通过非常小的非晶碳酸钙纳米粒子物理交联而成，可重复注射使用。此外，水凝胶在干燥和湿润条件下的粘合性与多巴胺胶粘剂相当，通过引入少量的第二交联剂，如带负电的纳米粒子，可以进一步提高其粘合性能，在临床上用于持续监测重要的生命体征，如呼吸率、心率、体温和血压水平等，可以极大地帮助疾病的早期诊断和治疗。除了研发可直接使用的医用粘合剂，粘合剂作为中介发挥人体与其他医疗器械的连接作用也具有十分重要的意义，已经有各种可穿戴物理传感器、电化学传感器和透皮药物传递系统通过将功能性纳米材料结合到柔性支撑材料中而应用于临床诊断与治疗[45-47]。受到壁虎粘胶垫（由密集的毛发阵列或星形纤维通过分泌化学胶黏附在水下物体表面上）的启发，Dirk 等[48]研发了一种辅助粘合剂，可实现疾病监测系统与皮肤的紧密粘接[49-50]。此类皮肤粘合剂由 PDMS 微纤维组成，利用微纤维中特殊形状的乙烯基硅氧烷（vinylmethyl siloxane，VS）尖端，将其与呼吸、心率监测的可穿戴应变传感器粘接，实现二者的紧密结合，以高效地完成临床检测工作。Brennan等[51]利用沙堡蠕虫的黏附机制，合成了一种由弹性蛋白样多肽构成的粘合剂，这种多肽可以从大肠杆菌中大量获得，会受到温度、pH 值和盐浓度等因素的影响而发生凝聚，并且具有较好的生物相容性和强粘合性。此外，这种粘合剂具有可调的相变行为，可以在生理条件下形成凝聚体，为湿润环境中的应用提供了便利。与市售的纤维蛋白密封剂相比，此类粘合剂在干燥、潮湿和水下环境中均具有更高的黏附强度。当完全在水下使用时，其可以与蛋白质类物质发生超强的结合，并且来源丰富，比天然粘合蛋白更适合商业应用。综上所述，该粘合剂有望成为一种新型智能医用胶粘剂。
4 水生仿生粘合剂存在的问题及应用前景
在个体蛋白质水平上，关于天然贻贝蛋白是如何相互作用的问题还未得到解答，这严重限制了模拟贻贝黏附机制的相关研究，特别是在创造弹性三维结构方面。界面与底物的结合与多种机制有关，这些机制的决定性因素目前仍未明确，粘合蛋白质组分之间的相互作用也没有得到充分认知。目前，利用儿茶酚对常规分子进行官能团修饰，可以明显增强其粘附性能，然而，发展至今，我们仍然缺乏真正的技术突破，尤其是在实际的载重粘合应用方面。儿茶酚氧化、固有敏感性，以及缺乏对分子背景和多因素性质的考虑，严重地限制了这一领域的发展。为了更好地模拟自然界中生物的粘合过程，仿生湿粘合剂研究人员应该将简单的儿茶酚官能团反应转变为对制造、加工、化学和力学的系统控制。同时，有必要利用相关试验对模拟贻贝材料的粘合强度进行简单测量，以探讨粘合接头在宏观上的粘合强度。研究人员应充分利用现代机械表征工具，包括非线性拉伸和压缩试验、动态力学分析、剥离试验、探针试验和断裂分析以及计算机建模，致力于加强对具有湿粘合性能生物的研究，开发廉价高效、多功能集于一体的新型仿生材料，实现仿生医用粘合剂的广泛应用。但是，与此同时也应考虑所合成材料的成本，以及与人体不同组织和器官之间的特征吻合性，提高仿生医用粘合剂的使用效率，根据用途或者使用部位进行更加明确的分类，通过结构改造或加载其他功能选项，优化和扩展粘合剂的用途，使其更加适应临床应用的需要。我国的仿生粘合剂的发展起步比较晚，在借鉴其他国家仿生粘合剂的同时，可根据地理位置优势，探索更多的优良生物粘合剂替代物。
目前，医用粘合剂已较普遍地应用于外科手术，但想要达到理想阶段仍然需要不断努力。医用粘合剂具有广阔的应用前景，随着相关研究的发展，它必将更加完善，在生物医学及临床等多领域受到越来越多的青睐。
